甲基丙二酸血症PPT课件.ppt

甲基丙二酸血症 焦作市人民医院 1 甲基丙二酸血症定义 甲基丙二酸血症 MMA 是一种常见的有机酸血症 属于常染色体隐性遗传病 主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶 meIhylmalonyl CoAmutase MCM 或其辅酶钴胺素 VitB12 代谢缺陷所致 2 甲基丙二酸血症发病机制 甲基丙二酸是异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酰辅酶A的代谢产物 正常情况下在MCM及VitB12的作用下转化生成琥珀酸 参与三羧酸循环 MCM缺陷或VitB12代谢障碍导致甲基丙二酸 丙酸 甲基枸橼酸等代谢物异常蓄积 引起神经 肝脏 肾脏 骨髓等多脏器损伤 3 甲基丙二酸血症发病机制 4 MCM缺陷 分类 VitB12代谢障碍 无活性者为muto型 残余活性者为mut 型 线粒体钴胺素还原酶 CblA 缺乏 线粒体钴胺素腺苷转移酶 CblB 缺乏 胞浆钴胺素代谢异常 CblC 甲基钴胺素合成缺陷 CblF 溶酶体钴胺素代谢异常 CblD 5 甲基丙二酸血症分类 mut0 mut CblA和CblB型患者临床表现类似 仅有甲基丙二酸尿症 CblC CblD CblF型患者特点为甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症 6 起病mut0型患者起病最早 80 在生后数小时至1周内发病 类似急性脑病样症状 如 拒乳 呕吐 脱水 昏迷 惊厥 代谢性酸中毒 呼吸困难 肌张力低下 酮尿 低血糖 早期死亡率极高 预后不良 mut 及CblA和CblB型患者多在生后1月后发病 CblC和CblD在新生儿期至成年发病者均有报道 CblF报道很少 甲基丙二酸血症临床表现 7 一般表现无特异性 常常被误诊为一般围产期脑损害 败血症 急慢性脑病或脑变性病 常见喂养困难 呕吐 呼吸急促 惊厥 肌张力异常 嗜睡 智力 运动落后或倒退 急性期可见昏迷 呼吸暂停 代谢性酸中毒 酮症 低血糖 高乳酸血症 高氨血症 高甘氨酸血症 肝损害 肾损害 严重时脑水肿 脑出血 甲基丙二酸血症临床表现 8 cblC型主要表现为巨幼红细胞贫血 生长障碍及神经系统症状 cblD型患儿发病较晚 无血液系统异常表现 cblF型患儿新生儿期出现口腔炎 肌张力低下和面部畸形 部分有血细胞形态异常 甲基丙二酸血症临床表现 9 其它表现神经系统 多于婴儿期出现智力 运动落后 肌张力低下 惊厥 及舞蹈手足徐动症 智力落后 有报道约50 muto型患儿 25 的cblA和cblB型患儿的IQ4岁的患儿中约59 IQ 75 4l IQ 90 生长发育障碍 患儿体格发育落后 尤其是新生儿期发病的患儿和mut 患儿 可见小头畸形 肝肾损害 患者肝脏常明显肿大 肝功能异常 肾小管酸中毒 间质性肾炎 高尿酸血症 尿酸盐肾病 遗尿症等慢性肾损害也屡见报道 严重患者合并溶血尿毒综合征 表现为微血管性溶血性贫血 血小板减少 肾功能衰竭 高血压 甲基丙二酸血症临床表现 10 其它表现血液系统异常 多见巨幼细胞性贫血 粒细胞减少 血小板减少 严重时甚至出现骨髓抑制 免疫功能低下 少数患儿易合并皮肤念珠菌感染 常见口角 眼角 会阴部皲裂和红斑 少数合并口炎 舌炎 肠病性肢皮炎等 其他 患儿可并发肥厚性心肌病或血管损害 急慢性胰腺炎以及骨质疏松 甲基丙二酸血症临床表现 11 甲基丙二酸血症的诊断 一般检查由于个体差异较大 临床误诊率较高 对于原因不明的呕吐 惊厥 酸中毒 肌张力异常 发育落后 呼吸困难等患儿应及早进行有关检查 可见代谢性酸中毒 乳酸增加 电解质紊乱 白细胞 血红蛋白及血小板减少 血糖降低 血氨升高 尿酮体及尿酸升高 肝肾功能异常等 12 特殊检测气相色谱 质谱 GC MS 检测尿 血 脑脊液中有机酸和串联质谱 MS MS 检测血丙酰肉碱 C3 是确诊本症的首选方法 MMA患儿尿液中甲基丙二酸 甲基枸橼酸和3 羟基丙酸显著增加 血液中C3 C3 C0 游离肉碱 和C3 C2 乙酰肉碱 升高 甲基丙二酸血症的诊断 13 酶学分析 可通过皮肤成纤维细胞 外周血淋巴细胞或肝组织纤维母细胞 酶活性检测 互补实验等分析确定MMA酶缺陷类型 基因检测 基因突变分析是MMA分型最可靠的依据 甲基丙二酸血症的诊断 14 甲基丙二酸血症影像学 脑电图异常 甲基丙二酸血症患儿脑CT MRI扫描常见对称性基底节损害 MRI显示双侧苍白球信号异常 可表现为脑白质脱髓鞘变性 软化 坏死 脑萎缩及腩积水等 近来发现MMA伴惊厥患儿脑电图主要表现高峰节律紊乱 慢波背景伴疴样放电 而无惊厥患儿脑电图为局灶性样放电和慢波背景 动态脑电图监测对评估MMA患儿脑功能 维生素B12的疗效 及抗癫痫药物治疗均有意义 15 甲基丙二酸血症的治疗 治疗原则为减少代谢毒物的生成和 或 加速其清除 主要方法包括限制某些饮食摄入以及通过药物 器官移植等方法进行治疗 甲基丙二酸血症急性期治疗 以补液 纠酸为主 同时应限制蛋白质摄人 供给适当的热量 如果出现低血糖 可先行静脉注射葡萄糖1 2g kg 随后补充10 的葡萄糖溶液 若持续高氨血症 血氨 600mol L 则需要通过腹透或血液透析去除毒性代谢物 为稳定病情可用左旋肉碱100 300mg kg d 静滴或口服 VitB12lmg d 肌注 连续3 6d 16 1 3 4 2 肝 肾移植治疗 维生素B12 药物治疗 饮食治疗 长期治疗 17 长期治疗 大剂量维生素B12试验治疗对所有甲基丙二酸血症患者应首先进行大剂量维生素B12试验治疗 1mg d肌肉注射 3 5d后对照治疗前后尿甲基丙二酸浓度 判断对维生素B12的反应性 若症状好转 生化异常改善 则为VitB12有效型 无改善者则为无效型 cblC cblD cblF型多为VitBl2有效型 cblA cblB型部分有效 18 长期治疗 饮食治疗 低蛋白 高能饮食维生素B12无效型 以饮食治疗为主 理想方式为限制天然蛋白质 补充去除异亮氨酸 缬氨酸 蛋氨酸 苏氨酸的特殊治疗奶粉 婴幼儿期天然蛋白质每日摄入量应控制在1 0 1 2g kg 维生素B12有效型 其维生素B12长期维持剂量为1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基钴胺素500 1000 g 中等量蛋白质摄入 使血 尿甲基丙二酸浓度维持在理想范围 19 长期治疗 左旋肉碱由于甲基丙二酸 丙酸等有机酸蓄积 生成相应酯酰化肉碱 导致肉碱消耗增加 补充肉碱可促进酯酰肉碱排泄 增加机体对自然蛋白的耐受性 不仅有助于急性期病情控制 亦可有效地改善预后 缓解期每日50 100mg kg 口服 长期维持 甜菜碱 用于合并同型半胱氨酸血症患儿 500 1000mg d 口服 叶酸 用于合并贫血或同型半胱氨酸血症患儿 l0 30mg d 口服 20 长期治疗 肝 肾移植治疗对于维生素B12无效型且饮食控制治疗效果较差的患者可尝试肝脏移植治疗 研究表明肝移植仅能部分纠正MMA代谢缺陷 不能预防肾脏以及神经退行性病变的进展 肾移植可纠正肾衰并在一定程度上减少甲基丙二酸浓度 也有研究认为肝 肾联合移植可能比单独肝移植要好 但其长期预后及移植存活率仍不确定 21 该病的