AL型系统性淀粉样变性诊治

AL型系统性淀粉样变性的诊治 2016 08 04 梅奥诊所 肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类 诊断及报告共识 定义 由于淀粉样纤维 一种细胞外异常折叠蛋白 的聚集引起器官和组织损伤所导致的一类疾病 可以侵犯任何器官根据淀粉样纤维前体的不同 共有20余种亚型 其中14种可引起系统性病变 淀粉样变性的分型 AL型淀粉样变性是临床最常见的系统性淀粉样变性 MayoClinic报道 经年龄和性别校正后的发病率为8 9 百万人 年 1999年英国国家卫生服务 NHS 部门委托国家淀粉样变性中心 NAC 进行淀粉样变性流行病学调查 研究结果于2013年发表于BritishJournalofHaematology 背景 BritishJournalofHaematology 2014 99 2 209 221 Haematologica 2014 99 2 209 221 背景 指南的发表情况 诊治思路 1 怀疑淀粉样变性的可能2 明确淀粉样物质的存在3 进行淀粉样蛋白的分型4 评估受累范围和程度5 危险分层6 选择治疗方案7 评估血液学和器官反应 怀疑淀粉样变性的可能 临床表现 心功能不全及心律失常 心电图广泛低电压 超声提示心室壁增厚蛋白尿及肾功能不全 严重肾功能衰竭时仍存在蛋白尿 慢性肾衰终末期肾脏体积也无缩小低血压 尤其是直立性低血压手足麻木等肝功能异常 AKP升高 肝大 明确淀粉样物质的存在 进行淀粉样蛋白的分型 免疫组化 荧光 以抗原 抗体反应为基础操作简便 快捷成功率为65 87 PickenMM Newinsightsintosystemicamyloidosis theimportanceofdiagnosisofspecifictype CurrOpinNephrolHypertens 2007 16 3 196 203 免疫组化 荧光 基因检测 有助于降低不典型患者的漏诊及误诊率 质谱 MassSpectrometry MS Lasercapturemicrodissection LMD 沈恺妮 利用激光显微切割联合质谱蛋白质组学方法进行系统性淀粉样变性分型 研究背景 评估受累范围和程度 由于出血的风险 不推荐进行多器官的活检 而应该通过一个部位的活检明确诊断 再通过非侵袭性的方法全面评估受累的范围和程度 JulianD Gillmore GuidelinesonthediagnosisandinvestigationofALamyloidosis 评估受累范围和程度 评估受累范围和程度 评估受累范围和程度 GertzMA ComenzoR FalkRH etal Definitionoforganinvolvementandtreatmentresponseinimmunoglobulinlightchainamyloidosis AL aconsensusopinionfromthe10thInternationalSymposiumonAmyloidandAmyloidosis Tours France 18 22April2004 AmJHematol 2005 79 4 319 328 评估受累范围和程度 图a AL型系统性淀粉样变性患者 淀粉样物质沉积于骨骼 肝脏和脾脏图b AA型系统性淀粉样变性患者 淀粉样物质沉积于脾脏 肾脏和肾上腺 血清淀粉样P成分 SerumamyloidPcomponent SAP 存在于所有类型的淀粉样沉积物中 SAP扫描可以评估受累的范围和程度 PhilipN Hawkins SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002 11 649 655 危险分层 对AL型系统性淀粉样变性患者而言 心脏受累的程度对预后的影响是最大的与超声心动图相比 心肌标志物的可重复性更佳 同时便于检查 费用较低 因此更适合用来对患者的预后进行评估有时候必须考虑到肾功能情况对心肌标志物的影响 危险分层 危险分层 Dispenzierietal 2004 Stage N端前脑钠肽 39pmol L且肌钙蛋白T 0 035ug L 中位生存期为26 4个月Stage N端前脑钠肽 39pmol L或肌钙蛋白T 0 035ug L 中位生存期为10 5个月Stage N端前脑钠肽 39pmol L且肌钙蛋白T 0 035ug L 中位生存期为3 5个月 危险分层 Kumaretal 2012 NT proBNP 1 800pg mL计为1分 反之为0分肌钙蛋白T 0 025ng mL计为1分 反之为0分差值轻链 疾病相关和无关的血轻链水平的差值 dFLC 180mg L计为1分 反之为0分3个得分相加 总分0 3分对应分期为I IV期 中位OS分别为94 1 40 3 14和5 8个月 危险分层 李婷等 尚未发表 细胞遗传学与预后 MM SuzanneR blood 2001 细胞遗传学与预后 AL TilmannB blood 2008 细胞遗传学与预后 AL AlanH B Haematologic 2009 细胞遗传学与预后 AL BochtlerT Amyloid 2014 细胞遗传学与预后 AL 细胞遗传学与预后 AL WarsameR BloodCancerJ 2015 细胞遗传学与预后 AL 13号染色体的缺失预示更好的OR 但与OS无关 t 11 14 与OR和OS均无关 FISH异常的预后价值不明确 治疗目标 总体上讲 血液学缓解越好 就越可能达到器官缓解 总体生存期也越长 但是很多患者身体虚弱 而器官缓解可能很晚才能达到 部分患者在达到器官缓解前便已经死亡 因此治疗的收益可能会被部分抵消最新达成共识的治疗目标是 在无严重的治疗相关毒性的前提下 至少达到VGPR dFLC 40mg L 或dFLC至少降低90 KaufmanGP DispenzieriA GertzMA etal KineticsoforganresponseandsurvivalfollowingnormalizationoftheserumfreelightchainratioinALamyloidosis AmJHematol 2015 90 3 181 186 临床试验 只要条件允许 患者应于有条件的单位加入临床试验 治疗步骤 ASCT的疗效和安全性 在一项对患者的年龄 性别 病程 心脏功能 血肌酐 室间隔厚度 神经受累情况和尿蛋白定量进行了配对的病例对照研究中 移植组与非移植组的1年 2年和4年的OS率分别为89 vs 71 81 vs 55 和77 vs 41 梅奥医疗中心进行了两项队列研究 第一项纳入1996 2009年间接受ASCT的患者 n 410 第二项纳入2009 2011年间接受ASCT的患者 n 89 在第一项研究中 100天内的TRM为10 5 43 410 而第二项研究中仅为1 1 1 89 DispenzieriA LacyMQ KyleRA etal Eligibilityforhematopoieticstem celltransplantationforprimarysystemicamyloidosisisafavorableprognosticfactorforsurvival JClinOncol 2001 19 14 3350 3356 GertzMA LacyMQ DispenzieriA etal Refinementinpatientselectiontoreducetreatment relatedmortalityfromautologousstemcelltransplantationinamyloidosis BoneMarrowTransplant 2013 48 4 557 561 适应征 对年龄 70岁 体能状态评分 ECOG 2 肌钙蛋白T 0 06ng mL 收缩压 90mmHg 肌酐清除率 30mL 分钟 不含长期透析患者 心功能NYHA分级1 2级 严重受累重要器官 肝脏 心脏 肾脏或自主神经 2个的患者 推荐使用大剂量马法兰联合ASCT HDM ASCT 禁忌症 NT proBNP 590pmol L和 或 肌钙蛋白T 0 06ng ml 严重的自主神经病变 淀粉样物质导致的严重的胃肠道出血 严重的肾功能不全 年龄大于70岁 反复发作的有症状的淀粉样物质相关的胸膜渗出 ECOG评分 2 WechalekarAD GillmoreJD BirdJ etal GuidelinesonthemanagementofALamyloidosis BrJHaematol 2015 168 2 186 206 预处理剂量的选择 尽管更加安全 但是减低预处理时马法兰的剂量会影响HDM ASCT的疗效 因此HDM ASCT最好只用作能耐受全剂量马法兰 200mg m2 预处理的患者的一线治疗 ComenzoRL GertzMA Autologousstemcelltransplantationforprimarysystemicamyloidosis Blood 2002 99 12 4276 4282 GertzMA LacyMQ DispenzieriA etal Risk adjustedmanipulationofmelphalandosebeforestemcelltransplantationinpatientswithamyloidosisisassociatedwithalowerresponserate BoneMarrowTransplant 2004 34 12 1025 1031 CibeiraMT SanchorawalaV SeldinDC etal OutcomeofALamyloidosisafterhigh dosemelphalanandautologousstemcelltransplantation long termresultsinaseriesof421patients Blood 2011 118 16 4346 4352 ASCT前的诱导治疗 有关ASCT前是否需要进行诱导治疗目前尚没有定论黄湘华等的研究发现 对于进行2个疗程的硼替佐米 地塞米松诱导治疗联合ASCT和仅进行ASCT的患者 1年内达到CR的比例分别为65 和36 2年OS率分别为95 和69 2年PFS率分别为81 和51 总体看来 并不普遍推荐不合并多发性骨髓瘤的AL型系统性淀粉样变性患者在ASCT前进行诱导治疗 HuangX WangQ ChenW etal InductiontherapywithbortezomibanddexamethasonefollowedbyautologousstemcelltransplantationversusautologousstemcelltransplantationaloneinthetreatmentofrenalALamyloidosis arandomizedcontrolledtrial BMCMed 2014 12 2 ASCT后的巩固治疗 一项试验中31名患者接受沙利度胺 地塞米松的巩固治疗 其中52 完成9个月的治疗 42 达到较好的血液学缓解 ITT分析中 总体血液学缓解率为71 36 CR 44 达到器官缓解另一项试验中有17名患者接受了巩固性硼替佐米 地塞米松治疗 其中74 达到CR 58 达到器官缓解指南中建议 如果患者在ASCT后100天内或非ASCT疗法4个疗程后未达到VGPR或更好 应当进行巩固治疗 LandauH HassounH RosenzweigMA etal Bortezomibanddexamethasoneconsolidationfollowingrisk adaptedmelphalanandstemcelltransplantationforpatientswithnewlydiagnosedlight chainamyloidosis Leukemia 2013 27 4 823 828 异基因造血干细胞移植 异基因造血干细胞移植不是AL型系统性淀粉样变性患者的标准疗法 目前尚无前瞻性临床试验欧洲血液与骨髓移植组登记处报告了1991 2003年间进行异基因 n 15 或异体同基因 n 4 造血干细胞移植的19名AL型系统性淀粉样变性患者 中位随访19个月后 1年OS和1年PFS率分别为60 和53 40 的患者死于TRM目前在临床试验之外不推荐异基因造血干细胞移植 SchonlandSO LokhorstH BuzynA etal Allogeneicandsyngeneichematopoieticcelltransplantationinpatientswithamyloidlight chainamyloidosis areportfromtheEuropeanGroupforBloodandMarrowTransplantation Blood 2006 107 6 2578 2584 传统化疗方案 免疫调节药物 蛋白酶体抑制剂 传统化疗方案 马法兰 地塞米松是重要的一线选择 2级 B类推荐 马法兰 泼尼松不推荐作为一线疗法 4级 A B类推荐 沙利度胺 环磷酰胺 地塞米松作为一线疗法具有潜在价值 4级 B类推荐 不推荐沙利度胺 地塞米松作为一线治疗方案 5级 B类推荐 不推荐沙利度胺 马法兰 地塞米松作为一线治疗方案 2级 B类 新型免疫调节药物 来那度胺 地塞米松不推荐作为一线疗法 3级 B类推荐 来那度胺 马法兰 地塞米松不推荐作为一线疗法 但体能状态良好的患者可能适用 3级 C类推荐 来那度胺 环磷酰胺 地塞米松不推荐作为一线疗法 3级 C类推荐 泊马度胺 地塞米松不推荐作为一线疗法 5级 D类推荐 蛋白酶体抑制剂 硼替佐米 地塞米松可用于新确诊患者和复发患者 但尚未在伴有晚期心脏疾病的患者中系统地研究过安全性 4级 B类推荐 环磷酰胺 硼替佐米 地塞米松可用于新确诊患者和复发患者 但尚未对该方案进行过系统研究 4级 B类推荐 硼替佐米 马法兰 地塞米松可用于新确诊患者和复发患者 但尚未对该方案进行过系统研究 4级 C类推荐 对症支持治疗 心脏淀粉样变性患者往往具有典型的心脏舒张功能障碍的表现 使用 受体阻滞剂 血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可能会加重患者的病情 治疗应以利尿药为主 袢利尿剂 螺内酯联合治疗能达到最佳效果 但需注意监测电解质心脏淀粉样变性患者具有心内血栓风险 一研究对AL型系统性淀粉样变性患者进行经食道超声心动图检查后 发现35 的患者存在心房血栓 多位于左右心耳 在这样的情况下应当考虑抗凝治疗 但同时需警惕出血的风险对于合并房颤的患者 建议使用胺碘酮 禁用地高辛 对于合并室性心动过速 室颤等恶性心律失常的患者 尚无确切方法可以预防他们的猝死 FengD SyedIS MartinezM etal Intracardiacthrombosisandanticoagulationtherapyincardiacamyloidosis Circulation 2009 119 18 2490 2497 对症支持治疗 以肾病综合征为主的肾脏受累患者的主要问题在于低蛋白血症造成的水肿及浆膜腔积液 心脏受累可能进一步加重这种情况 治疗以利尿剂为主对于终末期肾功能不全的患者 患者往往因为血压低而不能耐受透析 透析前使用米多君可以有所帮助 对症支持治疗 对于神经受累的患者 可使用阿米替林 去甲阿米替林 加巴喷丁 普瑞巴林或度洛西汀进行对症支持治疗 包括利多卡因 氯胺酮 阿米替林组合在内的各种局部治疗也可能缓解病情对因腕管综合征造成神经病变的患者 腕管松解和腕管支撑是有效的治疗手段米多君或吡啶斯的明能够改善神经源性直立性低血压甲氧氯普胺可以促进胃排空 SingerW SandroniP Opfer GehrkingTL etal Pyridostigminetreatmenttrialinneurogenicorthostatichypotension ArchNeurol 2006 63 4 513 518 器官移植 对AL型系统性淀粉样变性患者进行器官移植存在争议 由于单克隆游离轻链存在于血液中 所以理论上淀粉样蛋白会沉积于移植的器官中 必须严格选择患者 并在器官移植前后尽可能地清除致病克隆 才可能取得比较理想的结局心脏移植的疗效参差不齐 轻链负荷低 仅有心脏受累 化疗有效的患者相对适合对于处于肾病末期的AL型系统性淀粉样变性患者 若拟行同种异体肾脏移植 患者应经过治疗达到血液学CR 最好是已进行过ASCT与遗传性淀粉样变性不同 极少对AL型系统性淀粉样变性患者进行肝脏移植 ASCT与肾移植 黄湘华等总结了231例AL淀粉样变性的患者 47例患者在随访过程中接受透析治疗 41例血液透析 6例腹膜透析 其中37例患者死亡 平均肾脏存活时间49个月 1 2 3 5年肾脏存活率78 69 62 37 接受透析治疗后的平均生存时间18个月 36 8 的患者在透析1年内死亡 ASCT与肾移植 AL淀粉样变性 ESRD的一般治疗 透析 HD或PD 联合常规化疗 BD TD VAD方案等 最佳治疗方案是ASCT联合肾移植 ASCT与肾移植 ASCT与肾移植 局部性AL型淀粉样变性的治疗 局部性AL型淀粉样变性的最常见位置是呼吸道 生殖泌尿道和皮肤局部性肺淀粉样变性可分为结节型 喉 支气管型 结节型淀粉样变性表现为单个或多个肺结节 这些结节不钙化 通常需切除才能排除恶性肿瘤的可能 支气管型淀粉样变性的常规治疗是激光切除并进行外照射治疗阻塞性输尿管膀胱淀粉样变性表现为血尿或尿梗阻 标准疗法是手术和二甲基亚砜滴注 新的治疗手段 血清淀粉样P成分 SerumamyloidPcomponent SAP 穿透素蛋白家族的一员 人类由肝细胞分泌和代谢 进化中高度保守是钙依赖的配体结合蛋白 可以与DNA 染色质 所有类型的淀粉样纤维相结合可能与DNA 染色质的清除有关 也可能与固有免疫有关 血清淀粉样P成分 SerumamyloidPcomponent SAP PhilipN Hawkins SerumamyloidPcomponentscintigraphyfordiagnosisandmonitoringamyloidosis CurrentOpinioninNephrologyandHypertension2002 11 649 655 CPHPC R 1 6 R 2 carboxy pyrrolidin 1 yl 6 oxo hexanoyl pyrrolidine 2 carboxylicacid TargetedpharmacologicaldepletionofserumamyloidPcomponentfortreatmentofhumanamyloidosis NATURE CPHPC与SAP 不良反应 无严重不良反应使用CPHPC可出现一过性头痛 恶心输入抗SAP抗体 200mg时 出现一过性输液反应 12小时后出现轻度头痛 潮红 血压波动 恶心 腹泻等通过改变体位 延长给药时间 分次给药等方式即可缓解 全身反应 疗效 疗效 在3例通过123I SAP闪烁扫描等其他方法证实肝脏淀粉样沉积物显著减少的患者中 8 9 13 可以观察到ECV大大减少没有观察到心脏 脾脏ECV的变化 疗效 一例通过宫颈淋巴结活检确诊淀粉样变性的患者 13 淋巴结直径从治疗前约5cm下降到了约1cm1例肝脏无受累的患者 12 治疗前后尿蛋白和肾功能无变化 但123I SAP闪烁扫描发现肾脏淀粉样沉积物减少 疗效 部分患者基线状态下肝酶升高 这样的患者中有5例在用药后发