阿加曲班合成工艺流程设计

合肥工业大学医学工程学院合肥工业大学医学工程学院 项目设计作业 设计题目 设计题目 20t a 阿加曲班的合成工艺流程设计 1 目录目录 1 综述 2 2 工作流程说明 3 1 工艺流程框图 4 2 物料衡算 5 3 设备类型与大小 15 4 带控制点的工艺流程图 19 5 工艺优化说明 20 6 工艺流程与安全操作说明 21 7 三废排放及防治 26 8 过程技术与 GMP 规范响应性 30 三 小结 32 2 一 综述一 综述 阿加曲班为白色 无臭的结晶或结晶性粉末 易溶于冰醋酸 微 溶于乙醇 不溶于丙酮 醋酸乙酯和乙醚 阿加曲班由 R 和 S 构型 混合物组成 其比例约为 65 35 从乙醇结晶 熔点 188 191 其一水合物 C23H36N6O5S H2O 28 3 从含水乙醇结晶 熔 点 176 180 D27 76 1 C 1 0 2mol L 盐酸 阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂 它可选择 性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合 从而发挥竞争性的抑 制作用 与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制 血凝块中的凝血酶 本组的课程设计题目是 20t a 阿加曲班的合成工艺流程设计 经过查阅相关的文献资料 本组确定的阿加曲班合成路线如下 该阿加曲班 水合物合成路线共涉及五步反应 各步反应收率较高 操作简单 工艺稳定 纯度较好 适合工业化生产 3 二 工作流程说明二 工作流程说明 查阅相 关资料 工艺路 线选择 工艺流 程框图 细化单 元操作 确定生产工艺流程 绘制生产工艺流程示 意图 物料衡算 绘制物料平 衡图 确定设备类 型与大小 工艺流程与安全操作说明 三废排放及防治 过程技术与 GMP 规范响应 性 带控制点的工艺流程图 4 1 工艺流程框图 5 2 物料衡算 2 1 生产周期 总时间总时间 78h78h 具体工序时间说明 具体工序时间说明 工序一 工序一 N 硝基 L 精氨酸 25 氢氧化钠水溶液 缚酸剂碳酸钠加入反应 釜并搅拌使其溶解 降温至 5 0 需 0 5h 包括开工前设备检查 将 3 甲 基喹啉 8 磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中 需 0 5h 升温至 25 30 继续搅拌两小时 将反应体系 PH 调为 2 7 合计 2 5h 总时间 3 5h 工序二 工序二 浓缩 加甲醇 再次浓缩 总时间 4 5h 工序三工序三 残余物过滤 滤饼用纯化水洗涤 3 次 计 1h 干燥得中间体 1 四 氢呋喃加入搅拌使其溶解 计 1h 总时间 2h 工序四 工序四 中间体 1 的四氢呋喃溶液加入反应釜中 三氯氧化磷溶于四氢呋 喃缓慢滴入反应釜中 然后将 2R 4R 4 甲基 2 哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶 液加入反应釜中 半个小时滴加完毕 合计 1 5h 滴加三乙胺 升温至 0 5 搅拌反应两小时 合计 3h 反应体系用饱和食盐水洗涤两次 收集合并有几层 需时 1h 反应体系用饱和食盐水洗涤两次 收集合并有几层 需时 1h 滤液进 行减压浓缩 计 2h 无水乙醇加入反应釜 25 30 下搅拌至全溶 调 PH 至 9 10 计时 1h 室温下搅拌反应至原料点消失 计时 10h 反应液减压浓缩 计时 2h 加入水 调 PH 为 9 计时 0 5h 总时间 20h 工序五 工序五 将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次 计时 1 5h 调 PH 为 5 用四 氢呋喃萃取两次 计时 1 5h 总时间 3h 工序六 工序六 将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次 合并有机相 减压浓缩 计时 3h 加入无水乙醇溶解 加入冰醋酸 钯碳 加入高温反应釜内 用氢气 置换 70 80 反应十二小时 合计 14h 总时间 17h 工序七 工序七 将上工序反应液用硅藻土过滤 总时间 0 5h 工序八 工序八 滤液减压浓缩 计 2h 残余物中加三氯甲烷 调 PH 为 5 7 计 工序一二三四五六七八九十十一 时间 3 5h4 5h2h20h3h17h0 5h6 5h1h12 5h1h 6 0 5h 静置分层 收集有机相 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 计 1 5h 滤液在 40 50 下减压浓缩计时 2h 总时间 6 5h 工序九 工序九 回流 总时间 1h 工序十 工序十 搅拌结晶 总时间 12 5h 工序十一 工序十一 过滤干燥 总时间 1h 2 22 2 生产过程中各物质的理化性质生产过程中各物质的理化性质 性 质 物 质 N 硝基 L 精 氨酸 3 甲基 喹啉 8 磺 酰氯 三 乙 胺 2R 4 R 4 甲 基 2 哌 啶甲 酸乙 酯 四 氢 呋 喃 无 水 乙 醇 三 氯 甲 烷 乙 酸 乙 酯 三 氯 氧 化 磷 甲 醇 熔点 257158 159 114 8 闪点 90 5 C 108 4 114 1 63 5 841 25 98 沸点 371 589 5226 1 65 66 78 361 377105 864 5 64 7 分子 式 C6H13 N5O4 C10H8 ClNO2 S C6H15NC9H1 7NO2 C4H8 O C2H6OCHCl3CH3CO OC2H5 POCl3CH3OH 相对 密度 1 6591 4240 70 96 9 0 890 791 500 9021 6450 791 8 摩尔 质量 219 1 985 241 6 9 101 19171 2368 72 1 1 46 06 8 119 3 9 88 11153 3 3 32 04 7 g m ol 1 备注室温 下保 存 闪点 178 5 外观无 色油状 液体 有强烈 氨臭 水 溶性微 溶于水 溶于乙 醇 乙 醚 丙 酮等多 数有机 溶剂 闪点 90 5 密 封 保 存 储存 于阴 凉 通风 的库 房 在光 照下 遇空 气逐 渐被 氧化 生成 剧毒 的光 气 故需 保存 在密 封的 棕色 瓶中 无色 透明 液体 易挥 发 对空 气敏 感 能吸 收水 分 无色 透明 的带 刺激 性臭 味的 液体 密封 保存 2 3 物料衡算 每批次产量 35kg 则由实验放大 5310 倍 令最后阿加曲班原料药的纯 年目标产量 20t 生产余量 1 3t 年工作日 320d 批产量 35kg 批投料时差 12 5h 8 度为 99 其他各中间体及原料的纯度为 95 依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示 一 中间体一的制备 产率 87 2 投入精氨酸 315 57 87 2 361 89mol 质量 84kg 投入氢氧化 钠溶液 723 78L 922 81kg 碳酸钠 57 540kg 3 甲基喹啉 8 磺酰氯 434 268mol 105kg 四氢呋喃 724L 644 36kg 甲醇 977L 773 588kg 纯 化水 362 3L 1 反应方程式 2 物料平衡表 输入输出 名称质量组分名称质量组分 N 硝基 L 精 氨酸 84kg 361 8 9mol 2 287 中间体一 140kg 315 5 7mol 3 812 3 甲基喹啉 8 磺酰氯 105kg 434 268mol 2 859 3 甲基喹啉 8 磺酰氯 17 5kg0 476 氢氧化钠溶 液 723 78L 92 2 81kg 25 124 碳酸钠 57 540kg1 567 碳酸钠 54 663kg1 487 四氢呋喃 724L 644 36 kg 17 533 四氢呋喃 641 1382kg17 45 单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计 损失 0 2 0 1 0 2 0 3 0 4 0 2 1 4 9 甲醇977L 773 5 88kg 21 045 甲醇 768 173kg20 909 纯化水三次投入量 362 3L 108 6kg 29 567 水 1949 7kg53 0569 副产物及杂 质 31 5kg0 8576 损失 70 4279kg1 906 总计 3673 298kg100 总计 3673 298kg100 二 由中间体一合成中间体二 产率 82 2 需中间体一 259 4 82 2 315 57mol 质量 315 57 422 0 95 140kg 需四氢呋喃 1959L 1743 51kg 需三氯氧化磷 78kg 需 2R 4R 4 甲基 2 哌啶甲酸乙酯 315 57 0 1 0 08 394 46mol 67 452kg 需三乙胺 94 67kg 需饱和食盐水 2367L 3148kg 分两次投入 1 反应方程式 2 物料平衡表 输入输出 名称质量组分名称质量组分 中间体一140kg 315 57 mol 2 656 中间体二178kg 259 4 mol 3 377 2R 4R 4 甲基 2 哌 67 452kg 394 46mol 1 2796 2R 4R 4 甲基 2 哌 13 49kg0 2559 2R 4R 4 甲基 2 哌 啶甲酸乙酯 10 啶甲酸乙酯啶甲酸乙酯 四氢呋喃1959L 1743 51kg 33 068 四氢呋喃1728 67kg32 796 三氯氧化磷78kg1 48 三氯氧化磷29 529kg0 5597 饱和食盐水2367L 3148 kg 59 734 饱和食盐水3138 556kg59 53 三乙胺94 67kg1 796 副产物及杂 质 110 632kg2 099 损失72 761kg1 38 总计5271 632kg100 总计5271 632kg100 三 由中间体二合成中间体三 产率为 75 4 中间体二的物质的量 195 6 75 4 259 4mol 质量 259 4 570 0 95 178kg 需无水乙醇 1297L 1024 63kg 需水 217L 217kg 乙 酸乙酯 434L 348 068kg 四氢呋喃 872L 776 08kg 饱和氯化钠 436L 579 88kg 假设加入氢氧化钠 600mol 2 4kg 1 反应方程式 2 物料平衡表 输入输出 名称质量组分名称质量组分 氢氧化 钠 11 中间体二178kg 259 4mol 5 694 中间体三113kg 159 6 mol 3 61 无水乙醇1024 63kg 1297 L 32 778 副产物及杂质65 646kg2 1 氢氧化钠2 4kg 600mol 0 076 无水乙醇1021 556kg32 68 乙酸乙酯348 068kg 434L 11 13 乙酸乙酯347 024kg11 1 水217kg 217L 6 94 四氢呋喃771 423kg24 664 四氢呋喃776 08kg 873L 24 82 水214 83kg6 87 饱和氯化 钠溶液 579 88kg 436L 18 55 氯化钠溶液576 9806kg18 457 氢氧化钠1 36kg0 0435 损失14 2384kg0 455 总计3126 058kg100 总计3126 05 8kg 100 四 由中间体三合成中间体四 产率 49 8 中间体三物质的量 97 4 49 8 195 6mol 质量 195 6 553 95 113 86kg 需无水乙醇 1485L 1173kg 需三氯甲烷 435L 652 5kg 假设反应釜中冲入 400mol 0 8kg 氢气 1 反应方程式 2 物料平衡表 输入 输出 名称 重量组成名称 重量组成 氢气 12 中间体 4 53kg 97 4mol 2 73 中间体 3113 86kg 195 6mol 5 86 副产物及 杂质 61 26kg3 16 氢气 0 8kg 400m ol 0 04 氢气0 4kg 200mol 0 02 三氯甲烷 435L 652 5 kg 33 63 三氯甲烷 647 9325kg33 40 无水乙醇1485L 117 3kg 60 46 无水乙醇 1164 789kg60 损失 12 7785kg0 65 总计 1940 16kg100 总计 1940 16kg100 五 由中间体四精制得阿加曲班 实验室产率为 71 实际工业产率为 70 则批产量 35kg 阿加曲班原料药中含纯阿加曲班 35 99 34 65kg 68 2mol 中间体四物质的量为 68 2 70 97 4mol 质量 97 4 508 95 53kg 由计算得 需纯化水 2061L 1 反应方程式 2 物料平衡表 输入输出 名称 质量 组分名称 质量组分 13 2 4 物料平衡图 粗阿加曲班 53kg 97 4mol 2 5 精制阿加曲班 35kg1 656 纯化水2061kg 2061L 97 5 水 2000kg94 61 杂质 18kg2 89 损失 61kg2 89 总计 2114kg100 总计 2114kg100 14 15 三 确定设备类型及大小 1 工序一 缩合 加入物料 氢氧化钠 723 78L 四氢呋喃 724L 1866L 75 0 1400 V 75 0 L1400V L144772478 723V 1 1 1 T R R 填充系数 有效容积 选型 一台公称容积 2000L 的 K 系列 K2000 不锈钢反应釜 具体参数如下 罐内 部件名称 填料密封机械密封 夹套 设计压力 Mpa 0 20 40 6 设计温度 200200200 工作温度 0 180 高电压实验 KV 20 瓷层厚度 mm 0 8 2 0 耐温差急变性 冷冲击 110 热冲击 120 本反应温度在 5 0 厂家可以根据温度提供定制 2 工序二 减压浓缩 上一步反应液 1400L 16 1866L 75 0 1400 V 75 0 L1400V L1450V 2 2 2 T R 填充系数 有效容积 R 选型 1 台实际容积 V 2000L 的 ZN 2000 减压浓缩罐 参数加热 釜容 积 L 夹套 压力 Mpa 蒸发 能力 kg h 加热 面积 冷凝 面积 冷却 面积 受液 槽容 积 L 耗能 kg h 真空 度 Mpa ZN 2000 2000 0 093505 5143403 0 09 3 工序三 过滤洗涤干燥 选型 洗涤过滤干燥一体机 日过滤量约 1300L 工作量较小可以选用过 滤效果较好 功能较多的一体机 具体参数如下 标准 型号 过滤 面积 内直 径 mm 公称 容积 L 简体 高度 mm 滤饼 高度 mm 浆叶 提升 高度 mm 搅拌 电机 功率 KW 设备 净重 Kg 设备 总高 mm 12001 01200128010002503507 541473835 4 工序四 缩合 水解 缩合 加入物料 四氢呋喃 总体积 1959L 三乙胺 135L 饱和食盐水 2367L 17 LV L V T R 586775 0 4400 75 0 4400 4437 3 3 填充系数 有效容积 酯水解 加入无水乙醇 1297L 两步反应在一个反应釜里进行 因此满足最大工作量的需求即可 又反应 过程中加入氢氧化钠调节 pH 且涉及到温度切换 所以我们选用耐碱且易于温 控的工程容量为 6000L 的外盘管式不锈钢反应釜 具体参数如下 公称容 量 L 实际容 量 L 电热功 率 kw 简体直 径 mm 外盘管 传热面 积 m 内盘管 传热面 积 m 结构类 型 电机功 率 kw 搅拌速 度 n mi n 60006600 非电加 热 180010 3238 7 闭式 150 160 5 工序五 萃取 选型 一台逐级逆流筛板塔 基本原理是轻 重相在每块塔板上错流流动 结构简单 萃取效率高 满足我们工艺上需要快速分离的要求 是常用的液 液 萃取设备 为了适应我们的生产量 具体参数如下 型号塔身规格塔身材质有效高度 CQ Z150 S 1500mm 不锈钢 1500mm 2000mm 6 工序六 氢化还原 高温高压 无水乙醇 反应釜中加入的最大 液体体积 1485L 18 2333L 6 0 1400 V 6 0 L1400V L1485V 1 1 1 T R 填充系数 有效容积 R 选型 一台 WHF 系列强磁力驱动搅拌高压釜 容积内径 内高 盘管传 热面积 设计压 力 Mpa 工作温 度 加热方 式 夹套工 作压力 搅拌转 速 r min 电机功 率 kw 3000L1300 3 050 5 82 5 10 40 4 50 夹套蒸 汽 0 1 1 6 0 500 r min 11 15 7 工序七 选型 硅藻土过滤机其参数如下 根据我们的工作需求 约 2t 我们选用面积为 0 25 筒体直径为 300mm 的过滤机 8 工序八 静置分层 减压浓缩 加入液体总体积 520L 667LV 0 75 500LV L520 T6 R6 6 填充系数 RV 由于反应釜中加入三氯甲烷 所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为 19 1000L 的反应釜 具体参数如下 公称容 积 L 实际容 积 L 内锅尺 寸 mm 外锅尺 寸 mm 减速机型 号 电机功率 kw 搅拌速度 n min 1000L1215L12001400B35 560 80 9 工序九 回流 加入纯化水体积 2061L 选型 一台容量为 2500L 的回流釜 冷凝装置为列管式冷凝器 10 工序十 结晶 选型 一台容积为 2500L 的结晶罐 倒锥型 其相关参数如下 规格 L内筒直径 mm 夹套直径 mm 保湿层 mm 电动机动率 KW 搅拌转速 25001400150017007 590 120 11 工序十一 过滤干燥 选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机 说明 对于逐级逆流筛板塔的选择 主要有以下几个方面的原因 1 逐 级逆流筛板塔耗能较少 相比于离心萃取设备有较高的经济效益 2 逐级逆流 筛板塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备 但是此工艺一次所需萃取量较 少 能够符合萃取要求 3 逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃 取分离 对于分离效果有较高的要求 而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知 重液在重力以及筛板的作用下 会分散成小液滴 易于轻液萃取剂与之接触 大幅度的提高萃取效果 四 带控制点的工艺流程图 20 五 工艺优化说明 1 生产甘特图 21 由甘特图可以看出 我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况 所以在这 两步中我们都安排了两台反应釜 2 工艺优化 在实验室合成中 工序四和工序六中分别有 8h 和 12h 的无水硫酸钠干燥过程 据分析 实验室中进行干燥是为了提高产率 但在后续的工序中又加入了水 所以我们认为在工业生产上不必进行此步骤 这样我们就节省了 20h 的生产时 间 大大缩短的生产周期 我们每隔 12 5h 投一批料 为设备的清洗维修留足了时间 采用部分步骤双台设备的设计 使批产量减少 一方面我们可以选用较小的 设备 容易生产操作 降低能耗 另一方面也可以使每步反应条件更接近实验 室条件 提高产率和产品质量 另反应中中有温度的变化 较小的设备也可以 更快的调节温度 我们生产的阿加曲班合成步骤较多 为了减少设备 缩小生产车间面积及降 低能耗 我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行 如工序四进行缩合和水 解两步反应 工序六进行浓缩和氢化还原 符合工业上尽量减少不必要的闲置 设备的要求 六 工艺流程与安全操作说明 1 1 工艺流程说明 工艺流程说明 1 中间体一的合成 将 84kg N 硝基 L 精氨酸 723 78L25 氢氧化钠 水溶液在混料器中混合 然后加入反应釜中 再将储物罐中的和 57 540kg 缚酸 剂碳酸钠加入反应釜中 搅拌使其溶解 冷冻水通过管道流经反应釜使反应温 度维持在 5 0 反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置 通过控制冷冻水 的流速可控制反应体系的温度 将 105kg3 甲基喹啉 8 磺酰氯加入混料器使其 溶解于 724L 四氢呋喃中 缓慢滴加入反应釜中 换热器保持体系温度 5 0 混合器下端装有流量控制装置以控制混合液的滴加速度 滴加完毕后 热的水 蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到 25 30 继续搅拌反应两小时 然后将反应物加入减压浓缩罐中 将储物罐中的 1mol L 稀盐酸加入减压浓缩罐 中以调节体系 PH 值为 2 7 在减压浓缩罐中减压浓缩 残余物通入过滤干燥机 并将储物罐中的 977L 甲醇加入过滤干燥机中 再次减压浓缩 将剩余的甲醇和 22 四氢呋喃残余物通过冷凝器冷凝 并通过回收罐回收 过滤 滤饼在洗涤 干 燥 过滤一体机 362L 纯化水洗涤 3 次 得到中间体一 140kg 2 中间体二的合成 将 140kg 中间体一和 1243L 四氢呋喃混合加入储 物罐中 因加料速度比反应速度快 故将混合物分成两份分别加入到两个反应 釜中 使两个反应釜同时进行反应 并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反 应温度为 10 5 将 78kg 三氯氧化磷和 369L 四氢呋喃在混合器中混合 后缓慢滴加入两个反应釜中 冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为 10 5 滴加完毕后 将 67 452 kg 2R 4R 4 甲基 2 哌啶甲酸乙酯 和 355L 四氢呋喃在混合器中混合 缓慢滴加入两个反应釜中 用冷冻水通过管 道流经混合器以控制滴加温度为 10 5 30min 滴加完毕后 将 94 67kg 三乙胺滴加入两个反应釜中 滴加完毕后 冷水通过管道流经反应釜 以保持体系温度为 0 5 继续搅拌反应 2h 后 反应体系在洗涤 干燥 过 滤一体机用 2367L 饱和食盐水洗涤 2 次 再收集 合并有机层 得到中间体二 178kg 残余的四氢呋喃通过回收罐回收 3 中间体三的合成 将第一批生产出来的中间体 2 和 1297L 无水乙醇加 入反应釜 在 25 30 下搅拌至全溶 滴加氢氧化钠溶液调 PH 至 9 10 室温下 继续搅拌 10h 至反应原料点消失 然后通过调节热蒸汽的进入控制温度 40 45 将反应液进行减压浓缩 加入 217L 水 NaOH2 4Kg 调 PH 为 9 加 入 434L 乙酸乙酯萃取两次 弃去有机相 并将有机相通入废料存储罐 回收乙 酸乙酯 在水相中加入盐酸调节 PH 为 5 再加入 873L 四氢呋喃萃取两次 用 436L 饱和氯化钠洗涤两次 将水相导出反应釜到废料存储罐中 将釜中有机相 进行减压浓缩 得到中间体 3 并将浓缩出来的四氢呋喃通入冷凝器 冷凝后 进入废料存储罐进行回收 在第一批进入反应釜 12 5h 后 将下一批生产出的 中间体 2 加入到另一反应釜中 并进行和第一批相同的操作 从而提高生产效 率 4 中间体三的合成 在混料槽中将上一步生产出的中间体三用 1173Kg 无水乙醇溶解 并加入冰醋酸 钯碳 倒入高温反应釜内 打开氢气阀门 通 入氢气 用氢气进行置换 通过调节热蒸汽的进入控制温度为 70 80 反应十 四小时 然后将反应液通入硅藻土过滤机中过滤 滤液重新通入反应釜中减压 23 浓缩 将浓缩出的无水乙醇等物质通入冷凝器中 冷凝后通入到废料存储罐中 在残余物中加入 435L 三氯甲烷 并用碳酸氢钠调 PH 为 5 7 静置分层 将水 相导出反应釜 处理回收 剩余的有机相用 2367L 饱和氯化钠溶液洗涤 过滤 通过调节热蒸汽进入量控制温度为 40 50 进行减压浓缩 得到中间体四 并将浓缩出来的三氯甲烷通入冷凝器中 冷凝后通入到废料存储罐中 5 阿加曲班一水合物的制备 将中间体四加入回流罐中 打开纯化水控 制阀 加入 2061kg 纯化水 加热回流 1h 后 将反应液通入冷凝器缓慢冷却至 0 结晶 12 5 小时后 再通入过滤机中过滤 得到阿加曲班 2 2 安全操作说明 安全操作说明 阿加曲班的合成过程中会产生大量的中间产物和杂质 它们和原料 溶剂 等或多或少都会对人体和生产安全造成不良影响 因此 我们必须首先了解它 们的安全性和防治措施 1 碳酸钠为反应过程中的缚酸剂 合成中间体一时用于促进反应的进行 消耗反应中产生的酸 它具有刺激性和腐蚀性 直接接触可引起皮肤和眼灼伤 生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎 还可有鼻粘膜溃疡 萎 缩及鼻中隔穿孔 接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高 误服可造成 消化道灼伤 粘膜糜烂 出血和休克 建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩 戴化学安全防护眼镜 穿防毒物渗透工作服 戴橡胶手套 避免产生粉尘 避 免与酸类接触 配备泄漏应急处理设备 倒空的容器可能残留有害物 稀释或 制备溶液时 应把碱加入水中 避免沸腾和飞溅 2 四氢呋喃为反应过程中的溶剂 萃取剂 便于物料的反应运输及分离 该物质有毒 具刺激性且极度易燃 高浓度吸入后可出现头晕 头痛 胸闷 胸痛 咳嗽 乏力 胃痛 口干 恶心 呕吐等症状 其蒸气与空气可形成爆 炸性混合物 遇高热 明火及强氧化剂易引起燃烧 接触空气或在光照条件下 可生成具有潜在爆炸危险性的过氧化物 其蒸气比空气重 能在较低处扩散到 相当远的地方 遇火源会着火回燃 建议操作人员佩戴过滤式防毒面具 半面罩 戴安全防护眼镜 穿防静电工作服 戴橡胶耐油手套 远离火种 热源 工作 场所严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所空气 24 中 避免与氧化剂 酸类 碱类接触 灌装时应控制流速 且有接地装置 防 止静电积聚 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备 3 稀盐酸为调 PH 用 接触其蒸气或烟雾 可引起急性中毒 出现眼结 膜炎 鼻及口腔粘膜有烧灼感 鼻衄 齿龈出血 气管炎等 眼和皮肤接触可 致灼伤 操作尽可能机械化 自动化 建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具 全面罩 穿橡胶耐酸碱服 戴橡胶耐酸碱手套 远离易燃 可燃物 防止蒸 气泄漏到工作场所空气中 避免与碱类 胺类 碱金属接触 搬运时要轻装轻 卸 防止包装及容器损坏 配备泄漏应急处理设备 4 甲醇在第一步被用来溶解残余物 以便过滤残余物 在第三步被用作 展开剂 它对中枢神经系统有麻醉作用 对视神经和视网膜有特殊选择作用 引起病变 可致代谢性酸中毒 皮肤出现脱脂 皮炎等 生产时应远离火源 保持容器紧密封闭 穿戴合适的防护服和手套 采用防爆型照明 通风设施 禁止使用易产生火花的机械设备和工具 建议操作人员佩戴过滤式防毒面具 半 面罩 戴化学安全防护眼镜 穿防静电工作服 戴橡胶手套 远离火种 热源 工作场所严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所 空气中 避免与氧化剂 酸类 碱金属接触 灌装时应控制流速 且有接地装 置 防止静电积聚 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备 5 三氯氧化磷为第一步反应的原料 非常易燃 具剧毒性 强腐蚀性 强刺激性 可致人体灼伤 车间温度高及相对湿度低时 易发生吸入中毒 操 作尽可能机械化 自动化 建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具 全面罩 穿橡胶耐酸碱服 戴橡胶耐酸碱手套 避免产生烟雾 防止烟雾和蒸气释放到 工作场所空气中 避免与还原剂 活性金属粉末 醇类接触 尤其要注意避免 与水接触 配备泄漏应急处理设备 6 无水乙醇为第三步反应溶解中间体二的溶剂 易燃 具刺激性 建议 操作人员佩戴过滤式防毒面具 半面罩 穿防静电工作服 远离火种 热源 工作场所严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所 空气中 避免与氧化剂 酸类 碱金属 胺类接触 灌装时应控制流速 且有 接地装置 防止静电积聚 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设 备 25 7 三乙胺为第三步反应的缚酸剂 易燃 对呼吸道有强烈的刺激性 吸 入后可引起肺水肿甚至死亡 眼及皮肤接触可引起化学性灼伤 生产时应降低 环境温度 远离火源 万一接触眼睛 立即使用大量清水冲洗并送医诊治 出 现意外或者感到不适 立刻到医生那里寻求帮助 穿戴合适的防护服 手套并 使用防护眼镜或者面罩 建议操作人员佩戴导管式防毒面具 穿防毒物渗透工 作服 戴橡胶耐油手套 远离火种 热源 工作场所严禁吸烟 使用防爆型的 通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所空气中 避免与氧化剂 酸类接触 充装要控制流速 防止静电积聚 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急 处理设备 8 氢氧化钠用来调节 PH 使反应溶液呈碱性 有强烈刺激性和腐蚀性 粉尘刺激眼和呼吸道 腐蚀鼻中隔 皮肤和眼直接接触可引起灼伤 建议操作 人员佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器 穿橡胶耐酸碱服 戴橡胶耐酸碱 手套 远离易燃 可燃物 避免产生粉尘 避免与酸类接触 配备泄漏应急处 理设备 倒空的容器可能残留有害物 稀释或制备溶液时 应把碱加人水中 避免沸腾和飞溅 9 二氯甲烷为展开剂 有麻醉作用 主要损害中枢神经和呼吸系统 轻 者可有眩晕 头痛 呕吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激症状 较重者则出现易激 动 步态不稳 共济失调 嗜睡 可引起化学性支气管炎 重者昏迷 可有肺 水肿 密闭操作 局部排风 建议操作人员佩戴直接式防毒面具 半面罩 戴 化学安全防护眼镜 穿防毒物渗透工作服 戴防化学品手套 远离火种 热源 工作场所严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所 空气中 避免与碱金属接触 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理 设备 10 乙酸乙酯为萃取剂 分离第三步反应中的水相和有机相 对眼 鼻 咽喉有刺激作用 高浓度吸入可引进行性麻醉作用 急性肺水肿 肝 肾损害 持续大量吸入 可致呼吸麻痹 有致敏作用 因血管神经障碍而致牙龈出血 可致湿疹样皮炎 操作时建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具 半面罩 戴 化学安全防护眼镜 穿防静电工作服 戴橡胶耐油手套 工作场所严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止蒸气泄漏到工作场所空气中 避免与氧化 26 剂 酸类 碱类接触 灌装时应控制流速 且有接地装置 防止静电积聚 11 冰醋酸为催化剂 促进中间体四的生成 吸入蒸气对鼻 喉和呼吸 道有刺激性 对眼有强烈刺激作用 皮肤接触 轻者出现红斑 重者引起化学 灼伤 操作环境应通风良好 远离火种 热源 避免与氧化剂 碱类接触 12 氢气为反应还原剂 置换反应釜 与空气混合能形成爆炸性混合物 遇热或明火即爆炸建议操作人员穿防静电工作服 远离火种 热源 工作场所 严禁吸烟 使用防爆型的通风系统和设备 防止气体泄漏到工作场所空气中 避免与氧化剂 卤素接触 在传送过程中 钢瓶和容器必须接地和跨接 防止 产生静电 配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备 13 三氯甲烷用于溶解第四步反应中的残余物 有毒 为可疑致癌物 作用于中枢神经系统 具有麻醉作用 对心 肝 肾有损害 吸入或经皮肤吸 收引起急性中毒 液态可致皮炎 湿疹 甚至皮肤灼伤 主要引起肝脏损害 并有消化不良 乏力 头痛 失眠等症状 少数有肾损害及嗜氯仿癖 密闭操 作 局部排风 建议操作人员佩戴直接式防毒面具 半面罩 戴化学安全防护 眼镜 穿防毒物渗透工作服 戴防化学品手套 防止蒸气泄漏到工作场所空气 中 避免与碱类 铝接触 配备泄漏应急处理设备 可见 部分物质具有刺激 性 毒性 易燃易爆性 操作人员必须经过专门培训 严格遵守操作规程 我 们应做好生产装置的密闭性 加强通风 避免人为或机器发出的明火和电火花 随时做好突发事故应急工作 七 三废排放及防治 按日产量 35KG 计算 物质三氯 甲烷 甲醇乙醇乙酸 乙酯 四氢 呋喃 饱和氯 化钠溶 液 三氯氧 化磷 质量 KG 65077021903503150372030 1 三乙胺的回收处理 为改进制药生产中敷酸剂三乙胺的回收方法 通过 用氨水洗涤处理含三乙胺盐酸盐 苯混合物的方法 研究模拟了用氨回收三乙 27 胺的可行性 结果表明在油水两相共存的条件下 氨可以置换出三乙胺盐酸盐 中的三乙胺 三乙胺溶解在苯中 可与苯一起蒸出 三乙胺与氨在水溶液中的 PKb 值分别为 3 25 4 76 表明三乙胺的碱性强于氨 氨不能置换出三乙胺盐 酸盐中的三乙胺 按此常识 水洗可除去残存于苯相中过量的氨 随着水洗次 数的增加 残存的氨逐渐减少 废水 pH 值应逐渐变小 但事实却是 pH 先逐渐 变大 然后逐渐变小 最后趋于稳定 对此异常现象的解释 我们认为 三乙 胺易溶于苯而微溶于水 在苯 水两相间存在相平衡 在用氨水洗涤发生了如 下反应 析出的三乙胺绝大部分进入苯相 只有微量存在于水相中 在反应混合物 中 存在水溶性的氯化铵及过量的未反应的氨 由于氨易挥发存在于气相及苯 相微量的水中 氨比氯化铵更难洗去 在初始阶段即氨水洗涤 0 次水洗 到第 3 次水洗 洗涤废水中氯化铵的水解 强酸弱碱盐水解呈酸性 及氨与三乙胺在 水中离解的综合作用决定 pH 值的大小 随着水洗次数的增加 废水中氯化铵 的含量越来越少 其水解对 pH 的降低作用越来越弱 氨与三乙胺在水中的离 解逐渐成为决定 pH 的主要因素 废水 pH 值逐渐变大 直至第 3 次水洗 氯 化铵被完全洗去 废水 pH 达到最大值 在第 2 阶段即第 3 次水洗到第 5 次水 洗 随着氨的逐渐洗去 氨在水中离解对 pH 的增大作用逐渐变弱 pH 值逐渐 降低 在第 3 阶段即第 5 次水洗以后 氨被完全洗去 三乙胺在水中离解是 决定 pH 的唯一因素 由于三乙胺在水相中浓度基本不变 pH 趋于稳定 第 5 次以后 pH 稍有波动 是由于酸度计测量误差所致 可见 洗涤废水 pH 出现 异常现象 是在相平衡存在下 较弱的碱 氨 置换较强的碱 三乙胺 的结 果 2 四氢呋喃的回收处理 利用四氢呋喃 水体系的共沸物组成随着压力出 现较大变化的特性 建立了常压塔 高压塔双塔精馏系统 应用 Aspen Plus 软件 对构建的双塔精馏系统进行系统的模拟研究 在此基础上进一步优化了相关的操 作 获得了一套优化的操作参数数据 在最优操作参数下 四氢呋喃从制药废液 中的回收率达到 99 0 以上 四氢呋喃产品的纯度达到 99 0 四氢呋喃 THF 是 一种重要的有机化工及精细化工原料 又是优良的工业溶剂 在工业生产中 它作 28 为溶剂使用时经常会带入水等杂质 1 使四氢呋喃因含有杂质而不能重复使用 直接废弃 既浪费 又污染环境 不符合节能减排的发展要求 为建立四氢呋喃的 回收工艺系统 必须首先了解 THF H2O 体系的物理性质 本文中采用 AspenPlus 软件得到 THF H2O 二元物系在不同压力下气液组成关系图 如图 1 所示 图中压 力单位为标准大气压 atm 1 atm kPa 下同 从图 1 可以看出 THF H2O 二元物 系中存在着共沸点 且共沸物组成随着压力的改变而出现较大变化 为此 可以 建 立常压 高压双塔差压串联精馏系统 6 应该能达到提纯四氢呋喃的目的 1 根据 THF H2O 体系的共沸组成随压力发生较大变化的特性 建立双塔差 压精馏系统回收四氢呋喃 采用 Aspen Plus 软件模拟该系统的回收工艺能够充 分回收四氢呋喃 2 采用 Aspen Plus 软件中 RADFRAC 模型确定了差压精馏系统中双塔的操 作参数 运用 AspenPlus 中灵敏度分析工具 对双塔进料位置 回流比及高压塔 操作压力进行灵敏度分析 得到了操作参数的最优变量范围 同时作为 THF 回收 精馏操作的控制变量和调优变量 为 THF 回收精馏系统的优化提供依据 3 运用 Aspen Plus 的优化工具对双塔操作参数进行优化 在保证四氢呋喃 纯度的前提下 得出了双塔精馏操作的最优操作参数分别为 常压塔进料位置为 第 9 块板 回流比 119 高压塔进料位置为第 9 块板 回流比为 319 操作压力为 9 29 atm 运用最优操作参数 双塔差压精馏使回收的四氢呋喃纯度达到 99 0 通过 差压精馏实验得到的结果与模拟结果基本吻合 达到了四氢呋喃的回收目的 3 三氯甲烷的回收处理 三氯甲烷是无色透明易挥发液体 有特殊甜味 特点为 沸点 61 6 微溶于水 不易燃烧 但长期暴露在空气中可以燃烧 发出火焰或高温 有麻醉性 有毒 被认为是致癌物质 在水中的溶解度为 0 8 g 100 mL 我们通过查阅资料发现 用蒸馏法对三氯甲烷废液进行回收 并 用回收试剂 以下简称试剂 1 与市售分析纯三氯甲烷试剂 以下简称试剂 2 做对 比实验 具有良好的效果 并取得一定经济效益 经大量实验证明 三氯甲烷的最 佳回收实验条件是 水浴锅温度为 88 92e 冷凝水流量为 150 ml min 三氯甲 烷沸点为 5915 6215e 平均回收率为 78 试剂 1 与试剂 2 对比实验结果分别 用试剂 1 和试剂 2 做标准曲线 五日空白实验及测定样品实验 测定方法同 5 水 和废水监测分析方法 6 第 3 版 标准曲线对比实验结果标准曲线对比实验结 果见表 1 根据实验结果 对 2 条曲线的剩余标准偏差和曲线斜率 b 值 作统计学检验 剩 余标准偏差 F 1101 小于 F 6 6 4128 斜率统计检验 t 01028 小于 t 0105 12 21129 结果表明二者均无显著性差异 五日空白 对比结果见表 2 30 由表 2 可看出 试剂 1 和试剂 2 最低检出限值均低于规定值 01050 mg L 4 三氯氧化磷的排放处理 三氯氧磷是一种工业化工原料 为无色透明的 发烟液体 无色透明的带刺激性臭味的液体 在潮湿空气中剧烈发烟 水解成 磷酸和氯化氢 进一步生成 HP2O4Cl3 排放处理前应参阅国家和地方有关法规 倒入碳酸氢钠溶液中 用氨水喷洒 同时加碎冰 反应停止后 用水冲入废水 系统 5 甲醇 乙醇的处理 对于这两种物质 它们都作为溶剂使用 而且沸点 较低 使用量较大 因此 我们可以再各步浓缩反应时 将其蒸馏回收 从而 达到物质的循环利用 6 乙酸乙酯的回收处理 乙酸乙酯在此工艺中作为萃取剂使用 可以回收 利用 可以使用蒸馏法回收利用 7 钯碳的回收 1 浸出法是用酸 盐酸一氯酸钠 盐酸一双氧水或王水 将钯从废催化剂中浸出 过滤后 用铁粉或锌粉置换滤液中的钯 得到的粗钯 再次用 昆酸或王水溶解后 采用氯钯酸铵沉淀法和二氯二胺络亚钯法提纯 得 到高纯度的海绵钯 该法的钯浸出率低 浸出时间较长 但废催化剂中的钯不 易流失 2 烧法是将废催化剂高温下焙烧 除去其中的碳和有机物 以碱性甲 醛溶液或甲酸还原烧渣 过滤后 用盐酸一双氧水或王水将滤渣溶解 得到钯 溶液 钯溶液通过离子交换树脂得到氯化亚钯或采用氨水络合和酸化沉钯 最 后用水合肼还原得到纯海绵钯 用此法应设法减少在焚烧过程中钯的流失 1 焚烧法处理废钯碳催化剂可将碳与钯有效地分离 焚烧后需用还原剂充 分还原 过程简单 技术可靠 成本低 回收率高 2 氨水络合和酸化沉钯能最大程度地除去杂质 提高钯的纯度 3 参照本法 可处理其他种类的含钯废催化剂 具有良好的经济效益和社 会效益 8 氯化钠的回收处理 对于氯化钠溶液 我们在此工艺中大量使用氯化钠 溶液作为洗涤液 每批使用量共计 3720L 如果使用一般的方法回收 将会浪费 大量的能源 因此 我们想到能够修建两个大型的水池 通过太阳光的晾晒 31 将水分蒸发 从而粗制出氯化钠 然后再精制得到氯化钠的纯品 总结 使用整套三废处理及物质回收方案 我们可以将四氢呋喃 乙醇 甲醇 三乙胺 钯碳等物质进行反复利用 达到节能减排的效果 而对于三氯 氧化磷等有害物质 我们采取了排放措施 对其进行了处理 使其排放不影响 环境 从而实现清洁生产的目的 这也是每个制药人内心的期许 八 过程技术与 GMP 规范响应性 1 GMP 规范参考 第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险 厂房 生产设施和设备应当 根据所生产药品的特性 工艺流程及相