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医科课件-临床药理学,医科,课件,临床,药理学
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药物相互作用及其临床意义药物相互作用及其临床意义 Drug-drug Interaction, DDI 毕惠嫦毕惠嫦 中山大学药学院中山大学药学院 药物代谢与药动学实验室药物代谢与药动学实验室 内容与要求内容与要求 掌握掌握 药代动力学药代动力学方面的药物方面的药物相互作用的相互作用的特点特点 了解了解 药效学方面药效学方面和体外药物和体外药物相互作用方相互作用方面的特点面的特点 定义定义 广义：先用、后用或同时并用一种广义：先用、后用或同时并用一种物质物质而使另一而使另一 种药物作用程度或持续时间发生改变。种药物作用程度或持续时间发生改变。 （联合用药时所发生的疗效变化）（联合用药时所发生的疗效变化） 结果：作用加强或作用减弱结果：作用加强或作用减弱 狭义：不良的药物相互作用狭义：不良的药物相互作用 作用方式作用方式: :一般发生在体内一般发生在体内, ,少数可能在体外发生少数可能在体外发生 体外：即化学或物理配伍禁忌体外：即化学或物理配伍禁忌 体内：药动学方面药物相互作用体内：药动学方面药物相互作用 药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用 药物相互作用药物相互作用( (Drug interaction) ) 茶与药物 鞣质与生物碱类药物和铁剂反应，鞣质与生物碱类药物和铁剂反应， 生成难溶性化合物而影响吸收。生成难溶性化合物而影响吸收。 双嘧达莫的扩张冠状血管的作用因双嘧达莫的扩张冠状血管的作用因 与茶叶中的茶碱相互作用而失效。与茶叶中的茶碱相互作用而失效。 酒与药物 乙醇能改变很多药物的反应。乙醇能改变很多药物的反应。 服用镇静、安眠药时应避免饮酒，服用镇静、安眠药时应避免饮酒， 以免引起过度的中枢抑制。以免引起过度的中枢抑制。 食物与药物? 餐前、餐后服用餐前、餐后服用? 与食物同服与食物同服? 7 中草药与药物 中草药、饮料也能改变很多药物的反应。中草药、饮料也能改变很多药物的反应。 药物与药物 德国“拜斯亭”德国“拜斯亭”（西力伐他汀钠）（西力伐他汀钠）夺命黑幕夺命黑幕。 拜斯亭是拜耳公司于拜斯亭是拜耳公司于19971997年在德、美等国推出的降胆固醇年在德、美等国推出的降胆固醇的新药，它是一种脂溶性较强的还原酶抑制剂，其本身能的新药，它是一种脂溶性较强的还原酶抑制剂，其本身能导致罕见的导致罕见的横纹肌溶解横纹肌溶解，当与吉非贝齐（主要降低甘油三，当与吉非贝齐（主要降低甘油三酯）合用时，可以明显加重肌毒性。尽管厂家已经提醒禁酯）合用时，可以明显加重肌毒性。尽管厂家已经提醒禁止这两种药物合用，但是在美国止这两种药物合用，但是在美国31宗与拜斯亭有关的命案宗与拜斯亭有关的命案中，仍有中，仍有1212宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐。宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐。 主要用于降胆固醇的主要用于降胆固醇的拜斯亭拜斯亭与主要用于降甘油三酯的与主要用于降甘油三酯的吉非吉非贝齐贝齐药物合用的情况比较普遍，所以拜耳公司从患者安全药物合用的情况比较普遍，所以拜耳公司从患者安全性考虑，将拜斯亭从市场上撤回。性考虑，将拜斯亭从市场上撤回。 拜耳制药公司于拜耳制药公司于20012001年年8 8月将该药全面撤出市场。月将该药全面撤出市场。据介绍，仅停止销售一项，拜耳据介绍，仅停止销售一项，拜耳公司今年就将损失约公司今年就将损失约6.56.5亿欧元。亿欧元。 DDIDDI典型事件回顾典型事件回顾 体外药物与药物相互作用 定义定义 广义：先用、后用或同时并用一种广义：先用、后用或同时并用一种物质物质而使另一而使另一 种药物作用程度或持续时间发生改变。种药物作用程度或持续时间发生改变。 （联合用药时所发生的疗效变化）（联合用药时所发生的疗效变化） 结果：作用加强或作用减弱结果：作用加强或作用减弱 狭义：不良的药物相互作用狭义：不良的药物相互作用 作用方式作用方式: :一般发生在体内一般发生在体内, ,少数可能在体外发生少数可能在体外发生 体外：即化学或物理配伍禁忌体外：即化学或物理配伍禁忌 体内：药动学方面药物相互作用体内：药动学方面药物相互作用 药效学方面药物相互作用药效学方面药物相互作用 药物相互作用药物相互作用( (Drug interaction) ) 体外药物相互作用体外药物相互作用 是指药物尚未进入机体以前，药物相互间发生是指药物尚未进入机体以前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生改变。即化学或物理性相互作用，使药性发生改变。即化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。化学配伍禁忌或物理配伍禁忌。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中本类反应多发生于液体制剂，如在静脉输液中或注射器内。或注射器内。 13 静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生静脉输液中加入药物，药物相互作用可产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能的沉淀反应、变色和浑浊，注入血管内就能引起意外，应力求避免发生。引起意外，应力求避免发生。 也可发生一种药物使另一种药物失效，达不也可发生一种药物使另一种药物失效，达不到预期的治疗效果。到预期的治疗效果。 作用结果作用结果 14 酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应酸性药液与碱性药液合用时，可发生沉淀反应 例1：酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药酸性药物盐酸氯丙嗪注射液同碱性药物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或物异戊巴比妥钠注射液混合，可造成两者或两者之一的沉淀；两者之一的沉淀； 例2：肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、肝素与阿米卡星、胺碘酮、红霉素、吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，吗啡、异丙嗪在注射器内混合时，5 510min10min内可出现沉淀内可出现沉淀。 沉淀沉淀 15 例例3 3：维生素维生素C C注射液在注射液在pHpH值值6 6以上易被氧以上易被氧化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注化，故不宜与碱性的氨茶碱、谷氨酸钠等注射液合用；射液合用； 例例4 4：氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于氨基糖苷类抗生素与羧苄西林混合于静脉滴注液中，可因氨基糖苷类抗生素的氨静脉滴注液中，可因氨基糖苷类抗生素的氨基与羧苄西林的基与羧苄西林的- -内酰胺环之间发生化学内酰胺环之间发生化学性相互作用而灭活。性相互作用而灭活。 氧化、分解失效氧化、分解失效 16 例5： 以高渗葡萄糖注射液以高渗葡萄糖注射液(ph3.5-5.5)稀释稀释20%20%磺胺磺胺嘧啶钠嘧啶钠(pH9.5-11) 静滴治疗流行性脑膜炎，静滴治疗流行性脑膜炎，溶解度下降，析出结晶溶解度下降，析出结晶(ph9.0)可造成血管栓可造成血管栓塞死亡。塞死亡。 药动学方面的药物相互作用 药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用 药动学方面的相互作用药动学方面的相互作用 先用、后用或同时并用一种先用、后用或同时并用一种物质物质致使另一种致使另一种药物药物在在体内吸收、分布、代谢、排泄等过程发生改变，从体内吸收、分布、代谢、排泄等过程发生改变，从而影响此药物的生物利用度。而影响此药物的生物利用度。 可发生在如下四个环节：可发生在如下四个环节： A 吸收 D 分布 M 代谢 E 排泄 pH的影响的影响 1 离子与药物的相互作用离子与药物的相互作用 2 胃的排空和肠蠕动胃的排空和肠蠕动 3 药物损害肠道的吸收机能药物损害肠道的吸收机能 4 一、药物在胃肠道吸收过程的相互作用一、药物在胃肠道吸收过程的相互作用 The structure of cell membrane ？ How to transport ？ Lipid Bilayer Small, unionized Large, unionized Small charged ions H2O, urea, CO2, O2, N2 Glucose Sucrose H+, Na+, K+, Ca2+, Cl-, HCO3- DENIED! Swoosh! Hydrophobic Tails Hydrophilic Heads Selective permeability DENIED! Generally speaking The drugs which are Unionized, low polarity and higher lipid solubility are easy to permeate membrane. The drugs which are ionized, high polarity and lower lipid solubility are difficult to permeate membrane. The degree of ionization of drugs is determined by the surrounding pH and their pKa. 大部分药物在胃肠道吸收部位的转运形式：不耗能、大部分药物在胃肠道吸收部位的转运形式：不耗能、无饱和的被动扩散无饱和的被动扩散 药物转运速度与药物浓度、油水分布系数等因素有药物转运速度与药物浓度、油水分布系数等因素有关关 但是，许多因素使药物的吸收复杂化：但是，许多因素使药物的吸收复杂化： 如胃肠道如胃肠道pHpH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。物的吸附与络合等。 结果：结果：多数情况下妨碍药物吸收多数情况下妨碍药物吸收 少数情况下促进吸收少数情况下促进吸收 1.pH1.pH的影响的影响 药物容易吸收：药物容易吸收：解离度小，脂溶性大，较易扩散通过生物膜。解离度小，脂溶性大，较易扩散通过生物膜。 药物解离程度取决于环境的药物解离程度取决于环境的pHpH值及自身解离常数值及自身解离常数(pKa)(pKa)。 任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收pHpH范围。范围。 弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因胃液中易吸收弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因胃液中易吸收 弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收弱碱类麻黄碱、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收 并用两药，一药改变胃肠道并用两药，一药改变胃肠道pHpH值，另一药吸收受影响值，另一药吸收受影响 例如：巴比妥类药与碳酸氢钠合用，例如：巴比妥类药与碳酸氢钠合用，pHpH值提高，巴比妥类药离值提高，巴比妥类药离子化程度高而吸收降低。子化程度高而吸收降低。 2. 2. 离子与药物的相互作用离子与药物的相互作用 含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，形成稳定的不溶解不被吸收的络合物。形成稳定的不溶解不被吸收的络合物。 例如含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。例如含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。 服美乐士后服美乐士后30 min30 min，口服依诺沙星，后者生物利用度下降，口服依诺沙星，后者生物利用度下降7373。 三硅酸镁使地高辛的吸收减少三硅酸镁使地高辛的吸收减少99.599.5；碳酸镁使其减少；碳酸镁使其减少15.215.2； 如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长。如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长。 铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。 离子交换树脂，如降胆宁离子交换树脂，如降胆宁(colestipol)(colestipol)，消胆胺，消胆胺(cholestyramine)(cholestyramine)等能与多种药物发生相互作用。等能与多种药物发生相互作用。 消胆胺消胆胺易与洋地黄毒苷易与洋地黄毒苷(digitoxin)(digitoxin)、地高辛、地高辛(digoxin)(digoxin)、乙酰水、乙酰水杨酸杨酸(acetylsalicylic acid)(acetylsalicylic acid)、保泰松（、保泰松（phenylbutazone)phenylbutazone)、华、华法林法林(warfarin)(warfarin)、甲状腺素、甲状腺素(thyroxin)(thyroxin)等药的等药的酸性分子酸性分子有很强的有很强的亲和力，结合成难溶的复合物。亲和力，结合成难溶的复合物。 消胆胺与洋地黄毒苷并用，减少洋地黄毒苷的吸收，降低血消胆胺与洋地黄毒苷并用，减少洋地黄毒苷的吸收，降低血浓度与药效。但在治疗洋地黄毒苷过量中毒时，却可以利用浓度与药效。但在治疗洋地黄毒苷过量中毒时，却可以利用这个特点，减少经由肝肠循环而再次被吸收的洋地黄毒苷，这个特点，减少经由肝肠循环而再次被吸收的洋地黄毒苷，又可促进洋地黄毒苷从粪便的排出，达到解毒的目的。又可促进洋地黄毒苷从粪便的排出，达到解毒的目的。 消胆胺对地高辛：影响较小。消胆胺对地高辛：影响较小。 消胆胺对噻嗪类利尿药：有吸附作用，使后者的吸收速度大消胆胺对噻嗪类利尿药：有吸附作用，使后者的吸收速度大为减少。为减少。 3. 3. 胃的排空和肠蠕动胃的排空和肠蠕动 胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。 胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物起效快，但经胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物起效快，但经粪便排出也快，可能吸收不完全。粪便排出也快，可能吸收不完全。 相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长，相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长，药起效慢，但可能吸收完全。药起效慢，但可能吸收完全。 例：普鲁苯辛例：普鲁苯辛(propantheline)(propantheline)减弱肠蠕动，地高辛主减弱肠蠕动，地高辛主要在小肠吸收，两药合用时，地高辛在小肠停留时间长，要在小肠吸收，两药合用时，地高辛在小肠停留时间长，吸收增加。吸收增加。 灭吐灵灭吐灵(metoclopramide)(metoclopramide)增加肠蠕动，地高辛吸收减少。增加肠蠕动，地高辛吸收减少。 4. 4. 药物损害肠道的吸收机能药物损害肠道的吸收机能 一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺( (cyclophosphamide) )、对氨基水杨酸、对氨基水杨酸( (para-aminosalicylic acid,PAS) )、新霉素（、新霉素（neomycine) )与另一些药并用，使后者的吸收减少。与另一些药并用，使后者的吸收减少。 如对氨基水杨酸与利福平如对氨基水杨酸与利福平( (rifampicin) )合用，使利福合用，使利福平吸收减少而削弱其抗结核作用平吸收减少而削弱其抗结核作用, , 所以建议异烟肼而所以建议异烟肼而不是不是PASPAS与利福平使用。与利福平使用。 1 影响内脏血影响内脏血流而发生药流而发生药物相互作用物相互作用 2 2 与蛋白结合与蛋白结合而发生药物而发生药物相互作用相互作用 二、分布过程中的相互作用二、分布过程中的相互作用 1.1.影响内脏血流而发生药物相互作用影响内脏血流而发生药物相互作用 一些药物可直接影响内脏血液循环或间接影响心输出量从而改变一些药物可直接影响内脏血液循环或间接影响心输出量从而改变肝血流量，使经肝脏代谢的药物发生药物动力学的改变。肝血流量，使经肝脏代谢的药物发生药物动力学的改变。 例：例：利多卡因利多卡因血浆清除率受肝血流量的影响，而血浆清除率受肝血流量的影响，而西咪替丁西咪替丁可直接可直接影响内脏血流循环或间接影响心输出量从而改变肝血流量，当与影响内脏血流循环或间接影响心输出量从而改变肝血流量，当与利多卡因并用时减少利多卡因血浆清除率。利多卡因并用时减少利多卡因血浆清除率。 心得安（普萘洛尔）可减少心输出量，随之减少肝血流量，与利心得安（普萘洛尔）可减少心输出量，随之减少肝血流量，与利多卡因并用导致利多卡因血浆清除率减少。多卡因并用导致利多卡因血浆清除率减少。 2. 2. 与蛋白结合而发生药物相互作用与蛋白结合而发生药物相互作用 很多药物与血浆蛋白非特异性结合。很多药物与血浆蛋白非特异性结合。 同时使用可共用相同的蛋白结合部位的几种药物，同时使用可共用相同的蛋白结合部位的几种药物，其中一种药物能置换另一种药物，有时可使药物其中一种药物能置换另一种药物，有时可使药物疗效起明显的变化。疗效起明显的变化。 34 分布过程中的相互作用分布过程中的相互作用 结合率低的药物游离型增多，因而药理活性也增强。 与蛋白结合部位结合力较高的药物可将另一种结合力较低的药物从血浆蛋白结合部位上置换出来 在蛋白结合部位发生竞争性相互置换现象 药物合用 主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 Protein binding Competition during Distribution Protein Phenylbutazone Warfarin 例例: :正常情况下，正常情况下，华法林华法林的蛋白结合率为的蛋白结合率为98%98%，只有，只有2%2%的的非结合型药物有药理活性。如果非结合型药物有药理活性。如果保泰松保泰松与华法林同用，与华法林同用，两者共同竞争同一血浆蛋白结合部位，从而使华法林蛋两者共同竞争同一血浆蛋白结合部位，从而使华法林蛋白结合率下降，其抗凝作用明显加强，须减量（例如从白结合率下降，其抗凝作用明显加强，须减量（例如从98%98%降至降至96%96%，则有药理活性部分从，则有药理活性部分从2%2%增加至增加至4%4%，也就相，也就相当于多用了当于多用了1 1倍剂量，会导致致命的出血并发症）。倍剂量，会导致致命的出血并发症）。 药物在蛋白结合部位的置换相互作用药物在蛋白结合部位的置换相互作用 被置换药被置换药 置换药置换药 结结 果果 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 水杨酸盐，保泰松，磺胺药水杨酸盐，保泰松，磺胺药 低血糖低血糖 华法林华法林 水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛水杨酸盐，氯贝丁酯，水合氯醛 出血出血 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 水杨酸盐，磺胺药水杨酸盐，磺胺药 粒细胞缺乏粒细胞缺乏 硫喷妥钠硫喷妥钠 磺胺药磺胺药 麻醉延长麻醉延长 胆红素胆红素 磺胺药磺胺药 新生儿核黄疽新生儿核黄疽 P-gp 是一种细胞膜上的磷糖蛋白是一种细胞膜上的磷糖蛋白，分子质量为分子质量为170 kD，由，由1280 个氨基酸组成，它是个氨基酸组成，它是ATP 结合盒（结合盒（ATP -Binding Cassette，ABC）转运蛋白超家族）转运蛋白超家族成员之一。推测成员之一。推测P-gp 以类似药泵模型（以类似药泵模型（Drug Pump Model）的方式转运药物，但其转运药物的）的方式转运药物，但其转运药物的确切分子机制迄今尚未完全阐明。确切分子机制迄今尚未完全阐明。 P-糖蛋白广泛分布于各组织器官，将药物从细胞内糖蛋白广泛分布于各组织器官，将药物从细胞内主动转运到细胞外，胃肠道的主动转运到细胞外，胃肠道的P-糖蛋白降低其底物糖蛋白降低其底物的吸收。的吸收。 药物转运蛋白也是发生药物转运蛋白也是发生DDI的重要因素的重要因素 P-糖蛋白的底物、抑制剂、诱导剂在常用药物中普遍存在，糖蛋白的底物、抑制剂、诱导剂在常用药物中普遍存在，所以由所以由P-糖蛋白介导的药物相互作用也十分普遍，由此引糖蛋白介导的药物相互作用也十分普遍，由此引起的某些药物的临床疗效和毒性应引起重视。起的某些药物的临床疗效和毒性应引起重视。 P-糖蛋白抑制剂有利多卡因（lidocaine），奎尼丁(quinidine)，酮康唑(ketoconazole)，地尔硫卓(diltiazem)，硝苯地平(nifedipine)，尼群地平(nitrendipine)，维拉帕米维拉帕米(verapamil)，环孢菌素A(cyclosporin A)，氢可的松(hydrocotisone)，环丙沙星(ciprofloxacin)，依诺沙星(enoxacin)，阿霉素(adremycin)，地高辛地高辛(digoxin)等。 抑制抑制P-糖蛋白活性，可以抑制药物的糖蛋白活性，可以抑制药物的“外外排排”，从而增加药物的细胞内浓度。，从而增加药物的细胞内浓度。 例如，奎尼丁可同时抑制肠道和肾脏的例如，奎尼丁可同时抑制肠道和肾脏的P-糖蛋白，当用奎尼丁与地高辛同用，可以使糖蛋白，当用奎尼丁与地高辛同用，可以使肠腔中地高辛浓度降低肠腔中地高辛浓度降低40%，而使其血浆，而使其血浆药物浓度提高到原来的药物浓度提高到原来的2倍。倍。 1 细胞色素细胞色素P450P450酶系与药物相酶系与药物相互作用互作用 3 与黄嘌呤氧化与黄嘌呤氧化酶有关的药物酶有关的药物相互作用相互作用 2 与单胺氧化酶与单胺氧化酶有关的药物相有关的药物相互作用互作用 三、药物在体内代谢转化过程中的相互作用三、药物在体内代谢转化过程中的相互作用 型酶型酶 混合功能氧化酶（混合功能氧化酶（P450酶）酶） Phase I 催化氧化还原和水解反应催化氧化还原和水解反应 型酶型酶 催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化 Phase II III型酶型酶 转运体转运体(transporter) Phase III 代谢性药物相互作用代谢性药物相互作用 代谢性药物相互作用：代谢性药物相互作用：临床上两种或两种以上的药物临床上两种或两种以上的药物 同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰， 结果结果: : 使疗效增强甚至产生毒副作用使疗效增强甚至产生毒副作用, ,或疗效减弱甚至失败。或疗效减弱甚至失败。 这种代谢性药物相互作用这种代谢性药物相互作用96%96%是由是由CYPsCYPs介导的，介导的， 其中酶抑制引起的药物相互作用约占全部的其中酶抑制引起的药物相互作用约占全部的70%70%， 酶诱导引起的占酶诱导引起的占23%23%，其他类型占，其他类型占7%7%。 阿斯咪唑与阿斯咪唑与CYP3A4抑制剂、抑制剂、5-FU与索立夫定与索立夫定 1.1.细胞色素细胞色素P450P450酶系酶系(cytochrome P450,CYP450)(cytochrome P450,CYP450) 细胞色素P450是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一， 主要催化药物的氧化反应，最早在1955年由日本Q. Hayaishi博士和美国H.S.Mason博士表征。 细胞色素P450以铁卟啉IX为辅基，由一系列包埋于内 质网膜中的功能相关的同工酶组成。酶中的铁以非共 价形式与脱辅基蛋白相结合，当它还原或与CO结合时， 就会在450 nm有最大吸收，这也是细胞色素P450名字 的由来。 酶的命名：原则将细胞色素P450超基因家族划分为多个 家族和亚族。CYP后面跟一个数字，表示一个家族，然后 是一个字母表示亚族，最后是一个表示基因的字母，如： CYP2C9、CYP2C19、CYP2B6 1.Cytochrome P450 Pie : 1.1.细胞色素细胞色素P450P450酶系与药物相互作用：酶系与药物相互作用： CYP450CYP450的诱导作用的诱导作用 1 与与CYP1A2CYP1A2有关的药物相互作用有关的药物相互作用 2 CYP450CYP450的抑制作用的抑制作用 3 与与CYP2D6CYP2D6有关的药物相互作用有关的药物相互作用 4 与与CYP3A4CYP3A4有关的药物相互作用有关的药物相互作用 5 多种机制可诱导或抑制多种机制可诱导或抑制P450P450酶，从而导致许酶，从而导致许多重要的临床药物相互作用的发生。两药并多重要的临床药物相互作用的发生。两药并用，其中一种影响用，其中一种影响P450P450酶活性，就可使另一酶活性，就可使另一药物的药效或毒性发生改变。药物的药效或毒性发生改变。 CYP450CYP450酶的诱导作用酶的诱导作用 CYP450CYP450酶的抑制作用酶的抑制作用 参与药物代谢的主要人肝参与药物代谢的主要人肝P450酶特性酶特性 诱导作用诱导作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，从而使某些药物的代谢加速。加，从而使某些药物的代谢加速。 诱导剂通常对特定的诱导剂通常对特定的CYPCYP酶有专属性。酶有专属性。 诱导作用的起始时间由药物的诱导作用的起始时间由药物的t t1/21/2决定。决定。 诱导作用的最大效应在用药诱导作用的最大效应在用药1 1- -2 2周后出现，停药后可能维持周后出现，停药后可能维持 数天乃至数周。数天乃至数周。 当诱导药物被清除和肝酶作用改变时，诱导作用即可逆转。当诱导药物被清除和肝酶作用改变时，诱导作用即可逆转。 诱导结果：缩短药物的半衰期，加速药物的灭活、血药浓度诱导结果：缩短药物的半衰期，加速药物的灭活、血药浓度 下降或代谢产物增加。下降或代谢产物增加。 例如例如: : 服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯巴比妥，哮喘发作次数增加。巴比妥，哮喘发作次数增加。 异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合用，将加重异烟肼的肝毒性。用，将加重异烟肼的肝毒性。 54 Cases of 180 Cases Preliminary data suggest that St Johns wort induces the 3A4 isoform of the cytochrome P450 (CYP) enzyme system. Comedication with hypericum extract was recently shown to drastically reduce plasma concentration of cyclosporin, digoxin, and indinavir. St. Johns Wort 例如例如 Lancet 2000;355:547-548 Drug Metab Rev.2003;35(1):35-98 Fig 3. Induction of CYP3A4 and 2B6 by hyperforin of St. Johns wort through pregnane X receptor (PXR) activation. The binding of hyperforin to PXR produced a complex which was consequently bound by pregnane response element (PRE), leading to the expression of CYP3A4 and 2B6 and P-glycoprotein (PgP). St. Johns Wort 抑制作用抑制作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。 应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在毒性。潜在毒性。 抑制剂在肝脏中达到足够浓度就可发生抑制作用，抑制剂在肝脏中达到足够浓度就可发生抑制作用，并在并在2424小时内达到最大。小时内达到最大。 一旦停用，逆转比诱导迅速。一旦停用，逆转比诱导迅速。 Grapefruit juice Containing various furanocoumarin derivatives that inhibit CYP3A4 located in the GI tract walls. Concomitant use of GFJ is known to increase plasma concentrations of some dihydropyridine calcium antagonists, anti-allergic agents, immunosuppressive agents, and anti-HIV agents. Hence since GFJ is a commonly used beverage, it is of interest to investigate interactions between GFJ and various prescription drugs that are likely to be affected. Plasma concentrations of 2-hydroxyatorvastatin acid (above) and 2-hydroxyatorvastatin lactone (below) after a single 10 mg dose of atorvastatin. Water intake group () GFJ intake group () British Journal of Clinical Pharmacology 2003;57(4): 448455 与与CYP1A2CYP1A2、2D62D6、3A43A4有关的药物相互作用：有关的药物相互作用： 相应的相应的诱导剂诱导剂：使其活性增高，导致由其催化代谢：使其活性增高，导致由其催化代谢的药物代谢增强，从而引起药物相互作用。的药物代谢增强，从而引起药物相互作用。 相应的相应的抑制剂抑制剂：使其活性减弱，相应药物的代谢受：使其活性减弱，相应药物的代谢受阻，药物作用增强。阻，药物作用增强。 相应的相应的底物底物：诱导或抑制该亚型活性的药物，引起：诱导或抑制该亚型活性的药物，引起其底物代谢的增强或减弱。其底物代谢的增强或减弱。 2.2.与单胺氧化酶有关的药物相互作用：与单胺氧化酶有关的药物相互作用： 单胺氧化酶（单胺氧化酶（monoamine oxidase, MAO）是）是体内去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、体内去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺羟色胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶。等化合物进行氧化脱胺的专属性酶。 MAO抑制剂（抑制剂（MAOIs ）：抑制）：抑制MAO活性，减少活性，减少单胺类物质降解。单胺类物质降解。 例如：由此提高中枢单胺类递质水平，患者情绪提例如：由此提高中枢单胺类递质水平，患者情绪提高，产生抗抑郁作用。高，产生抗抑郁作用。MAOI还能抑制脑内还能抑制脑内MAO活性，减少多巴胺的降解，使多巴胺水平升高。活性，减少多巴胺的降解，使多巴胺水平升高。 MAOI还具有广泛的酶抑制作用，可以影响到很多还具有广泛的酶抑制作用，可以影响到很多药物的代谢。药物的代谢。 3.3.与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用：与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用： 例如：别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶的活例如：别嘌呤醇可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而抑制巯嘌呤或巯唑嘌呤的代谢，性，从而抑制巯嘌呤或巯唑嘌呤的代谢，增加巯嘌呤或巯唑嘌呤的体内浓度，从而增加巯嘌呤或巯唑嘌呤的体内浓度，从而增强其药物作用。增强其药物作用。 四、药物在肾脏排泄过程中的四、药物在肾脏排泄过程中的 相互作用相互作用 Renal excretion glomerular filtration Protein bound drugs are not filtered ! Reabsorption high lipid-soluble ,lower polar. unionized drug easy to reabsorb high watersoluble, high polar ionized drug uneasy to reabsorb Active secretion of tubule Changing pH of tubular lumen fluid, may change absorption extent of drug in urine. 1 被动重吸收被动重吸收过程中的相过程中的相互作用互作用 影响主要因素影响主要因素是尿中是尿中PH值和值和药物的药物的pKa。 2 2 主动排泄过主动排泄过程中的相互程中的相互作用作用 主要是药物竞争主要是药物竞争肾小管的同一转肾小管的同一转运系统而引起。运系统而引起。 四、药物在肾脏排泄过程中的相互作用四、药物在肾脏排泄过程中的相互作用 药物在肾脏可经过肾小球过滤，肾小管的被动重吸收和 主动排泌。 1. 1. 被动重吸收过程中的相互作用被动重吸收过程中的相互作用 酸化尿液的药物酸化尿液的药物 ：氯化铵、水杨酸、大剂量维：氯化铵、水杨酸、大剂量维生素生素C.C. 碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸碱化尿液的药物：乙酰唑胺、碳酸氢钠、枸橼酸钠、醋酸钠、噻嗪类钠、醋酸钠、噻嗪类. . 酸性尿酸性尿有利于碱性药物的离子化有利于碱性药物的离子化, ,使使碱性药物碱性药物在肾在肾小管的重吸收减少小管的重吸收减少, ,排泄增加排泄增加. . 常见在低常见在低pHpH值尿液值尿液中排泄较快，在中排泄较快，在pHpH值较高的尿液中排泄较慢的药物值较高的尿液中排泄较慢的药物: :阿米替林、苯丙胺、氯喹等。阿米替林、苯丙胺、氯喹等。 相反，一些相反，一些弱酸性药物弱酸性药物在在pHpH值较高的尿液中排泄较值较高的尿液中排泄较快，在快，在pHpH值较低的尿液中排泄较慢，如萘啶酸、呋值较低的尿液中排泄较慢，如萘啶酸、呋喃妥因、苯巴比妥、水杨酸等。喃妥因、苯巴比妥、水杨酸等。 例口服苯丙胺（碱性药物）：当尿液例口服苯丙胺（碱性药物）：当尿液pHpH值在正值在正常范围内波动时，口服苯丙胺常范围内波动时，口服苯丙胺48h48h后，约有后，约有3030- -40%40%的原型药物从尿中排出。如尿液被酸化到的原型药物从尿中排出。如尿液被酸化到pH5pH5，在同一时间内，原型药物的排泄量增到，在同一时间内，原型药物的排泄量增到6060- -70%70%。 acidic urine = alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbed alkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbed renal disease/ decreased clearance affects drug dosage 注意：注意： 酸性药物的酸性药物的pKapKa值在值在3.03.0- -7.57.5之间，碱性药之间，碱性药物的物的pKapKa值在值在7.57.5- -10.510.5之间，并且大部分药之间，并且大部分药物是以原型在尿中排出，尿的物是以原型在尿中排出，尿的pHpH值对药物值对药物排泄的影响才有临床意义。排泄的影响才有临床意义。 2.2.主动排泌过程中的相互作用主动排泌过程中的相互作用 参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体参与肾小管分泌药物的载体至少有两类，即酸性药物载体与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相与碱性药物载体，当两种酸性药物或两种
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