第十二 章细胞因子网络-炎症与抗炎平衡PPT课件

第十二章细胞因子网络 炎症与抗炎平衡 人类免疫应答是一个高度复杂的调节系统和复杂的控制因子网络 在这个复杂的控制网络中 病原体的入侵或机体衰老 损伤或压力作用促使一系列的炎症细胞因子合成与分泌 这些炎症细胞因子可以激活机体的免疫系统 包括先天免疫和获得性免疫 来对抵御和消灭入侵者 但是一旦入侵者被消灭 机体还必需有能力恢复原来的稳定状态 这就需要抗炎细胞因子的分泌 抗炎症细胞因子和特异性细胞因子的抑制因子 在生理条件下 这些细胞因子或炎症细胞因子的抑制因子作用于免疫细胞或作用于免疫调节元件 或受体 以限定持续的或者过头的炎症反应 在病理条件下 可能正是由于这些抗炎症的介导者没有提供对疾病所产生的炎症足够的控制 或者过度抑制了疾病所引起的发炎活性和免疫应答 从而造成机体抗感染能力的下降 引起反复感染 第一节细胞因子网络 一 细胞因子网络研究人员在对细胞因子的不断研究中 发现细胞因子是一种在机体内十分微量 主要是通过相应的细胞受体起作用的 一般分子量低于10kd 多数分布在3kd左右的多肽 通过血液或淋巴液进行传递 通过自分泌 内分泌或旁分泌进行细胞之间的通讯和信号交流 极低的剂量 一般都在微克剂 甚至更低剂量 起作用 如此一来 细胞因子构成了一个复杂的细胞因子网络 将机体的免疫防御细胞连接在一起形成体格复杂而庞大的免疫细胞网络 而且这样一个网络还和内分泌系统 脑神经系统 代谢系统相互作用控制着整个机体的生命活动 这些在前面几章都已经详细叙述 其免疫网络的形成总结如图12 1和12 2 图12 1细胞因子通过自分泌 旁分泌和内分泌进行近距离和远距离的通讯 形成一个复杂的对免疫细胞的作用系统 图12 2不同的细胞因子 特别是抗炎和炎症细胞因子和不同的细胞之间形成复杂的细胞因子网络和免疫细胞的作用和通讯网络 这些相互作用主要是通过一种细胞因子的多效性和多种细胞因子的同效性 一种细胞因子可以和多种细胞受体结合 而多种细胞因子也可以和同种细胞受体结合等 从而形成了一个非线性的细胞因子和免疫细胞的网络系统 集体正式通过这一复杂系统抵御入侵者并维护自身的稳定性 本图改良自张玲的课件 二 炎症和抗炎细胞因子动态平衡的维护诱发炎症的细胞因子和抗炎症的细胞因子之间的动态的和不断的相互作用和平衡是人类免疫系统的重要组成部分 通过这些细胞因子及其抑制因子之间的相互作用对炎症反应进行调控是一个非常复杂的过程 因为事实上 免疫系统具有非常多的调节多种具有相似生理作用因素的途径 而且 除了白细胞介素1 IL 1 的受体具有拮抗剂 IL 1ra 之外 几乎所有的抗炎症的细胞因子还都同时具有至少部分诱发炎症的活性 任何细胞因子的这种复合效应都依赖于细胞因子的释放时机 它起作用的局部环境 竞争对手或协同元素的存在情况 细胞因子的受体密度和对每一种细胞因子的响应情况 这就是为什么科学家着迷于细胞因子的生物学研究的主要原因 其实这同时也让人感到棘手 遗传因素 环境因素 微生物因素和食品因素等都会对细胞因子网络产生扰动 可能会成为机体生病的重要原因 4 8 也就是说 如果遇到病原体入侵 机体不能充分激活自己的免疫系统来消灭入侵者 就会因免疫力低下而得病 甚至反复感染 相反 如果机体消灭入侵者以后不能及时恢复正常状态或者免疫应答过了头 也会造成自身免疫损伤和炎症性疾病 显然 这恰恰和我国古人的 阴 阳 平衡的思想相吻合 中国的古代哲人们早就认识到机体有阴阳两个因素在机体内此消彼长地起作用 而且中国人最先发现这两种因素之间的平衡对机体健康所起的关键作用 而越来越多的研究证明 大致上可以把这些复杂的细胞因子网络中的细胞因子分成两大部分 炎症细胞因子和抗炎细胞因子 它们的失衡就会造成疾病 所以维护其平衡就可以治疗和预防疾病 几种有代表性的炎症和抗炎细胞因子及其平衡可以示意如图12 3 图12 3炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡是维持机体正常免疫状态 抗病 自身稳定性和正常生理活动的关键因素 炎症细胞因子主要是负责在病原体入侵时激活机体的先天和获得性免疫系统 来消灭入侵者 而抗炎细胞因子则主要是在消灭入侵者以后消除炎症使机体恢复到正常免疫和生理水平 如果免疫力低下 机体就会得病 反复感染 如果不能在消灭入侵者之后及时消除炎症 机体就会得炎症性疾病 第二节抗炎细胞因子及其炎症治疗作用 抗炎细胞因子是一系列免疫调节分子 这些分子可对前炎症细胞因子作出响应 细胞因子和调控人体免疫应答的特异性的抑制因子和可溶性的细胞因子受体相呼应 它们在身体组织炎症和病理状态中的生理作用和病理作用日益被识别出来 主要的抗炎症细胞因子包括 IL 1受体拮抗剂 receptorantagonist IL 4 IL 6 IL 10 IL 11和IL 13 IL 1特异性细胞因子受体 肿瘤坏死因子 tumornecrosisfactor 和IL 18也具有炎症细胞因子的抑制剂的作用 这些抗炎症细胞因子和可溶性细胞因子受体就是本综述的焦点 同时本文也综述了这些抗炎症细胞因子的发展和治疗学应用 现将主要的抗炎症细胞因子和细胞因子的抑制因子列于表12 1和表12 2 本节中对抗炎症细胞因子的功能的定义是具有抑制白细胞介素1 IL 1 肿瘤坏死因子 TNF 和其它主要的引起炎症的细胞因子中任何一种或几种细胞因子活性的功能 CD4 辅助性T淋巴细胞 Th 可以依照不同的细胞环境分化为两个功能性的亚类 产生细胞因子型的CD4 辅助细胞依据其细胞因子的产生情况可以分为两种类型 Th1和Th2型细胞 相似的功能系统已经用来描述CD8 细胞毒性T细胞 CD8 T1和CD8 T2细胞 表12 1具有抗炎症作用的细胞因子 PMN 多形核白细胞 表12 2具有抗炎症作用的可溶性细胞因子受体 Th1 型细胞分泌高水平的IL 2 TNF 和 干扰素 IFN 这可以活化巨噬细胞 促进细胞介导的抗击入侵到细胞内的病原体的免疫应答 Th2 型细胞产生多种抗炎症的细胞因子 包括 IL 4 IL 5 IL 6 IL 10 和IL 13 Th1和Th2两种细胞也产生少量的TNF 单核细胞 巨噬细胞集落刺激因子 GM CSF 和IL 3 Th2 型细胞因子促进抗击细胞外的病原体的体液免疫应答 Th1 和Th2 型细胞因子之间的交互抑制使功能性Th细胞应答极化为细胞介导的或体液免疫应答 抗炎症细胞因子对T 细胞活化的控制是这个过程的早期的关键性的控制因素 图12 4 图12 4在T细胞分化中抗炎症细胞因子的作用和由CD4 Th细胞响应所产生的Th1和Th2的极化作用 实线表示刺激途径 点线表示抑制途径 APC 抗原呈递细胞 antigen presentingcell Th0 未被授权的CD4 Th细胞前体 一 主要抗炎症细胞因子1 白细胞介素IL 1拮抗剂 IL 1ra IL 1ra是一种152个氨基酸残基组成的蛋白质 其功能是作为IL 1家系的两个另外的功能成员IL 1 和IL 1 的特异性抑制因子 人类IL 1ra基因是在2号染色体的长臂上 紧挨着IL 1 和IL 1 基因 遗传学研究表明 IL 1ra是从其先祖基因IL 1在脊椎动物早期部分扩增演化而来 IL 1ra和IL 1 具有26 的氨基酸同源序列 和IL 1 则具有差不多19 的同源氨基酸序列 IL 1ra的三维立体结构相似于IL 1 和IL 1 而且存在一系列反平行的折叠 形成一个紧密的桶状结构 IL 1ra可以通过在IL 1受体水平上竞争性抑制IL 1 和IL 1 功能性配基 钝化其功能 IL 1ra对I型膜结合受体IL 1 80kd 的亲合力相同或略大于IL 1 和IL 1 IL 1ra不能高亲和力地结合到II型 68kd IL 1受体上 IL 1结合到它的受体上之后 即在I型受体和一个特殊的第二种蛋白 也就是所谓的IL 1受体辅助蛋白 IL 1receptor accessoryprotein 之间形成一个二聚体 细胞内的信号就出现了 IL 1ra将以高亲和力和I型IL 1受体结合 但是不能和IL 1受体辅助蛋白的受体结合 这样以来 占据膜结合IL 1受体结合位点 通过空间上的抑制 就防止了IL 1a或IL 1 对细胞的激活作用 IL 1ra是由单核细胞和巨噬细胞合成的 然后释放到体液循环中 在脂多糖 LPS 对志愿者的刺激时 不论是IL 1 或IL 1 都超过正常水平的一百倍以上 IL 1ra和IL 1 的合成在它们自己的启动子位点具有不同的调控方式 虽然纤细菌的LPS刺激IL 1 和IL 1ra两者的合成 但是其它的刺激则产生IL 1ra和IL 1 不同的释放 抗炎症细胞因子IL 4 IL 6 IL 10 和IL 13抑制IL 1 的合成 但是它们却刺激IL 1ra的合成 在人类群体中 IL 1ra的合成的遗传控制室多态性的 其控制区域定位于IL 1ra基因的内含子2中 其变化依赖于86个碱基对的直接重复序列的加倍数目 该位点的DNA的多态性可能决定了IL 1ra的合成比率和宿主对炎症刺激的响应 相对于IL 1a或IL 1 合成来说 IL 1ra的过渡合成抑制可能会增加机体对多种人病原体 如莱姆关节炎 肺结核 和多种传染病的敏感性 相反地 如果IL 1ra在肺部合成不足 则可能造成对肺的严重伤害 并可能导致严重的急性呼吸窘迫综合征 ARDS 因为IL 1是一种在多种系统炎症状态中具有非常突出的诱发炎症作用的细胞因子 所以作为IL 1的抑制因子的IL 1ra得到了广泛关注和临床学实验研究 尽管已经有有利的证据表明IL 1在细菌性脓血症发病机理中具有重要作用 但是 IL ra对严重脓血症治疗的三期临床试验结果却是令人失望的 尽管如此 IL 1ra仍然对于难以控制的风湿性关节炎的治疗提供了一个非常由前景的治疗药物见表12 3 表12 3抗炎症细胞因子和可溶性细胞因子抑制剂现行的和未来的治疗应用 TNFR TNF受体 2 白细胞介素 IL 4 IL 4是一种稳定作用于Th细胞高效多能的细胞因子 IL 4的早期分泌对Th细胞分化为Th2样细胞有极化作用 Th2 型细胞分泌自己的IL 4 和随后的自分泌 autocrine 产生的IL 4维持增殖 Th2 细胞分泌的IL 4和IL 10将通过下调巨噬细胞起源的IL 12和抑制Th1细胞的分化导致Th1响应的抑制 IL 4是一种20kd的糖蛋白 由来自肥大细胞或嗜碱性粒细胞系统的成熟的Th2细胞分泌 IL 4驱动Th2细胞响应 介导肥大细胞的聚集和活化 通过刺激B细胞分化为IgE分泌细胞来刺激IgE抗体的产生 IL 4具有显著地抑制发炎性细胞因子表达和释放的作用 它能够屏蔽或者抑制单核细胞产生的细胞因子 包括 IL 1 TNF a IL 6 IL 8 和巨噬细胞炎症蛋白 MIP 1a 它还显示出巨噬细胞毒活性 杀寄生虫活性和巨噬细胞分泌一氧化氮的活性 与其对发炎性细胞因子合成的抑制活性相对照 它还具有刺激细胞因子抑制剂IL 1ra的作用 IL 4对细菌感染的免疫学作用是复杂的 至今并没有彻底搞清楚 IL 4已经显示出增强清除来自革兰氏阴性菌肺炎动物实验模型肺组织的绿脓杆菌的活性 在革兰氏阳性细菌感染模型中 已经发现IL 4对金黄色葡萄球菌具有生长因子活性 导致系统性感染和系统性脓血症的加重 IL 4对系统性感染的作用并不十分清楚 需要做进一步的临床调查 3 白细胞介素6 IL 6 IL 6曾经长时间地被认定为是由LPS TNF 和IL 1一起诱导的发炎性细胞因子 IL 6也经常被用作发炎细胞因子系统性激活的标志 但是现在看来 像其它细胞因子一样 IL 6既具有发炎作用又具有抗炎作用 虽然IL 6的确具有诱导急性期蛋白响应的作用 但是也具有抗炎症作用 近来从IL 6敲除实验所得出的结果表明IL 6 像gp130受体配基家系的其它成员一样 作为一种主要的抗炎症细胞因子 在作用于其特异性a受体之后 IL 6与遍在的gp130传递单位结合成复合物 IL 6属于gp130受体配基 包括IL 11 白血病抑制因子 睫状神经营养因子 ciliaryneurotrophicfactor CNTF 制瘤素M oncostatinM 和心营养素 I Cardiotrophin 1 由于这些多肽分子使用共同的细胞受体 所以它们具有和IL 6共同的生理活性 IL 6下调IL 1和TNF的合成 当像IL 10和转化生长因子 TGF 这样的抗炎症细胞因子几乎不能起作用时 IL 6可以衰减发炎性细胞因子的合成 在志愿者身上的实验表明 IL 6诱导肾上腺皮质激素的合成和促进IL 1ra和可溶性TNF受体的释放 与此同时 IL 6还可以抑制发炎细胞因子 如GM CSF IFN 和MIP 2的合成 根据这些免疫学作用的净结果 IL 6还是放在抗炎症细胞因子类比较合适 4 白细胞介素 10 IL 10 在人类免疫应答中 IL 10是已知所发现的抗炎症细胞因子中最重要的 它是一种有效的Th1型细胞因子的抑制因子 包括两种IL 2和IFN 这种活性是最早制定的细胞因子的合成抑制因子 而且 它作为Th2淋巴细胞因子 IL 10也是一种有效的单核 巨噬细胞发炎因子前体合成的抑制剂 IL 10主要是由CD4 Th2 单核细胞 B 细胞合成的 在循环系统中 是以两个160个氨基酸残基的蛋白质紧密结合为同型二聚体 当其和110kd的细胞受体紧密结合以后 IL 10抑制单核 巨噬细胞产生TNF IL 1 IL 6 IL 8 IL 12 粒细胞集落刺激因子 MIP 1 和MIP 2 48 50 IL 10抑制主要组织相容性抗原II分子在细胞表面的表达 B7辅助分子 LPS识别和信号分子CD14 它还抑制嗜中性粒细胞核自然杀伤细胞产生细胞因子 IL 10抑制核因子 B NF B 在LPS刺激以后的转移 促进发炎细胞因子前体的mRNA的降解 除此之外 IL 10还可以衰减TNF受体在细胞表面的表达 促进TNF受体的脱落 5 白细胞介素11 IL 11 IL 11是一种178个氨基酸残基无糖基多肽细胞因子 最早分离于造血系统 IL 11具有很多类似于IL 6的功能 包括通常用gp130受体配基复合物作为信号传递途径 IL 11可以结合到自己独特的IL 11 受体上 而后再与靶细胞膜上的gp130形成复合物 IL 11被描述为造血生长因子 这主要是因为它具有刺激血栓形成的特殊活性 最近 IL 11已经被批准为化学治疗诱导的骨髓抑制的血小板滋补剂进行临床治疗 IL 11和它作为造血生长因子的功能不同的是 它还具有重要的免疫调节作用 这一点已经日趋明了 IL 11已经显示出具有减少IL 1和TNF在巨噬细胞被单核 巨噬细胞系合成的上调抑制因子NF B作用时的合成 抑制性NF B可以防止NF B转位到细胞核 在那里 NF B的功能是增强发炎细胞因子前体的转录 IL 11也显示出抑制CD4 T细胞合成IFN 和IL 2的功能 IL 11是作用于Th2 型细胞因子 诱导IL 4和抑制Th1 型细胞因子 IL 11不能诱导IL 10或TGF 的合成 这表明 IL 11是一种Th1淋巴细胞的抑制剂 并不是直接作为IL 10的诱导剂 IL 11在循环系统中很少测定到 但是 在炎症部位已经测定到具有生理活性 例如发炎型关节炎或发炎型肠炎 现在IL 11已经作为几种潜在的免疫调节剂进行了临床试验 见表12 3 6 白细胞介素13 IL 13 IL 13 是一种活化的T细胞分泌的 在离体条件下对B 细胞和人单核细胞具有调节作用的调节剂 它是一种132个氨基酸残基无糖基的蛋白质 分子量在10kd左右 人IL 13基因紧挨着IL 4基因 顺延4 5 kbDNA序列 在5q31染色体 说明它们有共同的起源 IL 13和IL 4拥有一个共同的细胞受体 IL 4之I 型受体 说明这两种抗炎细胞因子之间具有很多的相似性 IL 4和IL 13只具有20 到25 氨基酸序列同源性 但是它们都具有一个 螺旋区 这是它们的活性所必需的 它们的这一部分序列高度同源 IL 4和IL 13之间主要功能上的区别在于对T细胞的作用 IL 4主要介导Th2细胞分化 增殖和活化 而IL 13对T细胞的作用甚微 IL 13可以下调单核细胞TNF IL 1 IL 8 和MIP 1 的合成 对于单核细胞和巨噬细胞表面分子的表达具有重要作用 IL 13上调整合素 2和主要组织相容性抗原 MHC II在细胞表面的表达 下调CD14和Fc 受体的表达 IL 13抑制NF B在巨噬细胞中的活性 保护在动物模型中LPS诱导的致命性作用 IL 13抑制IgG免疫复合物沉积所造成的肺部炎症损伤 在IgG免疫复合物沉积的鼠肺中外部给药 抗炎症细胞因子 发现具有最大抑制活性的细胞因子是 IL 13 IL 10 接下来就是IL 4和IL 6 IL 13在临床上的潜在的治疗作用尚需进一步的研究 7 转化生长因子 TGF TGF 是以一种非活性的前体形式合成出来 在发挥其生物活性时需要激活 活化的分子是一种25kd分子量 由两个12 5kd二硫键相连的单体组成一个二聚体 它属于一个大于20个有区别但又结构相似的二聚体蛋白的超家系 在哺乳动物中 TGF 有三种异构体表达 定义为 TGF 1 3 TGF 对细胞分化 增殖 和细胞外基质的形成等重要的调节因子 在离体条件下 它可以抑制外胚层衍生的细胞生长 TGF 诱导人类支气管上皮扁平细胞的分化 TGF 已经显示出抑制泡状II型细胞增殖和减少表面化蛋白A在人类肺脏体外培养和人类肺部腺体癌细胞系的表达 TGF 显然对由多种有害制剂所造成的急性肺损伤纤维增生期有作用 它在通过减少蛋白酶合成和增加蛋白酶抑制剂的合成 从而增加胞外基质蛋白的降解来调节细胞外基质方面也有作用 像很多细胞因子一样 TGF 既具有发炎作用也具有抗炎作用 其作用是作为一个生物开关 对抗或改良其它细胞因子或生长因子的作用 当然其它细胞因子的存在可能也调整细胞对TGF 的响应 这种作用可能不同于对细胞活性状态的依赖性 TGF 还具有转变发炎活性为控制和修复功能的作用 TGF 常常表现出完全不同的在某些组织起免疫增强活性而在体循环中则表现为免疫抑制作用 TGF 1可以抑制T细胞和B细胞的分化和增殖 限制IL 2 IFN 和TNF的合成 TGF 1相似于IL 10作为单核 巨噬细胞衰减活化剂 然而 TGF 和IL 10相比很少发挥抑制因子的作用 也很少作用于IL 1的生成 在TGF 1基因敲除小鼠中可以观察到严重的和无控制的炎症反应 这说明TGF 的确作为一种内生的抗炎症细胞因子 二 作为抗炎症分子的可溶性细胞因子受体人TNF 的1型 p55 和2型 p75 受体可能作为一个信号转换单位存在于细胞膜上或者以溶解的形式存在于细胞外的液体中 TNF受体的细胞外结构域可能溶解于体循环中 它们于膜结合的TNF受体相比 以一定的亲和力保留了结合TNF 配体的能力 可溶性受体和膜结合型受体竞争与TNF结合 大量的可溶性TNF受体在靶组织上作为TNF活性的特异性抑制因子发挥作用 膜结合的TNF受体易受靶组织的作用而脱落 同时也倾向于使这些组织的TNF活性不再敏感 我们应该注意到 TNF受体在某些情况下可能发挥收缩TNF作用而不是对抗TNF的功能 已知这种作用特异性地发生在TNF的2型 p75 可溶性受体上 可溶性p75TNF受体可能在循环中结合到TNF 上 延长它在循环中的半衰期 由于TNF 可以很容易和II型受体分离 所以最终结果可能是延长TNF在体循环中潜在的有害作用 I型和II型受体的确在各种各样的系统性炎症和其它病理状态下在人体循环中可以检测到 这种可溶性受体的浓度可以足够消除系统性TNF活性 可溶性IL 1受体也可以在某些病理状态下测定到 所发现的可溶性受体主要是IL 1的II型 p68 受体 可溶性IL 1受体将结合到IL 1 和IL 1 上 虽然它们并不以高亲和力和IL 1受体拮抗剂结合 IL 1的2型受体显示出主要作为诱捕溶解和膜结合形式的受体的功能 II型受体具有一个短的转膜结构域 不具有激活信号传递途径的能力 显然其功能是作为一个诱捕分子以防止IL 1 和IL 1 和1型IL 1受体结合的功能 研究证明 炎症细胞因子前体IL 18也具有消减IL 18活性的可溶性受体功能 IL 18是巨噬细胞的产物 开始合成的是前体IL 18 这种前体肽由半胱氨酸蛋白酶1 caspase 1 切割成有活性的IL 18 这同时也是前体IL 1 IL 1 转化酶 活化的同一种酶 活化的IL 18刺激CD4 T淋巴细