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教学
课件
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分子生物学
- 资源描述：
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教学课件-在职研分子生物学,教学,课件,在职,分子生物学
- 内容简介：
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第十一章癌基因与抑癌基因 第一节癌基因与抑癌基因第二节癌基因与抑癌基因在细胞增殖调控中的作用第三节癌基因与抑癌基因与肿瘤发生第四节生长因子及其作用 lung cancer typicaldefectofthenoseafterremovalofabasalcellskincancerofthenose Skincancer Chronicgranulocyticleukemia peripheralbloodsmear Neutrophiliaisclearlypresent asisamodestshifttothelefttothebandstage Onemyelocyteandtwoveryabnormaleosinophilsareinthefield ChromosomeanalysisshowedthePhiladelphiachromosome t 9 22 BlastcrisisinPh chronicgranulocyticleukemia peripheralblood Theseblastsareextremelyimmature 视网膜母细胞瘤 PeytonRous 1879 1970 Americanpathologistwhosediscoveryofcancer inducingvirusesearnedhimashareoftheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinein1966 RouswaseducatedatJohnsHopkinsUniversity Baltimore andattheUniversityofMichigan HejoinedtheRockefellerInstituteforMedicalResearch nowRockefellerUniversity inNewYorkCityin1909andremainedtherethroughouthiscareer In1910Rousfoundthatsarcomasinhenscouldbetransmittedtofowlofthesameinbredstocknotonlybygraftingtumourcellsbutalsobyinjectingasubmicroscopicagentextractablefromthem thisdiscoverygaverisetothevirustheoryofcancercausation Althoughhisresearchwasderidedatthetime subsequentexperimentsvindicatedhisthesis andhereceivedbelatedrecognitionin1966whenhewasawarded withCharlesB Huggins theNobelPrize ras病毒的生活周期 HowardMartinTemin 1934 1994 Americanvirologistwhoin1975sharedtheNobelPrizeforPhysiologyorMedicinewithhisformerprofessorRenatoDulbeccoandanotherofDulbecco sstudents DavidBaltimore forhiscodiscoveryoftheenzymereversetranscriptase 第一节癌基因与抑癌基因 一 癌基因二 抑癌基因 一 癌基因 oncogene 癌基因是细胞内控制细胞生长的基因 具有潜在的诱导细胞恶性转化的特征 病毒癌基因 virusoncogene 病毒基因组中的基因 但不参与病毒复制 不编码病毒的结构成分 其受到外界刺激后可使正常细胞转变为癌细胞 原癌基因 proto oncogene 存在于正常细胞中 其DNA序列与病毒癌基因同源 其表达产物具有促进正常细胞生长 增殖 分化和发育等生理功能 又叫细胞癌基因 cell oncogene 病毒癌基因 virusoncogene v onc 存在于病毒基因组中的癌基因 它不编码病毒的结构成分 对病毒复制也没有作用 但可以使细胞持续增殖 一 病毒癌基因 病毒基因组结构 目录 二 细胞癌基因 细胞癌基因 cellular oncogene c onc 存在于生物正常细胞基因组中的癌基因 或称原癌基因 proto oncogenes pro onc 原癌基因 proto onc 的主要特点 1 基因结构在生物进化中是高度保守的 大部分是生命所必需的管家基因 house keepergenes 2 该基因的表达严格受时间 空间 程序的控制 其表达产物在不同细胞中起调节细胞生长与分化作用3 在特定的条件下 原癌基因的结构可以改变 突变 基因重排 基因放大 导致其表达质变和量变从而被激活4 在生物进化中 可被某些逆转录病毒所摄取 经过加工 便形成了致癌的病毒癌基因5 有些细胞癌基因并没有在病毒中发现 细胞癌基因的分类及其产物 根据原癌基因的表达产物在细胞中的定位和功能分为 1 src家族 酪氨酸蛋白激酶2 ras家族 P213 myc家族 核内DNA结合蛋白4 sis家族 P28 类人血小板源生长因子 5 myb家族 核内转录因子 目录 一 细胞外生长因子sis P28 二 跨膜的生长因子受体c src c abl c mos c raf 三 细胞内信号传导体c src c abl c ras c mas H ras K ras N ras crk 四 核内转录因子myc fos 三 原癌基因的产物与功能 目录 Retrovious出胞 Retrovious入胞 病毒癌基因和细胞癌基因的不同点病毒癌基因细胞癌基因内含子无有插入序列无有外显子常有改变极为保守碱基取代常有极少碱基缺失常有极少转录速度高水平低水平或不转录表达产物多为融合蛋白正常细胞生长调节蛋白功能有强的细胞转化有促进细胞正常增殖的功能的作用 基因种类基因的同源性表达蛋白性质蛋白的同源性srcabl fes fgr fps同源酪氨酸蛋白激酶大部分同源fym kck lck lyn细胞膜结合蛋白ros src tkl yesrasH ras K ras有差别信息传递分子同源N rasmycc myc l myc fos同源DNA结合蛋白差别甚远m myc myb ski反式作用因子sissiserberb A erb B fmsMAS trk细胞骨架蛋白mybmyb myb ets核内反式作用因子 癌基因家族 癌基因在染色体上的定位癌基因位点癌基因位点癌基因位点frg1p36 2 p36 1yes 2chr 6akt 114q32 3l myc1p32A raf 27p11 4 q21fec15q25 q26N ras 1q22pks 17p11 q11 2erb A 117q11 2ski1q22 25met7q22 3 q23 1erb B 217q21arg1q24 q25mos8q22neu17q21 q22trk1q31 q41myc8q24erb A 217q21 3N mycq24abl9a34 1bel 218q21 3rel2q13 centel 310q24yes 118q22 q23raf 24pter p15H ras 111p15 5mel19p13 2 q13 2kilchr 4int 211q13src20q12 q13fms5q33 2 q33 3bel 111q13 3ets 221q22 1 q22 3pim 16pter q12ets 111q23 3tcrcl22q11 21K ras 16p12 p11int 112pter q14sis22q12 3 q13 1mcf 36q16 q22K ras 212p12 2a raf 1Xp13 p11synchr 6fos14q21 q31mcf 2Xq27 癌基因在染色体上的定位 癌基因在染色体上的定位 癌基因在染色体上的定位 二 抑癌基因 tumorsuppressorgene 指存在于正常细胞内的一大类基因 它们可抑制细胞生长并具有潜在抑癌作用 当这类基因发生突变 缺失或失活时 可引起细胞恶性转化导致肿瘤的发生 确定抑癌基因必须具备三个条件 1 在其恶性肿瘤的相应正常组织中必须有正常表达2 在其恶性肿瘤中基因的结构或功能有改变 点突变 基因缺失或表达缺陷 3 将该基因的野生型导入缺失该基因的恶性肿瘤细胞内 可部分或全部改变其恶性表现 抑癌基因 cancersuppressivegene anti oncegene 抑制细胞过度生长 增殖从而遏制肿瘤形成的基因 一 抑癌基因的基本概念 细胞杂交试验 二 常见的抑癌基因 返回目录 返回主页 返回目录 返回主页 返回目录 返回主页 1 视网膜母细胞瘤基因 Rb基因 G0G1期 S期 E 2F DNA mRNA DNA 三 抑癌基因的作用机制 返回目录 返回主页 2 P53蛋白 基因卫士 P53蛋白 解链酶 复制因子A P21蛋白 细胞停滞于G1期 细胞自杀 DNA损伤 P53蛋白 P53蛋白 原癌基因与抑癌基因性质比较性质proto oncogenetumorsuppressorgene基因属性细胞增殖必需基因组织分化必需基因致癌方式基因活化 异常表达基因缺失或失活诱发因素碱基突变 基因扩增碱基突变 丢失 染色染色体易位 重排体不分离 染色体重组 不遗传 可遗传 遗传形式显性遗传隐性遗传 第二节癌基因与抑癌基因在细胞增殖调控中的作用 一 癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用1 生长因子 growthfactor 及其类似物2 受体类3 低分子量G蛋白4 胞内蛋白激酶5 胞浆调节蛋白6 核内转录因子二 癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用 癌基因表达产物的类型 1 生长因子 c sis表达血小板衍生生长因子 PDGF int 2表达成纤维细胞生长因子 FGF 2 受体类 erb B 表皮细胞生长因子 EGF 受体跨膜蛋白Tyr激酶受体fms 巨噬细胞集落刺激因子受体neu ros ret kit EGF受体相似物可溶性蛋白Tyr激酶受体 met trk非蛋白激酶受体 erb A 甲状腺激素受体3 低分子量G蛋白 H ras K ras N ras4 胞内蛋白激酶 src族 与膜结合的蛋白Tyr激酶cot mos等 胞浆蛋白Ser Thr激酶5 胞浆调节蛋白 crk6 核内转录因子 c myc l myc n myc lyl 1 myb fos jun rel akt B lym ski等 生长因子 growthfactor 通过质膜上特异的受体 将信息传递至细胞内部 调节细胞生长与增殖的多肽类物质 一 生长因子 作用模式内分泌 endocrine 旁分泌 paracrine 自分泌 autocrine 产生相应第二信使 胞内相关蛋白质被磷酸化 与膜受体结合 酪氨酸激酶活化 蛋白激酶活化 核内转录因子活化 基因转录 与胞内受体结合 生长因子 受体复合物 活化相关基因 生长因子作用机制 目录 在某些生理或病理条下 细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程 诱导因素 野生型p53基因抑制因素 突变型p53基因神经生长因子 NGF 生长因子与疾病 A 细胞凋亡 细胞凋亡 apoptosis 1 原发性高血压myc fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变 2 动脉粥样硬化PDGF过量产生 3 心肌肥厚ras myb myc fos等过量表达IGF TGF FGF B 心血管疾病 根据细胞定位 二 受体的分类 一般结构与功能 存在于细胞质膜上的受体 绝大部分是镶嵌糖蛋白 根据其结构和转换信号的方式又分为三大类 离子通道受体 G蛋白偶联受体和单跨膜受体 一 膜受体 membranereceptor 目录 一 膜受体1 环状受体 配体依赖性离子通道2 七个跨膜a 螺旋受体 蛇型受体3 单个跨膜a 螺旋受体能与膜受体结合的信息物质主要有蛋白质和肽类激素 氨基酸及衍生物 单个跨膜a螺旋受体全部为糖蛋白 与细胞的增殖 分化 分裂 癌变有关 配体主要有细胞因子 胰岛素等 1 蛋白酪氨酸激酶受体型 胰岛素受体 为催化型受体 与配体结合后 发挥蛋白酪氨酸激酶活性 导致自身磷酸化 又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化 2 非蛋白酪氨酸激酶受体型 干扰素受体 与配体结合后 可与蛋白酪氨酸激酶偶联表现出酶活性 1 环状受体 配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体 2 G蛋白偶联受体 G proteincoupledreceptors GPCRs 又称七个跨膜 螺旋受体 蛇型受体 serpentinereceptor G蛋白偶联受体的结构矩型代表 螺旋 N端被糖基化 C端的半胱氨酸被棕榈酰化 目录 受体结构的特点 受体的N端可有不同的糖基化 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基 对维持受体的结构起到关键作用 胞内的第二和第三个环能与G 蛋白相偶联 C 末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素能 受体 肾上腺素能 受体和视紫质受体中可被棕榈酰化 可稳定受体胞内部分的三级结构 受体的C 末端和胞内第三环含有多个Thr和Ser残基可被磷酸化 与抑制蛋白 视紫红质抑制蛋白 arrestin 结合 使受体不能再活化G蛋白而失活 G蛋白 guanylatebindingprotein 是一类和GTP或GDP相结合 位于细胞膜胞浆面的外周蛋白 由 三个亚基组成 有两种构象 非活化型 活化型 3 单个跨膜 螺旋受体 含TPK结构域的受体EGF 表皮生长因子IGF 1 胰岛素样生长因子PDGF 血小板衍生生长因子FGF 成纤维细胞生长因子 目录 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性 如胰岛素受体 insulingrowthfactorreceptor IGF R 表皮生长因子受体 epidermalgrowthfactorreceptor EGF R 与配体结合后 可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性 如生长激素受体 干扰素受体 非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型 催化型受体 目录 受体跨膜区由22 26个氨基酸残基构成一个 螺旋 高度疏水 胞外区为配体结合部位 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区 又称SH1 Srchomology1domain 与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源 位于C末端 包括ATP结合和底物结合两个功能区 受体结构 该受体的下游常含有 SH2结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合SH3结构域能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域 pleckstrinhomologydomain 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽 并能与G蛋白的 复合物结合 还能与带电的磷脂结合 二 癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用 1 细胞周期及其调控机制2 原癌基因在细胞周期调控中的作用3 抑癌基因在细胞周期调控中的作用Rb基因在细胞周期调控中的作用p53基因在细胞周期调控中的作用WT1基因在细胞周期调控中的作用 在细胞周期中 cyclin和CDK组成特异性的蛋白激酶复合体才有活性 在复合体中 cyclin为调节亚基 CDK为催化亚基 在细胞周期运行中CDK的量是相对稳定的 而cyclin的量随周期变化 CyclinA Cdk2Complex 原癌基因在细胞周期调控中的作用 HPV 60 HPV 11 ETSV40 大T抗原 adeno E1A 原癌基因在细胞周期调控中的作用 原癌基因在细胞周期调控中的作用 cyclinB DeletionofasinglechromosomalbandleadstoRetinoblastoma Rb基因在细胞周期调控中的作用 1 结构 位点13q14DNA大小 200kb27个外显子mRNA为4 7kb 蛋白质 分子量105kD928个氨基酸2 静止细胞中抑制E2F的转录活性 与cyclinD1构成一个相互调控的反馈系统3 P105 RB c myc c fos TGF 共同组成一个调节细胞生长的网络 P105 RB抑制多种原癌基因的表达 c myc c fos 上述作用可被病毒的转化蛋白 E1A 大T抗原等 消除 TGF 可通过P105 RB抑制角质细胞的生长4 Rb基因的异常主要表现为基因缺失和基因突变 基因缺失表现的肿瘤有骨肉瘤 肺癌 膀胱癌 乳腺癌 软组织肉瘤 肝癌基因突变表现的肿瘤有肺癌 乳腺癌 软组织肉瘤 主要集中在外显子13 17上 RB1mutationdatabase Graphicalpresentations structureoftheRB1gene 偶发性视网膜母细胞瘤 Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤 TGF 转化生长因子 P21的结构与功能 别名 CDKN1A WAF1 CIP1 SDI1位置 6p21 23个外显子mRNA为21kb同源 P27kip1 P57kip2功能 能与pro caspase 3 ASK 1 JNK CaM cyclinD CDK4相互作用 别名 CDKN1B PIK1位置 12p132个外显子mRNA为2 5kb蛋白质22kD198AA同源 WAF1 Cip1功能 是被细胞与细胞接触或TGF 传递的负性调节因子 作为cyclinE cdk2 cyclinA cdk2 cyclinD cdk4的抑制因子控制G1期向S期转化 CDK1B 12p3 CourtesyMarianoRocchi P27的结构与功能 结构 17p13DNA20kbmRNA2 5kb11个外显子蛋白质为53kD功能 1 P53蛋白可抑制cyclinA的表达 2 P53能阻碍DNA聚合酶与DNA复制起始复合物的结合 抑制复制的启动 3 P53的酸性氨基末端结构区具有转录激活作用 能激活一些抑制细胞分裂的基因而间接抑制细胞增殖 4 P53能抑制c myc ras基因或腺病毒EIA对细胞的转化作用 5 DNA损伤检测点的主要机制之一是P53依赖性机制 6 中和癌蛋白 P53基因在细胞周期调控中的作用 1979年 英国癌症研究基金会 美国普林斯顿大学的LionelCrawford DavidP Lane等人首次追踪到了p53基因的踪迹 这些研究者或许没有料到 他们的发现开启了现代肿瘤研究与治疗的新时代 不久 俄罗斯科学家PeterChumakov从小鼠体内克隆到了这个基因你的完整版本 p53基因并未受到重视 甚至在最初的10年中 p53一直被视为能够诱发肿瘤产生的癌基因 导致这样南辕北辙认识的症结在于科学家在研究时并未找对p53基因的正确版本 众所周知 一条基因由一系列脱氧核糖核酸按照相应的顺序彼此串联而成 如果其中的某个或某些核苷酸发生改变就意味着这条基因发生了突变 而起初研究者拿到的基因就是p53的突变版本 按照这一版本翻译成的蛋白质自然就无法行使正常p53基因的功能 返回目录 返回主页 蹉跎十年之后 美国约翰霍普金斯医学院的分子生物学家BertVogelstein最终找到了正确的p53基因 即野生型p53 不但如此 科学家的发现还为这一基因摘掉了癌基因的恶名 藉由p53真正功能的重新认识 科学家发现了一系列与肿瘤相关的基因 对这些基因的深入挖掘不但让人们对癌症的本质有了更新的了解 而且还为肿瘤的基因治疗奠定了基础 现学家在科已经公认 癌症发生的肇因是由于细胞增殖与凋亡 细胞的分化与抑制 免疫与逃避免疫 血管的生成与抑制以及转移与抑制转移之间的精细平衡被打破的缘故 这些平衡归根结底是癌基因与抑癌基因间的平衡 自90年后 美国国立卫生研究院FreuchAnderson博士启动了全球第一个真正意义上的基因治疗临床试验以来 已有1000余例基因治疗临床试验获批上马 其中大约70 是针对肿瘤 而p53基因更是成为其中不可或缺的靶点 在我国 深圳赛百诺基因技术有限公司从1998年开始进行重组腺病毒 p53抗癌注射液的临床试验 至2003年完成了全部临床试验 于2004年1月获得我国SFDA批准的新药生产批文 成为世界上第一例正式上市的基因治疗产品 自p53基因被认定为一种重要的抑癌基因以来 它一直是焦点中的焦点 93年p53被 科学 杂志评为当年的明星分子 此后每隔一段时间 国际上就会召开一次以p53为主题的学术例会 07年美国科学家在 自然 杂志上报告称 他们在小鼠中观察到 一种特定类型的p53突变可能与雌鼠能否怀孕有关 以p53为靶点的抗癌药物可能会有 额外 的效果 一些药物可能会通过提升p53在子宫中的作用成为有效的助孕剂 而另一些则可能通过阻碍p53发挥功能而成为避孕药 另外据 自然 医学 杂志的报道 有研究者还发现p53在胰岛素抵抗 insulinresistance 的生理调控过程中发挥了重要作用 P53蛋白质的一级结构含有三个结构区 1 酸性氨基末端 第1 75位氨基酸2 富含pro的非极性区 第76 150位氨基酸3 碱性多螺旋的羧基末端 第276 390位氨基酸 p53基因突变的特点 突变主要发生在高度保守区 130 290AA之间 即在外显子V VIII 至少有三个突变热点即在第175 248和273 另有213 249和282突变率很高 不同类型肿瘤 其突变热点和突变率不同 如结肠癌的突变热点是175 肺癌是273 不同类型肿瘤 其突变类型也不同 如肺癌最常见的点突变是C转变为T 而其它的一般是G转变为A 5 甲基胞密啶可能是突变的内源性诱变剂和致癌因子 采用限制酶方法 可以区分GC系列是否甲基化 如HpaII和MspI 当CCGG中的第2位发生甲基化后 HpaII就不能水解此序列 而MspI则可以水解此序列 第三节癌基因与抑癌基因和肿瘤的发生 一 癌基因恶性激活的机制二 癌基因激活与肿瘤发生三 抑癌基因失活与肿瘤发生四 肿瘤发生中的多基因协同作用 一 癌基因激活的机制 1 癌基因点突变2 原癌基因获得外源启动子3 原癌基因因甲基化程度降低而激活4 原癌基因的拷贝数增加5 基因易位或重排使原癌基因激活 出现新的表达产物出现过量的正常表达产物出现异常 截短的表达产物 癌基因被激活的结果 点突变引起蛋白质的改变 膀胱癌细胞H ras基因点突变 点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤H ras12GGCGTCGlyVal膀胱 胃 鼻咽 宫颈癌GGCGACGlyAsp乳腺 肠癌61CAGCTGGlnLeu膀胱 肺癌 黑色素瘤CAGCGGGlnArg肾癌K ras12GGTCGTGlyArg膀胱癌GGTAGTGlySer胃腺癌 胆囊癌GGTTGTGlyCys肺 肠癌 慢性髓性白血病GGTGATGlyAsp胰腺癌13GGGGACGlyAsp乳腺癌61GAACTAGlnHis肺癌CAACTAGlnLeu肺癌 点突变激活ras基因基因密码子点突变氨基酸改变肿瘤N ras12GGTAGTGlySer髓样增生综合症GGTGTTGlyVal急性髓性白血病GGTGATGlyAsp急性白血病 畸胎瘤13GGTCGTGlyArg肺腺癌GGTGTTGlyVal急性髓性白血病GGTGATGlyAsp急性髓性白血病61CAAAAAGlnLys神经母细胞瘤 纤维肉瘤黑色素瘤CAACATGlnHis横纹肌肉瘤CAACTAGlnLeu前髓白血病 基因突变引起蛋白质不同的改变 原癌基因获得外源启动子 原癌基因因甲基化程度降低而激活 结肠腺癌和小细胞肺癌细胞中c ras基因比邻近的正常细胞的c ras基因的DNA甲基化水平明显偏底 基因扩增的染色体特征为 1 双微体 doubleminutesDM 2 均染色区 homogeneouslystainingregionHSR 3 染色质小区 smallchromatinbodiesSCB 4 不等性姊妹染色体单体互换 unequalsisterchromoatedexchangeUSCE 其中以DM和HSR在恶性肿瘤中最为常见 原癌基因的拷贝数增加 MultiplecopiesareamplifiedinanHSRonchromosome12 withstrongsignal whilesinglecopygeneisretainedonthetwoparentalchromosomes yellowarrows TheretentionofMYCNat2p24indicatesthatnottheoriginalMYCNgenebutratheracopy presumablytheresultofextra replication hasbeenamplified NotealsothestrongsignalininterphasenucleiwhichallowsdetectionofamplifiedMYCNintumorbiopsieswhenchromosomescannotbeprepared MYCNamplificationinneuroblastomacells DiseaseC onctranslocationBurkitt slymphoma myc8to14Acutemyeloblasticleukemiamos8to21Chronicmyelogenousleukemiaabl9to22Acutepromyelocyticleukemiafes15to17Acutelymphocyticleukemiamyb6deletionOvariancancermyb6to14 急性早幼粒白血病 acutepromyelocyticleukemiaAPL 染色体的易位 常发生在7 15 11 15 17 9 18号染色体上 慢性粒细胞性白血病患者费城 Philadelphia 染色体为 9 22 染色体易位形成 费城 Philadelphia 染色体Hybridbcr1 ablmRNA的形成 二 癌基因激活与肿瘤发生 1 肿瘤发生学说启动阶段 促癌阶段 演进阶段2 癌基因激活与肿瘤发生ras基因变异与肿瘤发生myc基因变异与肿瘤发生neu基因变异与肿瘤发生bcl 2基因与肿瘤发生mdm2基因与肿瘤发生 启动因子和促癌因子的主要生物学性质比较 启动因子促癌因子1 具致癌作用 有些具有启动和无直接致癌作用 仅有启动作促进双重作用用2 无明显的剂量域值有一定的剂量域值存在3 剂量小时须用于致癌剂之前须用于启动因子作用之后4 其作用不可逆 可累积其作用可逆 无累积性5 有时仅作用一次即可一般需多次作用才有明显效果6 多引起细胞DNA改变一般不引起细胞DNA突变7 与DNA等大分子共价键结合多为非共价键结合 1 Burkitt淋巴瘤中的染色体易位造成myc基因活化2 一些肿瘤中基因扩增使myc基因持续性表达3 Myc蛋白可与特定的DNA序列结合 当myc基因高表达时导致细胞进入失控性生长 ras基因激活与肿瘤发生 myc基因与肿瘤的发生 ras基因第12 13及61位密码子致瘤性点突变降低了Ras蛋白水解GTP为GDP的能力 导致Ras蛋白与GTP的持续结合并有促进细胞生长的作用 neu基因变异与肿瘤发生 neu基因主要是通过点突变激活癌基因 Neu蛋白的胞外区和胞浆内的蛋白Tyr激酶区域与早期生长感应因子 EGFR 有高度同源性 当neu基因过度表达时 细胞呈恶性生长 Burkitt sLymphoma染色体易位 Burkitt sLymphoma mdm2基因定位染色体12q13 14 基因表达产物为491个氨基酸的具有锌指结构的蛋白质 Mdm2蛋白可与P53和RB蛋白结合使其失去功能活性 促进癌细胞生长多种因素可诱导mdm2基因的表达 bcl 2基因与肿瘤的发生 bcl 2基因通过染色体易位被激活 bcl 2基因编码的蛋白分子量约25kD 位于核膜 部分内质网及线粒体外膜上 与抑制细胞程序化死亡 programmedcelldeath 相关 mdm2基因与肿瘤的发生 B淋巴细胞瘤14号与18号染色体易位 在B淋巴细胞瘤细胞内14号与18号染色体易位 使得bcl 2基因序列与Ig位点的强调控元件结合 导致易位细胞中bcl 2基因表达失控 返回目录 返回主页 返回目录 返回主页 返回目录 返回主页 三 抑癌基因失活与肿瘤发生 1 Rb基因2 p53基因3 p16基因 Rb基因失活与肿瘤发生 Rb基因异常主要表现为 等位基因缺失 基因突变 病毒转化蛋白的结合 P53基因失活与肿瘤发生 P53基因异常主要表现为 等位基因缺失 基因突变 病毒转化蛋白的结合 甲基化状态的变化基因突变的形式有 点突变 缺失突变 移码突变 基因重排等 P53基因突变的特点 癌组织中多为错义突变 少为无义或终止突变 肉瘤中以重排 插入突变为主 P53基因的不同突变事件与不同的致癌因素关系密切缺陷P53基因或P53蛋白功能障碍的细胞其遗传不稳定性大大增加 返回目录 返回主页 抑癌基因的生物学功能 1 诱导细胞分化 2 诱导细胞凋亡3 抑制细胞增殖 4 抑制蛋白酶活 5 维持基因稳定 6 改变DNA甲基化酶活性 7 调节血管的生成 8 促进细胞间的联系 9调节组织相容性抗原子核 Rb基因缺失引起视网膜母细胞瘤 结构 位于9p21染色体DNA为8 5kb3个外显子蛋白质分子量为15 8kD 功能 P16蛋白与clylinD竞争与CDK4结合 特异抑制CDK4的活性 它也可抑制CDK6异常 以基因缺失为主 且多为纯合性缺失 P16蛋白基因异常可导致cyclinD CDK4蛋白激酶活性增强 通过对RB蛋白的磷酸化实现G1 S的过渡 而cyclinD又是连接生长因子信号转导与细胞周期调控机制的纽带 促细胞生长信号通过cyclinD转导 引发一系列CDK瀑布效应 实现细胞的生长 复制与分裂 P16基因又叫多重肿瘤抑制基因 multipletumoursuppressor1 MTS1 也叫CDK4I CDK4inhibitor P16基因失活与肿瘤发生 抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤APC5q21细胞膜结肠癌BRCA17q21细胞浆乳腺癌 皮肤癌DCC18q21细胞膜结 直肠癌E Cadherin16q细胞膜乳腺癌 膀胱癌FHIT3P14细胞浆消化道肿瘤 肾癌K REV 11p细胞浆纤维母细胞瘤NF117q11细胞浆神经纤维瘤NF222q12质膜施万细胞瘤 脑瘤P169p21细胞浆多种肿瘤P159p21细胞浆多种肿瘤P5317p13细胞浆细胞核PTEN10q23细胞浆胶质母细 抑癌基因与相关肿瘤基因名称染色体定位基因产物定位主要相关肿瘤PTPG3p21细胞浆肾细胞瘤Rb13q14细胞核视网膜母细胞瘤VHL3P25细胞膜肾癌 嗜铬细胞瘤WT111p13
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