双相障碍诊断及治疗进展

2017/12/27,1,双相障碍临床进展及治疗指南解读,医院讲者,2017/12/27,2,内容,临床研究进展治疗指南解读,-3-,Judd LL,et al.Arch Gen Psychiatry.2002;59( 6):530-7. APA Diagnostic and statistical manual of mental disorder, 1994; Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),双相障碍(BPD)的概念,躁狂/轻躁狂发作与抑郁发作反复间歇交替或循环发作为病程表现的心境障碍未经治疗的BPD症状呈多维度性特点,3,DSM-IV和DSM-5中双相障碍诊断目录的变化,4,DSM-5中将双相障碍从心境障碍中独立出来，单独作为一个章节。,5,DSM-IV存在的问题,很多患者被划分到NOS类别中；很多患者存在共病的问题；人为划为导致就新类别的疾病出现；不是基于客观证据划分诊断类别，缺乏科学性。,DSM-IV采用类别模式（category diagnosis）划分诊断，不同诊断的分界很清晰,2017/12/27,6,Thomas et al., 2005; Kerry et al., 2007; Phillips et al., 2012,现有很多神经科学研究证据已经揭示：双相障碍是一类复杂机制的脑病.有强烈需要，将神经科学的研究发现转化到精神疾病诊断分类依据、和个体化治疗系统的依据中，解释疾病的病因及病理过程。,基于神经科学研究的精神疾病循证诊治,7,7,DSM-5的修订原则,临床应用最优化 以研究证据为指导 保持前版本的连续性 在DSM-IV与DSM-5之间的变更程度方面避 免存在制约因素,8,诊断标准A（DSM-5）：躁狂和轻躁狂定义的修订,有一段明显异常并且持续的心境高涨或易激 惹和活动和精力增加 作为躁狂和轻躁狂的核心症状，活动或精力 的持续增加愈发突出 症状清单（诊断标准B）基本上没有改变,Reprinted with permission from the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition,(Copyright(c)2013). American Psychiatry Association.All rights reserved.,9,9,关于此修订的讨论过程,许多观察性的研究发现，活动/精力增加至少与情绪增高在判断双相躁狂或轻躁狂发作时同等重要；与双相相关的早期因素分析中，活动/精力增加与双相密切相关：Bauer et al, 1999; Benazzi/Akiskal, 2003;Hantouche, Angst et al, 2003; Benazzi, 2004. 关于诊断标准A中情绪重要性的质疑逐渐增多 Stanley BTN和STEP-BD研究的数据分析： 1. BTN:发现在具有情绪高涨症状的患者中，活动/精力增加的症状增加了18倍（比值比） 2. STEP-BD: 更高的比值比为27 有趣的是，易激惹对活动/精力的增加预测作用并不大比值比为2.6,10,10,双相障碍核心症状总症状数目的关系,Angst J. Gamma A., et al. Diagnostic criteria for bipolar ity based on an international sample of 5635 patients with DSM-4 major depressive episodes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2012; 262: 3-11.,BRIDGE* ：*Bipolar Disorders: Improving Diagnosis, Guidance and Education,11,DSM 5的立意,使用一个特征来表示同时存在相反的两极症状 适用于同时存在抑郁发作和躁狂发作 适用于在一定情况下，单相和双相的终生诊断,2017/12/27,12,双相障碍的影像学研究证据,双相障碍的关键神经系统： 情绪加工与管理环路-以杏仁核（情绪感知）-前额叶（情绪管理）为中心的环路。该环路的活动与连接发生改变，可能是双相障碍情绪加工紊乱的基础。 奖惩系统：主要包括腹外侧前额叶、眶额、腹侧纹状体。,Phillips et al., Am J Psychiatry. 2014, in press,2017/12/27,13,Hulvershorn et al., Biol Psychiatry. 2012, 71(7):603-10.,面部表情识别时，双相障碍患者在抑郁、躁狂与稳定期时均出现了杏仁核区域过强的激活。,2017/12/27,14,Lawrence et al., Biol Psychiatry. 2004, 55(6):578-87.,愉悦表情刺激下，双相障碍患者较单相抑郁患者与健康对照出现了更强的皮层下与腹侧前额叶皮层区域的激活。,2017/12/27,15,内容,临床研究进展治疗指南解读,双相治疗的挑战性,为精神疾病中治疗最复杂有效心境稳定剂为基础治疗药物所有的精神药物（除兴奋剂）均被用于双相障碍治疗某些非精神药物的增效剂抗抑郁剂的慎用及使用技巧治疗结果的双面性：有效、恶化,16,未治疗 vs. 治疗的死亡率比较:,F Angst et al, Journal of Affective Disorders 68 (2002) 167181,双相障碍治疗的必要性,17,2017/12/27,18,双相障碍的治疗目标,中国双相障碍防治指南,美国FDA批准的躁狂治疗药物,19,数据来源：http:; http: ; Http: www.pmda.go.jp english,非典型抗精神病药治疗双相型障碍注册信息,20,荟萃分析或重复双盲(DB), 包含一个安慰剂组的随机对照试验 (RCT),1级证据,至少一项DB-RCT, 包含安慰剂或活性药物对照组,2级证据,前瞻性非对照试验, 包含有10个或更多的受试者,3级证据,轶事报道或专家意见,4级证据,指南推荐标准的制定原则,1级和2级 的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价,一线,3级或以上的证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价,4级或以上证据+临床支持, 用于疗效和安全性评价,1级或2级证据, 但缺乏疗效,不推荐,二线,三线,Yatham LN, et al., Bipolar Disorder, 2013 Feb;15(1):1-44,证据标准,推荐治疗,21,急性躁狂发作,22,评估安全性和功能恢复，选择治疗,非药物治疗、非一线药物治疗,接受LI或DVP两药联合,一线药物治疗,两药联合（Li或DVP+AAP）,AAP,Li或DVP,联合AAP或换药至AAP,联合Li或DVP或换药成Li或DVP,换其中一种两种至其他一线药物,换其中一种或两种至其他一线药物,考虑再联合一种二、三线药物或换药至二、三线药物或ECT,考虑联合其他药物,CANMAT Guideline: Update 2013.,22,推荐药物,CANMAT Guideline: Update 2013.,23,24,已获躁狂治疗适应证的非典型抗精神病药疗效,Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:16511658; 2. Sachs G, et al. J Psychopharmacol 2006;20:536546; 3. McIntyre RS, et al. Bipolar Disord 2009;11:673686; 4. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156:702709;5. Bowden C, et al. J Clin Psychiatry 2005;66:111-121; 6. McIntyre RS, et al. Eur Neuropsychopharmacol2005;15:573585; 7. Khanna S, et al. Br J Psychiatry 2005;187:229234; 8. Hirschfeld RM, et al. Am J Psychiatry 2004;161:10571065; 9. Keck PE, et al. Am J Psychiatry 2003;160:741748; 10. Potkin SG, et al. J Clin Psychopharmacol 2005;25:301310.,利培酮齐拉西酮,有效率(%),数据来源于阳性结果的、独立3周、安慰剂对照的非典型抗精神病药治疗双相躁狂研究，不允许交叉研究间的对比,新型抗精神病药单药治疗躁狂发作具有良好疗效,阿立哌唑阿莫沙平,5 5 6 6 4 4 13 3 5 7 6 NNT,奥氮平喹硫平,ARI1,ARI2,ZIP9,ZIP10,ASN3,OLZ4,OLZ3,QTP5,QTP6,RIS7,RIS8,新型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗的疗效,1. Vieta E, et al. Am J Psychiatry 2008;165:13161325; 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59:6269; 3. Sachs G, et al. Bipolar Disord 2004;6:213223 4. Sachs GS, et al. Am J Psychiatry 2002;159:11461154; 5. Yatham LN, et al. Br J Psychiatry 2003;182:141147.,数据来源于阳性结果的、独立的对照的非典型抗精神病药与心境稳定剂联合治疗，用于治疗双相躁狂的研究，不允许交叉研究间的对比,50% reduction YMRS total score, except in Sachs et al. 2002, where data refers to patients much improved/very much improved on CGI-ILi = Lithium; Val = valproate ; Carb = carbamazepine ; MS = mood stabilizer,安慰剂+心境稳定剂,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,阿立哌唑 + Li/Val1,终点时的缓解率(%),当非典型抗精神病药联合心境稳定剂时，疗效进一步增加 25%,7 5 5 5 6 NNT,奥氮平 + Li/Val2,喹硫平 + Li/Val3,利培酮 + Li/Val4,利培酮 + Li/Val/Carb5,25,奥氮平单药治疗的疗效:各项研究中改善躁狂评分,1. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 1999;156(5):702-709. 3. Tohen M, et al. Am J Psychiatry 2002;159(6):1011-1017. 2. Tohen M, et al. Arch Gen Psychiatry 2000;57(9):841-849. 4. Zajecka JM, et al. J Clin Psychiatry 2002;63(12):1148-1155.,* Zajecka研究使用源自 SADS-C 的躁狂评分; 其他研究使用YMRS量表评分,26,EMBLEM研究：奥氮平单药vs利培酮单药 治疗双相躁狂/混合发作,P=0.574,P=0.047,EMBLEM是一项前瞻性、多中心、观察性研究，包括14个欧洲国家的3684例躁狂或混合发作的双相患者，研究分为2个阶段急性期12周和维持期24个月；该项研究中比较了奥氮平单药和利培酮单药的疗效,治疗6周后，奥氮平组和利培酮组YMRS评分均获得改善，2组间无显著差异,治疗6周后，奥氮平组HAMD-5评分改善显著优于利培酮组,Novick D, et al. Int Clin Psychopharmacol 2010;25:257-63.,27,YMRS评分改变,奥氮平联合心境稳定剂疗效优于单用心境稳定剂治疗,Tohen M et al, Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 62-69.,奥氮平+丙戊酸盐/锂盐 Vs. 安慰剂+丙戊酸盐/锂盐(6周),28,荟萃分析：13种药物治疗急性躁狂的疗效 和可接受度比较,29,Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15,抗躁狂药治疗急性躁狂的疗效和接受度比较：多种疗法荟萃分析,背景荟萃分析抗躁狂药的疗效和接受度，分析中既考虑直接比较，也考虑了间接比较方法文献：收集1980年1月1日到2010年11月25日已发表的文献数量：68项随机对照试验（16073例患者）药物：阿立哌唑、阿塞那平、卡马西平、丙戊酸钠、加巴喷丁、氟哌啶醇、拉莫三嗪、锂盐、奥氮平、喹硫平、利培酮、托吡酯及齐拉西酮主要终点指标：3周时躁狂量表评分的平均变化和提前停用所分配治疗的患者数量,30,Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15,共纳入68项RCTs研究，奥氮平研究共17项，循证证据最充分；线的宽度与两种疗法相比较的试验数量成正比，各节点的大小与随机分组的患者人数 （样本量）成正比；,31,Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15,奥氮平在YRMS总分改善、脱落率以及有效率都显著优于对照组,32,Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15,33,Lancet.2011 Oct 8;378(9799):1306-15,综合评价：奥氮平是治疗双相躁狂的最优选药物之一,接受度分级,疗效分级,双相I型急性抑郁发作,评估安全性和功能恢复，选择治疗,DVP,联合SSRI或BUP,添加或换药至Li、LAM或QUE,一线药物治疗,Li,LAM,添加其他一线药物或换药至其他一线药物或替换其中一种或两种药物,使用其他可选一线或二线药物取代其中一种或两种药物,考虑ECT、三线药物或其他药物,OLZ、RIS、ARI或ZIP,未用药,Li/DVP+SSRI/BUP,QUE,OLZ+SSRI,Li+DVP,联合SSRI、Li或LAM，换药至Li、LAM或QUE,CANMAT Guideline: Update 2013.,34,推荐药物,CANMAT Guideline: Update 2013.,35,双相抑郁治疗选择：系统综述随机对照研究,目的：综述双相抑郁治疗效果数据库来源：MEDLINE, EMBASE, , 和 Cochrane 数据库(1993 to July 2008)结果评价指标：MADRS或HAM-D总分减分包括研究：19篇发表文章药物：喹硫平（5），拉莫三嗪（6），帕罗西汀，锂盐，奥氮平，OFC，阿立哌唑， 苯乙肼，双丙戊酸盐结论：与安慰剂相比，并非所有药物治疗双相抑郁都有效 ，拉莫三嗪，帕罗西汀，阿立哌唑和锂盐与安慰剂并无差别 OFC 和喹硫平有最高MADRS减分，喹硫平HAMD减分最高,J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-90,36,荟萃分析: 双相抑郁发作与安慰剂对照的疗效MADRS量表减分,意义,J Clin Psychopharmacol. 2010 Oct;30(5):579-90,37,奥氮平和OFC治疗双相I型抑郁,研究设计：双盲, 8周,随机,对照设置：84个点，13个国家受试者: 833双相I型抑郁患者MADRS评分至少20分干预方法:安慰剂(n=377);奥氮平：5 to 20 mg/d (n=370);OFC, 6/25, 6/50, 或 12/50 mg/d (n=86).主要观察指标:MDRS总分减分重复测定混合效应模型法 （MMRM）,Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88,38,奥氮平、奥氟合剂或安慰剂治疗双相I型抑郁疗效比较,ITT; MMRM*P0.001 vs placebo for olanzapine and OFC P0.05 vs olanzapine for OFCOFC, olanzapine-fluoxetine combination,Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88,39,三组治疗脱落情况,Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88,40,安全性与副作用,Arch Gen Psychiatry.2003 Nov;60(11):1079-88,41,困卷,体重增加,食欲增加,头痛,口干,精神紧张,神经衰弱,失眠,腹泻,恶心,治疗期间出现的躁狂发生率,基线时YMRS评分15 和之后