老血脂异常的临床危害诊断及治疗

LOGO,这里输入公司名称,2017/12/27,老年血脂紊乱的临床意义治疗目标及治疗进展,武汉大学中南医院 徐 焱 成,我国高血脂患病人数已高达1.6亿35岁以上的人群中有2500万人同时患有高血压和高脂血症,根据对我国12个大城市的高胆固醇血症患者的调查显示血脂水平控制达标的只有26.5%其中，冠心病患者控制达标的只有16.6%。,LOGO,这里输入公司名称,2017/12/27,血脂异常易导致各种疾病,很多原因均可导致血脂异常,LOGO,这里输入公司名称,2017/12/27,2.血脂异常的临床危害,3.血脂异常的诊断标准和分级,4.血脂异常的治疗目标,5.血脂异常的治疗进展,1.血脂异常的概念和临床分型,一、血脂异常的概念和临床分型,血脂异常包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症4种类型。,血脂异常的分型,生理特点使老年人易患血脂异常,内源性脂质转运过程随年龄变化：LDL受体活性降低，数量下降，LDL代谢率下降脂解作用增强，游离脂肪酸增加，过多的VLDL-c导致LDL-c的合成增加脂蛋白酯酶活性降低，外源性脂质水平随年龄增长升高，TG清除速率减慢，TG升高。卵磷脂胆固醇酰基转移酶活性降低，胆固醇逆向转运发生变化，HDL-c下降 老年人容易出现混合型血脂异常,中国老年人血脂异常的特点,图2 2007-2008年中国成人不同年龄段不同TC和LDL值人群所占百分比,中华预防医学杂志，2012，46（7）：607-612,二、血脂异常的临床危害,1、血脂代谢紊乱最主要、最直接的损害是加速全身动脉粥样硬化，增加心血管事件的患病率和死亡风险。2、血脂代谢紊乱可合并高血压、糖尿病、糖耐量异常同时出现，有相互促进的作用。3、血脂异常还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、周围血管病、间歇性跛行、高尿酸血症等。,2.血液内含有过多的脂肪和胆固醇，它们开始在血管内壁积聚起来；.,5-6血脂肪沉积物不断增加，逐渐形成动脉粥样硬化斑块，这其中成分多数是低密度脂蛋白胆固醇。硬化斑块凸出，使管腔变狭窄，血流不通畅，心绞痛就会发生。这种病变可以是稳定的；或者进展为脆弱或不稳定斑块，容易破裂，引起血栓形成，很可能完全阻塞血管，中断血流，终止对心脏和脑部的血液供给，导致急性冠脉事件（如急性心肌梗死或脑梗塞）的发生。,3.4血液内含有过多的脂肪和胆固醇，它们开始在血管内壁积聚起来；,1.健康的动脉血管内壁平滑，管腔不狭窄，血液顺畅通过，将所需营养及氧气输送至身体各部，以满足新陈代谢和其它生命活动的需要；,有血脂紊乱者心血管事件的患病率和死亡风险约为无血脂紊乱者的2-3倍。所以，目前已将高脂血症列为心脑血管疾病最重要的危险因子之一。,而根据前瞻性研究表明老年人TC与新发生的CHD事件仍有显著相关，即使是65岁的老人低HDL-C和高LDL-C也具有心血管事件预警性，只是其预测能力较中年人有所下降。,14,老年人血脂异常引起冠心病的危险度高于一般成人,1、老年人心血管系统生理性老化常与病理性老化并存，增加并发症的风险。2、增龄本身就是冠心病的独立危险因素，随着老龄人群的增加，冠心病对人类的威胁将持续增加3、血脂异常是老年人冠心病进展和再发冠脉事件强独立预测因子。,高血糖与高血脂有相互促进的作用糖尿病本身就可导致糖脂代谢紊乱，而血脂异常反过来又会进一步加重2型糖尿病的发展有血脂紊乱的非糖尿病者中发生T2DM的危险约为无血脂紊乱的非糖尿病者的5倍。老年人脂肪组织增加，胰岛素抵抗等可加重体内脂解作用，表现为高胰岛素血症、糖耐量异常，血脂紊乱。老年病人中糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病的管理中维持血脂正常是重要的环节。,2.血脂代谢紊乱可合并糖尿病、糖耐量异常,3.血脂异常还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、周围血管病、间歇性跛行、高尿酸血症等。某些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状掌平面及眼睑周围黄色瘤。,黄色瘤,脂肪瘤,三、血脂异常的诊断标准和分级,目前我国仍沿用中国成人血脂异常防治指南(2007)血脂水平分层标准：,2011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）首次携手发布了欧洲首个血脂异常管理指南。,国际指南更侧重于评估10年总致命ASCVD风险,2011 ESC/EAS血脂异常管理指南(欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会),2013 ACC/AHA降脂治疗指南（美国心脏病学学会/美国心脏协会）,2012 CCS/NCEP高血脂检测、评估治疗指南(加拿大心血管协会/国家胆固醇教育计划),SCORE system（系统性冠脉评估风险）系统评估10年总致命ASCVD风险。,致命性ASCVD （首次致命动脉粥样硬化事件、心脏病发作、卒中或其他包括心源性猝死在内的阻塞性动脉疾病）。,Framingham风险评分（FRS），并评估10年总ASCVD风险。,评估10年总ASCVD事件风险。,Score评分,Systemic coronary risk estimation源自于大规模有代表性的欧洲队列研究证据系统评估10年间首次致死性动脉粥样硬化事件纳入评估的指标：性别、年龄、吸烟、收缩压、总胆固醇和HDL-C,第七步: CHD 风险,Framingham 危险评分：男性,第一步: 年龄,YearsPoints20-34-935-39-440-44045-49350-54655-59860-641065-691170-741275-7913,第二步: 总胆固醇,TC Points atPoints atPoints atPoints atPoints at(mg/dL) Age 20-39Age 40-49Age 50-59Age 60-69Age 70-79 16000000160-19943210200-23975310240-27996421280118531,HDL-C(mg/dL) Points60-150-59040-491402,第三步: HDL-C,Systolic BPPointsPoints(mm Hg)if Untreatedif Treated 12000120-12901130-13912140-1591216023,第四步: 收缩压,第五步: 吸烟,Points atPoints atPoints atPoints atPoints at Age 20-39Age 40-49Age 50-59Age 60-69Age 70-79 Nonsmoker00000Smoker85311,年龄总胆固醇HDL-C说缩压吸烟总分,第六步: 评分,总分10年风险分值10年风险01%118%01%1210%11%1312%21%1416%31%1520%41%1625%52%1730%62%73%84%95%106%, 2001, Professional Postgraduate Services,,第七步: CHD 风险,Framingham 危险评分：女性,第一步: 年龄,第二步: 总胆固醇,第三步: HDL-C,第四步: 收缩压,第五步: 吸烟,第六步: 评分, 2001, Professional Postgraduate Services,,岁分值20-34-735-39-340-44045-49350-54655-59860-641065-691270-741475-7916,收缩压PointsPoints(mm Hg)if Untreatedif Treated 12000120-12913130-13924140-1593516046,年龄总胆固醇HDL-C说缩压吸烟总分,TC Points atPoints atPoints atPoints atPoints at(mg/dL) Age 20-39Age 40-49Age 50-59Age 60-69Age 70-79 16000000160-19943211200-23986421240-2791185322801310742,总分10年风险分值10年风险91%2011%91%2114%101%2217%111%2322%121%2427%132% 25 30%142%153%164%175%186%198%,HDL-C(mg/dL) Points60-150-59040-491 成年人；同等 CV 危险因素或CVD，老年人发病和死亡危险显著 ；同样干预条件下，获得同样的相对危险（RRR），老年人由于发病和死亡率高，故临床收益更为显著，ARR，NNT,老年人调脂治疗获益更显著,老年人调脂治疗现状：存在明显不足,尽管循证医学提供了老年患者接受降脂治疗的有效性和安全性的有力证据，但在老年人普查结果显示，老年人的血脂异常存在明显的治疗不足现象。这种现象可能的原因：1、在老年人群较少进行全面的普查，有很多血脂异常未及时进行干预；2、患者和临床医师对老年血脂异常症未给予足够的关注；3、老年人的调脂治疗相对保守老年人常患多种疾病、服用多种药物 老年人可能有不同程度的肝肾功能减退 老年人易于发生药物相互作用和不良反应,A.生活方式干预饮食：减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，补充植物固醇和可溶性纤维。增加有规律的体力活动，控制体重。减轻体重和运动需根据患者自身情况决定，不提倡老年人过分严格控制饮食和过快减轻体重戒烟、限盐、限制烟酒。,如何控制血脂异常？,B.药物治疗他汀类药物主要是降低LDL和C，轻度升高HDL。适用于高胆固醇血症和以胆固醇升高的混合性高脂血症。 他汀类药物在任何指南中对于控制血脂异常都具有基石作用。最新CT（2010）荟萃分析：各类人群均能从他汀降LDL-C治疗中获益，并且他汀用于只有危险因素的人群的一级预防，显著延长寿命，降低风险。,如何控制血脂异常？,鉴于老年人心血管疾病的整体危险性增加，治疗血脂异常的绝对获益增加。建议使用药物前权衡获益/风险，根据个体确定他汀治疗目标、选择他汀种类和剂量,他汀类药物,不同种类不同剂量他汀类药物降LDL-c幅度,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组，血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识，中华内科杂志。2015, 5(54): 1-11,注：摘自美国食品药品管理局网站（/Drugs/DrugSafety/ucm256581），基于单个他汀类药物、非老年人疗效数据，他汀类药物非直接疗效比较数据；a 高强度：他汀类每日剂量降低LDL-c50%，中等强度：他汀类每日剂量降低LDL-c 30%-50%，低强度：他汀类每日剂量降低LDL-c30%；b血脂康1.2g/d可使LDL-c降低28.5%。,他汀类药物降低胆固醇的作用特点是：小剂量，大作用。相反，剂量倍增，却不能带来相应的疗效倍增，反而增加了药物的毒副作用，这正是他汀单药治疗的局限性所在。因种族的基因多态性分布不同，东方人群的基线LDL-C水平低于西方人群。我国患者的基线水平低于欧美国家白色人种，所以美国2013AHA指南推荐的他汀强化治疗所需的大剂量并不适用于我国。,44,他汀治疗使老年人主要终点事件显著降低,入选患者：n=5804，70-82岁普伐他汀40mg VS 安慰剂，随访3.2年主要终点：冠脉死亡、非致死性心梗、致死或非致死性卒中的复合终点,Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-30,0.85, 95%CI 0.74-0.97,20,15,10,P=0.014,5,0,安慰剂,普伐他汀40mg,0,0.5,1,2,3,4,1.5,2.5,3.5,随访时间（年）,主要终点事件发生率(%),45,老年他汀类药物二级预防荟萃分析,9个临床试验（4S，CARE， LIPID， HPS，PLAC I， REGRESS， FLARE， LIPS， PROSPER）19,569 例冠心病患者，65 - 82岁他汀治疗组全因死亡率15.6%，安慰剂组18.7%；使相对危险降低 22% 他汀使冠心病的死亡降低30%，非致命心肌梗死减少26%，血运重建减少30%，卒中减少25%每治疗28人挽救1人生命 (95% CI 15-56)， NNT,J. Am. Coll. Cardiol. 2008;51;37-45,46,稳定性冠心病调脂治疗二级预防临床试验，老年亚组荟瘁分析,他汀类药物全因死亡率降低13%-34%冠心病死亡率降低18%-45%主要冠脉事件减少24%-34%脑血管事件减少12%-30%,47,调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应积极调脂治疗由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般人群，其调脂治疗的收益可能更好,2007中国血脂异常防治指南：,老年人调脂治疗建议,48,老年血脂异常患者的治疗推荐,Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818,老年患者使用他汀剂量,原则：从小*或中等剂量开始，以后根据疗效调整剂量多数老年患者小剂量的他汀，血脂即可达标；（小剂量）对于具有多种心血管疾病危险的老年人，可考虑使用小剂量一级预防（小剂量）对于ACS等极高危患者可使用中等剂量他汀，可使血脂尽快达标；如不达标可与依折麦布联用（中等剂量）,建议从小剂量开始的原因：他汀类相关不良反应随剂量增大而增大与65岁患者相比，相同剂量他汀类药物可使老年患者LDL-C多降低3-4%,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组，血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识，中华内科杂志。2015, 5(54): 1-11,对于不能耐受他汀治疗的老年患者,换药：更换不同种类的他汀类药物 减少他汀药物剂量 隔日小剂量服用他汀类药物,对于使用小剂量他汀类药物后TC或LDL-C水平迅速下降的老年人，应注意排除是否有肿瘤等消耗性疾病。,血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组，血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识，中华内科杂志。2015, 5(54): 1-11,贝特类：即苯氧芳酸类，激活过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），刺激LPL、Apo和基因表达，促进VLDL和TG的分解以及胆固醇的逆向转运。主要降低血清TG、VLDL-C。适应症为高甘油三酯血症和以高甘油三酯为主的混合性高脂血症。目前临床使用的主要是非诺贝特、苯扎贝特。烟酸类：属维生素B族，降脂机制可能与抑制脂肪组织脂解和减少肝脏中VLDL合成和分泌有关。主要降TG和VLDL-C。常用烟酸缓释片。,B.药物治疗,胆酸螯合剂：属碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸不可逆结合，阻碍胆酸的肝肠循环，促使胆酸随粪便排出，阻碍胆固醇的重吸收，增加血中LDL清除，降低LDL-C和TC。常用制剂为考来烯胺、考来替哌。普罗布考：通过渗入到脂蛋白颗粒中影响脂蛋白代谢，可降低TC和LDL-C。n-3脂肪酸制剂：可降低TG和轻度升高HDL，对TC和LDL-C无影响。,B.药物治疗,依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（NPC1L1）依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的 54%导致:减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的吸收,照片提供者Harry R. Davis, PhD.,同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘,胆固醇,肠内腔,刷状缘,肠上皮细胞,胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理,胆固醇吸收抑制剂依折麦布：作用机制,胆固醇的生物合成与肠道吸收-代偿平衡,依折麦布/辛伐他汀合用达标率降脂达标率,10 mg,20 mg,40 mg,20 mg,10/40 mg,P0.001,P0.001,E/S*= Ezetimibe/Simvastain Adapted with permission from Ballantyne CM et al. Am Heart J. 2005;149(3):464473.,10/20 mg,10/20 mg,在2011ESC/EAS指南中，着重强调了联合降脂的重要性，尤其是折衣麦布和他汀类联合使用,C.基因治疗,特异micro-RNA ，miR-33 可抑制多种介导