主动靶向制剂.doc

浅谈主动靶向制剂摘要：主动靶向制剂因其靶向性较强、毒副作用小，越来越受到医药界的重视。本文通过文献检索，对主动靶向给药方式及作用机制、分类等。进一步探讨当前的主动靶向制剂这项技术。关键词：主动靶向制剂 ；作用机制 ；研究前景靶向制剂也称靶向给药系统（targeting drug delivery system），一般是指运用载体将药物有目的地浓集于某特定的组织或部位的给药系统1。根据作用方式不同，靶向制剂可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂三大类。各类靶向制剂的作用特点为：被动靶向制剂指载药微粒被巨噬细胞摄取后转运到肝$脾等器官而发挥疗效；主动靶向制剂是指用修饰的药物载体将药物定向地转运到靶区浓集而发挥药效；物理化学靶向制剂是指用物理化学方法使药物在某个部位发挥疗效。由各类靶向制剂的特点可看出，主动靶向制剂可主动识别并将药物转运到病理区，从而可发挥高效的治疗作用。随着现代制药技术的进步及人类对疾病认识的加深，药物的主动靶向性已引起医药界的高度重视，主动靶向制剂也因此而倍受青睐2。1 主动靶向制剂的概念主动靶向制剂（targeting drug delivery system）是用修饰的药物载体作为“导弹”。将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的药物传递系统主动靶向的机制为：载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别；连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合；连接单克隆抗体成为免疫微粒；将药物修饰成前体药物，使其变为能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用，从而避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位发挥作用。2 主动靶向制剂分类主动靶向制剂主要包括: 表面修饰的载药微粒，如修饰的脂质体、微乳、微球、纳米囊、纳米球等； 前体药物制剂。2.1表面修饰的载药微粒由于巨噬细胞的摄取，载药微粒被迅速消除，药物不能充分发挥疗效经表面修饰后，可使微粒载体不易被巨噬细胞识别和摄取，从而明显地增加所载药物的体内循环时间，并达到主动靶向作用。2.1.1主动靶向脂质体普通脂质体具有自然靶向作用，可将药物被动转运到靶组织，但由于易被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬而被迅速清除，且其与靶细胞结合亲和力弱，生物利用度较低。脂质体的主动靶向是指在脂质体双层装上抗体、糖残基、激素、受体配体等特异性归巢装置(homing devices)，使其靶向到特异性组织，或是通过改变脂质双层的磷脂组成，使脂质体在某些物理化学条件下不稳定，从而在特定的靶器官释放出包被物而产生作用。2.1.1.1抗体修饰的脂质体将抗体结合于脂质体表面能够提高脂质体的专一靶向性，减少用药剂量，降低不良反应，用抗体修饰后的脂质体又称之为免疫脂质体(IL) 。免疫脂质体的优点是载药量大，体内滞留时间长，靶向性专一，随着人源化单克隆抗体技术的不断成熟，免疫脂质体也将获得更快的发展。现已有报道的免疫脂质体有: 以人胃癌细胞M85 表面抗原的单克隆抗体3G为靶分子制备的丝裂霉素(MMC)脂质体3；以转铁蛋白抗体(OX26) 单抗的PEG-2000制备的柔红霉素空间稳定免疫脂质体以抗泡球蚴抗体制备的阿苯达唑免疫脂质体；以抗单克隆抗体制备的多柔比星脂质体；以抗肝癌单链抗体制备的融合蛋白hdsFv-PE38免疫脂质体等4.2.1.2主动靶向微乳微乳作为一种药物剂型和载体，可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物在体内的吸收，提高生物利用度，并具有缓释和靶向性，其研究与应用日益受到医药界的瞩目。2.1.3主动靶向纳米微粒张晓伟5以具有肝脏靶向性的半乳糖化壳寡糖作为载体材料，制备了适合包裹水溶性阴离子药物的肝靶向半乳糖化壳寡糖纳米粒，可被去唾液酸糖蛋白受体识别而被肝细胞主动摄取；王钦等6乳糖酰壳聚糖为材料制备了去甲斑蝥素纳米粒，结果显示半乳糖修饰壳聚糖载药纳米粒肝靶向性良好；黄羽等通过体外细胞结合实验研究甘草酸表面修饰壳聚糖纳米粒对肝实质细胞具有靶向结合作用，证实甘草酸表面修饰壳聚糖纳米粒兼具主动和被动寻靶能力。2.2前体药物前药是母药分子不活泼的衍生物，在体内能自发的或通过某些酶降解释放出有活性的母药因此，能通过改变靶器官的pH值和某些酶的活性来实现母药的定位释放。苏敏等7在皮质激素泼尼松龙分子上引入N-乙酰基谷氨酰基，合成得到 N-乙酰基L-谷氨酸-泼尼松龙酯前体药物，提高药物的肾靶向性。陆鹏等8合成了两种姜黄素的氨基酸前体药物，经试验表明两种前体药物活化体系对肿瘤有靶向杀伤作用，与原化疗药物对肿瘤的生长抑制率相当，但其靶向性有所提高，毒副作用降低。3靶向制剂的靶向机理3.1微粒的粒径9靶向制剂经过静脉注射后，它在体内的分布首先取决于微粒粒子的大小。一般粒径在2.510 m时，微粒大部分积聚于巨噬细胞中；粒径小于7 m时通常被肝、肺中的巨噬细胞摄取；200400 nm的纳米囊与纳米球集中于肝后迅速被肝清除；粒径为100200 nm 的微粒很快被网状内皮系统（RES）的巨噬细胞从血液中清除，最终到达肝枯否细胞（Kupffer cell）溶酶体中；50100 nm 的微粒系统可以进入肝实质细胞中6；小于50 nm 的微粒则透过肝脏内皮细胞或者通过淋巴传递到脾和骨髓中；大于7 m 的微粒通常被肺的最小毛细血管以机械滤过的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡中。但是不同的微粒相同的粒径范围可能作用于机体的靶器官也不尽相同，所以，筛选对于机体的病变器官具有靶向性的微粒的粒径范围需要根据试验数据确定。3.2主动靶向给药系统抗体介导的主动靶向给药系统：抗体介导是利用抗体与抗原的特异性结合将药物导向特定的组织或器官。化学免疫结合物在形式上有药物-抗体结合物和药物载体。脑毛细血管内皮细胞表面有高密度的转铁蛋白受体。静脉注射的转铁蛋白受体的抗体能优先结合到脑毛细血管内皮细胞上。利用这种原理可将药物与转铁蛋白受体的抗体。如抗转铁蛋白受体的单克隆抗体（OX-26）结合，从而使药物通过血脑屏障（BBB），到达脑毛细血管内皮细胞表面。实现了脑的主动靶向性10 受体介导的主动靶向给药系统：体内某些器官和组织中，存在些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体。因此，利用受体与配体的专一性结合，将药物与配体共价结合，制成共轭物，就可将药物导向特定靶组织低密度脂蛋白（LDL）受体是存在于哺乳类动物血浆中的脂蛋白。其主要功能为运载胆固醇进入细胞。LDL是内源性脂蛋白!作为药物载体即可避免LS单克隆抗体等在体循环中被网状内皮系统迅速清除的缺陷，又可克服一般载体存在的靶向性不足，对于解决目前抗癌药物化疗中存在的靶向性差不良反应大的问题具有重要意义，同时为药物制剂提供一种崭新的靶向载体载体。 表面修饰的微粒给药系统：由于RES的摄取!微粒载体迅速消除，使药物不能充分发挥疗效。另外，目前的载体材料多为合成高分子，降解慢，有蓄积，降解产物有一定的毒性!研究人员选用内源性物质长链的饱和脂肪酸制备NP，生物相容性好，毒性更低；在此基础上用立体稳定齐JJ（PEG）制备长循环给药系统，利用PEG长短的亲水性柔韧性和空间屏障，使微粒载体不易被RES识别和摄取，从而明显地增加所载药物体内的循环时间。某些药物如呋塞、维生素B等仅在小肠上段有很窄的吸收部位，口服给药由于胃肠排空的影响生物利用度很低。采用聚乙烯为载体制成生物粘附性微球，与非粘附性微球作对照，呋塞米的粘附微球组药时曲线下面积是对照组的1.8倍，维生素 E的尿液回收率提高了2.1倍，同时平均滞留时间（MRT）也延长了11。4小结由于靶向制剂的生物利用度高，毒副作用小，疗效确切一直是世界药剂学领域研究的热点之一，通过大量的实验证实，只要控制好微粒的粒径和其表面性质，药物对于病变器官的靶向性是可以肯定的。随着靶向制剂研究理论的不断深入与制剂工艺和相关学科领域的发展，今后靶向给药治疗的方法将成为一些疑难疾病的治疗主流。但是，对于靶向制剂的研究仍然存在以下问题有待解决：(1)提高药物的稳定性，特别是供静脉注射的靶向制剂在血液中的稳定性。保证制剂在规定时间内的稳定性直接影响到药物能否用于临床；(2)探索靶向性微粒的粒径大小和其表面性质与所靶向的组织器官的关系；(3)提高制剂的载药量，减少给药次数，降低药物对于正常组织器官的毒副作用；(4)是需要继续发展新的靶向给药系统的载体材料,使其具有更好的生物相容性,生物可降解性以及更好的缓释速度；(5)利用目前先进的制剂手段，如高压乳匀机技术，获得质量稳定的微粒；(6)探寻靶向药物在体内的药物动力学规律；只有解决了以上问题，靶向制剂的研究才会有质变的飞跃过程。总之，主动靶向脂质体传递药物能避免生理学和生物学障碍，还能主动靶向靶组织或细胞，是热门的新型载体，尤其适合应用于抗肿瘤药物。虽然靶向配体的消除方式，还没有阐明，有些配体分子量较大，靶向效率不高，但是随着新材料的合成，新靶标和新配体的发现，将使主动靶向脂质体向更为安全、有效的方向发展，未来具有广阔的应用前景。参考文献1 张兆旺.中药药剂学M.北京: 中国中医药出版,2003 :5072 李东芬,尹蓉莉.主动靶向给药系统的研究概况J.中药与临床Pharmacy and Clinics of Chinese Materia Medica ,2011,2(1):61-633 胡兰荣，吴健.丝裂霉素靶向免疫脂质体对胃癌M85的体外杀伤作用J.生物化学杂志,1991,7(3):3814 张桂红,刘彦仿,付勇,等.抗肝癌单链抗体免疫脂质体的制备及其体外抑瘤实验J. 医学研究生报,2006,1(19):35 张晓伟.肝靶向半乳糖化壳寡糖纳米粒的制备与初步评价D.沈阳: 沈阳药科大学,20096 王钦,胡玮,张学农,等.去甲斑蝥索N-乳糖酰壳聚糖纳米粒的制备及其特性研究J.中草药,2008,40(1):407 苏敏,何勤,张志荣,等.N-乙酰基-L-谷氨酰基2泼尼松龙肾靶向前体药物研究J.药学学报,2003,38(8):6278