万珂在SCT治疗MM临床应用

万珂在造血干细胞移植治疗多发性骨髓瘤中的应用 Slide SUM05 2 ppt 干细胞移植的相关知识 干细胞移植 Slide SUM05 3 ppt 北美2003年进行造血干细胞移植的疾病类型 Allogeneic TotalN 7 300 Autologous TotalN 9 600 SUM05 16 ppt 移植后CR患者的OS显著延长 IFM90 移植vs 常规化疗CR和VGPR的病人OS具有优势 AttalNEJM1996IFM94 单次移植vs 序贯移植OS与最大疗效相关 AttalNEJM2003TotalTherapyI II 序贯移植获得CR的病人OS具有显著优势 BarlogieNEJM2006andBlood2006 怎样进一步改善ASCT的疗效 1 移植前及造血干细胞采集阶段更有效的移植前诱导化疗 获得更高的CR干细胞动员中采用HD联合新药物清除MRD 2 移植中及预处理方案采用更有效的预处理方案 尽可能清除MRD 3 移植后及维持巩固治疗阶段植入后有效的维持巩固治疗 获得分子缓解 万珂联合方案用于移植前诱导 2007年NCCN推荐 VD和PAD作为适合移植者诱导方案 诱导 万珂联合方案一线治疗的疗效 减量PAD Oakervee et al BrJH 2005 129 755 62 Pre SCT29 Post57 21 2 万珂 阿霉素 Dex PAD Mateos et al Blood 2006 108 21 43 89 53 1 2 万珂 马法兰 强的松 MPV Jakubowiak Blood2006 abs3093 30 2 万珂 脂质体阿霉素 Dex VDD 摘要 CR nCR CR PR n 试验类型 方案 Oakervee et al BrJH 2005 129 Pre SCT29 Post57 Mateos et al Blood 2006 108 21 65 2172 43 Pre SCT32 Post54 CR nCR 2 Pre SCT89 Post100 Pre SCT16 Post54 Pre SCT89 Post96 Pre SCT95 Post95 Popatetal Blood2005 106 Abs2554 19 万珂 Dex 2 48 Pre SCT75 Post92 Pre SCT31 Post52 WangMetal ASH2005 Abs784 诱导 A1 VADx4 VADx4 Bort Dexx4 Bort Dexx4 DCEPx2 DCEPx2 Melphalan200mg m2 ASCT Melphalan200mg m2 ASCT Melphalan200mg m2 ASCT Melphalan200mg m2 ASCT 诱导 巩固 第一次移植 A2 B1 B2 主要分析 VAD A1 A2 vsBort Dex B1 B2 移植后缓解率随机分组 年龄3mg Lvs 3mg L 和13号染色体异常情况 通过FISH检测 分层 如果疗效 VGPR 进行第二次自体移植或减低预处理剂量的异基因移植 Harousseauetal ASH2006 abstract 56 多发性骨髓瘤一线治疗万珂 地塞米松 III期 诱导 N 161 Harousseauetal Hematologica91 1500 2006 N 82 N 79 VADBD发热 感染17 14 粘膜炎III IV级10 1 神经病变 级7 23 级0 4 血栓4 2 毒性 不需要第二次移植55 78 诱导后结果分析 第一次移植后结果 诱导 多发性骨髓瘤一线治疗万珂 地塞米松 III期 PAD诱导治疗初治MM患者 天 万珂1 3mg m2 1 4 8 15 18 第1疗程 11 21 地塞米松40mg 阿霉素0 4 5 or9mg m2 万珂1 3mg m2 1 4 8 15 18 第2 4疗程 11 21 地塞米松40mg 阿霉素0 4 5 or9mg m2 干细胞移植前的初治患者评价疗效 毒性反应 干细胞采集及后续移植治疗 Oakervee HEetal Br J Haematol 129 755 2005 阿霉素3个递增剂量水平 0mg m2 3例 4 5mg m2 4例或9mg m2 14例 19例完成了4个疗程 诱导 疗效 单用PAD诱导治疗4疗程后 CR PR95 CR nCR29 不影响干细胞采集 20 21例干细胞动员成功18 20进行了移植 CR nCR提高到57 因体位性低血压及神经毒性出现停药药物相关的SAE包括体位性低血压 带状疱疹 恶心 呕吐 及PN感觉神经病变48 5 为3级 所有病例在治疗结束后有改善 安全性 Oakervee HEetal Br J Haematol 129 755 2005 PAD疗效和安全性评估 诱导 方案设计 6个疗程VDD 万珂 1 3mg m2 d1 4 8 11Doxil 30mg m2 d4Dex 20mgpo 万珂用药当天及第二天给予 18 18例患者成功采集外周血干细胞中位采集次数为2次 范围1 4次 中位CD34细胞数为8 2 106 范围 3 2 41 2 17例患者完成了1次ASCT 其中11例疗效进一步改善 干细胞采集和移植 A J Jakubowiak A AI Zoubi T Kendall etal Blood2006108 VDD高的CR率在ASCT后进一步提高 诱导 诱导治疗后和移植后的疗效疗效标准 依据EBMT疗效评价标准 并增加nCR标准 VDD高的CR率在ASCT后进一步提高 诱导 A J Jakubowiak A AI Zoubi T Kendall etal Blood2006108 53 79 新药诱导治疗对干细胞动员 采集和植入的影响 干细胞动员 万珂加入到干细胞动员方案中 患者 n 9 诱导治疗 万珂 地塞米松 阿霉素干细胞动员方案万珂1 3mg m2第1 4 8 11天环磷酰胺3g m2第8天G CSF从第9天开始 连续使用10天结果干细胞容易采集中位CD34 采集数21x106个 kg 采集次数1 5次所有患者都可以接受大剂量马法兰预处理和自体移植所有患者的干细胞植入顺利中位ANC恢复天数 11天中位血小板恢复天数 18天 Sternetal WeillCornellMedicalCollege NewYork USA IMW2007 abstractPO 842 干细胞动员 新药诱导治疗对干细胞动员 采集和植入的影响 患者 40例剂量和方案 BD组 n 18 万珂1 3mg m2第1 4 8 11天 21天1个疗程 万珂当天和次日加用地塞米松40mgTD组 n 22 沙利度胺200mg和地塞米松40mg 冲击式给药或每周给药 G CSF动员干细胞 目标产量 CD34 细胞数6x106 kg 然后干细胞移植安全性 中位疗程数 6个 BD 和5个 TD MazumderA etal ASCO2007 abstract 8102 回顾性研究目的 明确两组新药诱导治疗后干细胞动员和植入的差异 干细胞动员 干细胞采集 植入 结论 沙利度胺诱导比万珂诱导的干细胞采集量少 采集量的多少对老龄患者 接受过放疗或者骨髓浆细胞比例过高患者可能有重要临床意义 MazumderA etal ASCO2007 abstract 8102 4 4接受lenalidomide的病例也需要 3次采集 植入 中性粒细胞绝对计数 500 L和血小板 20 000 L 干细胞动员 新药诱导治疗对干细胞动员 采集和植入的影响 万珂在常规诱导治疗抵抗后的应用 15例对移植前常规诱导方案抵抗的患者 加用2个疗程的D PACE dex dox cy andcisp 其中7例患者的肿瘤负荷降低 HDCTX G CSF 干细胞动员采集另外8例仍然抵抗 接受了万珂1 3mg m21 4 8 11 HDCTX第11天 G CSF 干细胞动员采集初步结果 两组平均采集的干细胞都 5 0 106 kg 其浆细胞marker均 2 万珂 HD CTX可以进一步杀死耐药的残余肿瘤细胞 且不影响干细胞采集有待继续观察其移植后缓解率和生存期 Katzmanetal Blood2006 108 abs5459 PosteratASH2006 干细胞动员 万珂用于移植预处理的探讨 预处理 Mel干细胞回输G CSFVVVV 6 3 20 1 4 7 V 万珂1 0mg m2 jMel 马法兰200mg m2 万珂 马法兰用于ASCT预处理的研究 缓解率CR 31 VGPR 46 CR VGPR 77 历史对照 常规HDM预处理 ASCT后的CR VGPR 40 50 Rousseletal Hematology2006 91 suppl 1 p98 EHA2006 abs0233 预处理 万珂加入到移植预处理方案中 方案设计万珂1 0mg m2第 6 3 1 4天马法兰200mg m2第day 2外周血干细胞回输第0天结果 n 35 一线治疗后 1CR 7VGPR 8PR 10SD万珂没有增加血液学毒性非血液学限制性毒性 5名患者出现3 4级粘膜炎 10名患者出现红皮病 5名患者出现心率不齐没有因为毒性导致的死亡CR31 4 VGPR31 4 Rousseletal Toulouse France IMW2007 abstractPO 832 预处理 万珂用于移植后巩固的研究 巩固 II期试验VTD早期巩固ASCT 清除MRD 获得分子缓解样本 ASCT后IgH重排 的19例患者VTD方案 移植后6月内开始 万珂1 6mg m21 8 15 22 35天T50 100 150 200mg每周递增4疗程Dex20mg1 4 8 11 15 18天初步结果 3例2个疗程后 巢式PCR 3例实时定量PCR平均降低0 87log结论 ASCT后早期使用VTD巩固可以有望清除MRD 获得分子缓解 Ladettoetal Blood 2006 abs 3100 posteratASH2006 ASCT 巩固 VTD用于ASCT后巩固治疗的研究 万珂在Allo SCT巩固治疗中的研究 kaisun等在移植鼠模型中发现 万珂抑制急性GVHD的发生同时增强GVM的作用II期试验 样本 n 18 Allo SCT后7例CR 11例PR治疗 万珂 1 3mg m2 1 4 8 11 21天14例完成2疗程 3例完成3疗程 4例完成4疗程结果 N 7CRCRN 3PRCRN 5PRFLC 50 N 2PRFLC 25 万珂巩固后 N 18移植后 3 4级AE plt减少 50 中性粒减少 17 PN 17 4例发生轻度皮肤或口腔GVHD Krogeretal ExperimentalHematology 34 2006 770 775 异基因 巩固 万珂用于移植前诱导和移植后巩固的研究 诱导和巩固 加用万珂的TT3试验 患者 303例新诊断多发性骨髓瘤 中位年龄 59岁剂量和方案 2个疗程V DTPACE 马法兰预处理的序贯SCT 沙利度胺 地塞米松和V DTPACE巩固治疗 第2年VDT维持 第3 4年沙利度胺 地塞米松维持 BarlogieB etal ASCO2007 abstract 8020 新诊断MM的II期试验目的 与TT2相比 增加CR率和延长EFS OS 促进序贯移植完成率和减少复发 明确特定基因改变是否预测生存的延长 诱导和巩固 V万珂1 0mg m2第1 4 8 11天DDEX40mg第1 4天TTHAL200mg每天4天连续静脉输入 P顺铂10mg m2A阿霉素10mg m2C环磷酰胺400mg m2E依托泊苷40mg m2 THAL DEX MonthlyV DT 第3 4年 第2年 月 V DTPACE THAL DEX THAL DEX THAL DEX THAL DEX V DTPACE V DTPACE V DTPACE MEL200 1 MEL200 2 PBSC 第1年 加用万珂的TT3试验 BarlogieB etal ASCO2007 abstract 8020 与TT2比较 TT3可以显著提高CR率 p 0 003 CR持续时间 p 0 008 EFS p 0 0003 同时有改善OS的趋势 p 0 16 诱导和巩固 疗效中位进行第1次和第2次移植的时间 分别为3个月和5个月按计划完成率为95 和82 CR及n CR的累计频率 6个月时达50 12个月时达75 18个月时达80 预后因素 基线资料中与OS EFS相关的单因素分析 BarlogieB etal ASCO2007 abstract 8020 GEP GeneExpressionProfile 基因表达谱 加用万珂的TT3试验 诱导和巩固 基因表达谱 GEP 定义的危险因素的临床结果以70基因模型判断的GEP 15 的极高危患者 BarlogieB etal ASCO2007 abstract 8020 GEP定义的低危组 TT3优于TT2GEP定义的高危组 TT3优于TT2如果已考虑GEP危险评分 则T 4 14 对生存没有影响 EFS P 0 002 CR持续比例 P 0 0