sdf-1及其受体cxcr4与宫颈癌.doc

浅谈【摘要】许多研究显示sdf-1及其受体cxcr4组成的反应轴与多种肿瘤的发生发展密切相关。近年来，还有研究发现其在宫颈癌的生长、侵袭、转移中有着重要作用。利用分子生物学技术阻断sdf-1/cxcr4反应轴，有可能为治疗宫颈癌探索出一条新途径。 【关键词】sdf-1/cxcr4宫颈癌转移治疗 宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，关于宫颈癌转移的机制尚不清楚，各种可能的因素也仍在探索中。细胞衍生因子sdf-1及其受体cxcr4在宫颈癌发生发展中的作用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新靶点。现就sdf-1及其受体cxcr4与宫颈癌关系的研究进展进行综述。 1sdf-1/cxcr4的结构和生物特性 趋化因子是一类分子量为810kda的细胞因子，根据其结构分为4类(cxc，cc，c和cx3x)1。基质细胞衍生因子-1(sdf-1)，又称前b细胞生长刺激因子，是骨髓、淋巴结、肌肉和肺源性成纤维细胞所产生的cxc家族趋化因子，系统命名为cxcl12。sdf1与其它因炎症诱导产生的趋化因子不同，为持续表达性趋化因子，无病原体侵入时体内就有少量而稳定的表达2。趋化因子受体属于g蛋白偶联受体(gpcr)超家族，根据其nh2端半胱氨酸残基的位置，可以分为4类（cxcr1ccr10、cxcr1cxcr6、xcr1、以及cx3cr1）1，3。目前大部分学者认为cxcr4是sdf-1唯一的受体，不仅表达于细胞表面，也可以在胞浆中检测到。已有研究表明cxcr4在血液、免疫和中枢神经系统细胞上广泛表达4。sdf-1cxcr4轴能够介导免疫及炎症反应，调控造血干细胞迁移及归巢，参与胚胎发育过程，它还是hiv感染的一个重要因子5。kryczeki等观察到敲除了sdf-1或cxcr4基因的小鼠出现几乎相同的心脏、肠道血管、中枢神经系统以及造血系统的发育缺陷，并且出现晚期妊娠死亡6。该实验验证了两者配对的单一性，同时也表明sdf-1/cxcr4在器官和血管形成、红细胞生成、机体生长中起到了非常重要的作用。除此之外，近年来还发现cxcr4在肿瘤细胞的黏附迁移和侵袭，转移中起了重要作用7-11。 2cxcr4在宫颈癌中的表达 近年来研究发现cxcr4在宫颈癌细胞有高表达，而在正常细胞中无或有少量表达。marcinmajka等12发现cxcr4在建立的6个宫颈癌细胞系中均有表达，而且采用免疫组化技术发现所有宫颈癌细胞均表达cxcr4，在已转移的宫颈癌细胞中呈高表达，而正常宫颈上皮无表达。j.-p.zhang等13的实验不仅得出了相同结果，还发现cxcr4在宫颈癌细胞膜和胞质以及人宫颈癌细胞株hela细胞都有表达，其表达水平和肿瘤分化程度、病理类型无关，与临床分期、有无淋巴结转移有关。还有研究结果显示其在宫颈癌细胞及hela细胞的表达水平显著增高13，14。以上研究结果均表明cxcr4可能在宫颈癌的发生发展中起了重要的作用12-17。 3sdf-1/cxcr4与宫颈癌生长、转移的关系 3.1sdf-1/cxcr4介导宫颈癌生长、转移 肿瘤细胞通过血液、淋巴管侵袭和转移是恶性肿瘤发生发展过程中最关键的环节，然而宫颈癌与其它肿瘤不同的是，1035的早期宫颈癌就发生了盆腔淋巴结转移。很多研究结果显示，sdf-1及其受体cxcr4参与了肿瘤的器官特异性转移，即cxcr4在肿瘤细胞高表达，sdf-1在某些器官高表达就代表肿瘤细胞首先转移的目的地18-21。另外，sdf-1还参与了肿瘤细胞的增殖和生长，增加了肿瘤细胞向远处转移的活性22，23。宫颈癌患者无论有无淋巴结转移，sdf-1在盆腔淋巴结都有强表达12-17，但在宫颈间质细胞和内皮细胞只有微弱的表达。sdf-1在有转移淋巴结中的表达明显低于无转移淋巴结的表达，这可能是因为在已经发生宫颈癌转移的淋巴结中sdf-1与cxcr4结合所消耗造成。sdf-1不仅能刺激hela细胞增生，有利于其恶劣条件下生存，并且能诱导hela细胞直接转移。cxcr4单克隆抗体能阻断这些效应13。这表明sdf-1加快了宫颈癌细胞的增殖，提高了其生存力，并通过与cxcr4的结合对宫颈癌细胞的转移起到了趋化作用。 3.2sdf-1/cxcr4介导宫颈癌生长、转移的机制 sdf-1/cxcr4介导宫颈癌细胞增生、浸润、抗凋亡和转移，是通过其信号转导机制实现的。cxcr4通过n端首先与sdf-1n端第1217位氨基酸(rffesh)结合，启动sdf-1和cxcr4构象的变化，从而发挥其生物学作用24。cxcr4活化后还可以激活akt转导途径。erk1/2和akt激活可导致细胞抗凋亡、并促进增生、浸润和转移。 无限增殖能力是肿瘤细胞区别于其它细胞的一大特点，y.-c.yang等16通过观察erk1/2的裂解产物发现sdf-1可能通过激活erk1/2而使hela细胞增殖。 细胞的运动迁移是肿瘤细胞生长的一个重要特征。sdf-1通过激活ip3k途径提高了akt磷酸化水平，增加了hela细胞的转移能力。还有研究显示sdf-1与cxcr4结合后，促使肿瘤细胞浸润12。在sdf-1的刺激下，增生的宫颈癌细胞获得了侵袭表型，使得这些细胞能够移动。同时还发现sdf-1能使链蛋白在细胞表面的分布及核内的聚积立即发生改变。链蛋白对细胞黏附功能的完整性起着非常重要的功能，而且还介导e钙粘连糖蛋白同细胞骨架蛋白（诸如f肌动蛋白等）的结合25。细胞核链蛋白的移动可能起到了转录因子的作用，协同转录因子tcl/lef家族激活了基因c-myc,cyclind和mdr-，这些基因引起了肿瘤侵袭26。 肿瘤细胞在远处转移过程中必须克服低血供，缺氧的条件。sdf-1与cxcr4结合后可以上调icam-1，该通路不仅可以促进癌细胞转移，还能够使细胞适应不利的生存条件。这表明sdf-1/cxcr4对于缺氧状态的肿瘤细胞的存活可能是必须的，而且可能在肿瘤发生的早期就使肿瘤细胞具有向其它器官转移的能力。 新血管的生成是肿瘤细胞生长，转移的重要因素。血管内皮生长因子(vegf)是一类与血管内皮细胞增殖和新血管形成相关的血小板来源的蛋白，诱导肿瘤血管的形成，是肿瘤细胞生长和转移中重要的细胞因子。vegf诱导趋化因子受体cxcr4在宫颈癌细胞的表达，从而促进其向特异性趋化因子sdf-1迁徙。sdf-1与cxcr4结合后还可促进vegf基因转录和蛋白表达，促进肿瘤血管形成，从而促进肿瘤细胞生长。所以sdf-1/cxcr4与vegf在肿瘤发生、发展过程中相互作用，相互影响。 4sdf-1/cxcr4与宫颈癌治疗 研究证明sdf-1/cxcr4轴在肿瘤生长、侵袭、转移中具有重要作用。阻断该轴有可能成为一个新的肿瘤治疗靶标。许多肿瘤的动物实验已经开始利用小分子cxcr4拮抗剂（vmi-?、amd3100、t22、t140等），cxcr4单克隆抗体（ab124和ab125）以及基因抑制技术来阻断该轴。cxcr4封闭因子病毒巨噬细胞炎症蛋白（vmipii）是ccr1，ccr2，ccr5，cxcr4的受体拮抗剂，这些受体被封闭后能够通过与单链7跨膜偶联g蛋白受体结合而发挥效应，抑制细胞克隆和迁移。amd3100是一种新型的受体阻断剂，能与sdf-1竞争结合cxcr4，已被证实能抑制急性淋巴细胞白血病和卵巢恶性肿瘤细胞在组织间的浸润。y.-c.yang等16的研究显示amd3100可以减弱erk1/2的磷酸化，从而抑制sdf-1促进hela细胞增殖的作用。更重要的是amd3100在临床药物试验中表现出良好的耐受性和低毒性27。t140类型的拮抗剂在肿瘤治疗中要优于amd3100，是一种完全的拮抗剂，可以明显抑制乳腺癌、胰腺细胞癌、黑色素瘤的侵袭。vaday等研究证明ab124和ab125能显著抑制sdf-1cxcr4介导的肿瘤细胞ca2转运，阻止了肿瘤细胞迁徙和穿越细胞外基质。近年来在基因水平上的研究，利用rna干扰技术，沉默cxcr4基因，使其蛋白产物减少或不表达，从而达到使癌细胞的侵袭，黏附能力下降，血管生成减少，肿瘤生长，迁移受抑制。在蛋白水平，同样也可以产生“表型敲除”(phenotypicknockout)效应。这就是要利用重组逆转录病毒及腺病毒表达载体，使具有淋巴细胞趋化和免疫调节作用、抑血管生成作用的细胞因子及趋化因子在体内释放，表现出有效的抑制肿瘤生长和防止肿瘤复发的作用。chenjd等28对hela-t4细胞进行研究，结果显示细胞表面的cxcr4表达受到抑制或者下调。这些发现在多种动物肿瘤研究中已被证实，如乳腺癌、直肠癌和血液系统肿瘤，在宫颈癌的研究中很少。这些阻断sdf-1/cxcr4轴的机制和方法是否在宫颈癌的治疗中是否同样有效尚需进一步研究证实。由于cxcr4与vegf在肿瘤血管新生方面有协同作用，所以同时使用vegf拮抗药物可能在抗肿瘤中会达到更好的效果。这也是治疗宫颈癌的一个新的研究方向。 5问题及展望 近年来的研究表明sdf-1/cxcr4生物学轴在介导宫颈癌发生、发展、转移中具有重要作用，但其具体分子机制及引起表达上调的始动因素、调控因素以及与其他细胞因子、信号通路的相互作用等细节都还没有明确，有待进一步研究阐明。 由于cxcr4在肿瘤组织及肿瘤血管内皮细胞均有表达，通过阻断sdf-1/cxcr4反应轴可以达到抑制肿瘤生长的目的，这为宫颈癌的化疗提供了一个新的途径，采用cxcr4拮抗药物结合肿瘤细胞靶向治疗以及利用sirna技术，沉默cxcr4基因治疗宫颈癌的可行性及有效性还需要大量的动物实验和临床前期试验证明，但无疑为宫颈癌治疗提供了光明的前景。 参考文献 1zlotnika,yoshieo.chemokines:anewclassificationsystemandtheirrolei