中国药科大学药物化学课件尤启东版本15

第十五章甾体激素药物SteroidalHormoneDrugs 内容 第一节概述第二节雌激素及抗雌激素第三节雄激素 同化激素 抗雄激素第四节孕激素及抗孕激素第五节肾上腺皮质激素 第一节概述 Introduction 四并环母核结构的化合物环戊烷并多氢菲母核 甾体激素与激素受体结合成复合物 继与DNA上特定的核苷酸序列相互作用 诱导mRNA的合成 mRNA再进一步诱导特异蛋白的合成 导致激素效应的产生 作用机制 甾类药物的发展 1932 提取睾酮 雌二醇 皮质酮1940 用薯芋皂甙合成甾类药物1949 用于治疗类风湿关节炎 可的松1959 甾类避孕药 全合成实现工业化目前 抗肿瘤药 老年骨质疏松治疗药 呼吸系统药物 心血管药物 一 结构类型与命名 雌甾烷类雄甾烷类孕甾烷类 化学结构分类 性激素 女性激素 雄性激素 甾体激素 肾上腺皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素 雌激素 孕激素 生理作用分类 甾环构型与命名 b位取代a位取代 含6个手性碳 构型取决碳环稠合方式 甾体骨架刚性大 椅 船构象单一 反 反 反 顺 反 反 顺 反 顺 别系5 正系5 选择一适宜的母核 再加环上的取代基 取代基表明位置和立体状况 二 甾体激素半合成原料及中间体 上世纪30年代 从动物腺体中分离出雌酚酮 雌二醇 睾丸酮 皮质酮 1931年 15吨男子尿中分离出15mg雄甾酮 Androsterone 结晶 575kg胆汁酸 经30步反应 得0 9g可的松 40年代 以薯芋皂苷元为原料 用工业化技术半合成醋酸妊娠双烯醇酮 醋酸去氢表雄酮等中间体以及各类激素药物 从薯蓣皂苷元到两个基本中间体 雄甾 雌甾 孕甾 可的松 双烯 薯蓣皂苷元 其他半合成原料 保护生态 三 甾体激素的体内生物合成 发展趋势 新资源可持续开发利用更深入揭示生命的本质扩大药物的种类进一步合成 半合成 受体学说 扩大药物种类 向癌症宣战 第二节雌激素及抗雌激素 EstrogensandAntiestrogens 一 甾体雌激素 SteroidalEstrogens 雌酮 雌二醇由卵巢分泌 雌三醇是它们的代谢产物 最早被发现的雌激素 雌二醇活性最强 雌酮及雌三醇的活性分别是它的1 3和1 10 EstroneEstradiolEstriol 雌二醇Estradiol 理化性质 白色或乳白色结晶 在二氧六环 丙酮中溶解 乙醇中略溶 水中不溶 mp 175 180 比旋度75 82 二氧六环 体内代谢 硫酸酯和葡萄糖醛酸酯 不能口服 作用时间短 药效特点 极强的活性 10 8 10 10mol L对靶器官即能表现出活性 雌甾 1 3 5 10 三烯 3 17 二醇 Estra 1 3 5 10 triene 3 17 diol 雌二醇的全合成 Estradiol的结构改造 17位乙炔化之后得到炔雌醇进一步将3 位酚羟基改造成为环戊醚 得炔雌醚 尼尔雌醇是乙炔雌三醇的环戊醚 目的是便于口服 能够长效 作用专一 副作用少 炔雌醇炔雌醚尼尔雌醇 顺式己烯雌酚反式己烯雌酚雌二醇 二 非甾体雌激素 NonsteroidalEstrogens Schueler假说 在大体积刚性和惰性的母环上 两端的两个能形成氢键的基团间的距离应是1 45nm 符合此条件才具有雌激素活性 反式己烯雌酚顺式异构体没有雌激素的活性 相应的距离为0 72nm 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 理化性质 白色或乳白色结晶 不溶于水 溶于碱性水溶液和乙醇 氯仿等有机溶剂 mp 169 172 C 药效特点 活性比雌二醇强 口服有效 药理除与雌二醇相同外 有时作为事后应急避孕药 E 4 4 1 2 二乙基 1 2 亚乙烯基 双苯酚4 4 1E 1 2 Diethyl 1 2 ethenediyl bisphenol 己烯雌酚的合成 三 抗雌激素和选择性雌激素受体调节剂 从二苯乙烯类化合物发展得到了三苯乙烯类化合物其化学结构差别不大 生理活性却有较大的差别 三苯乙烯类仅有很弱的雌激素活性 却有明显的抗雌激素活性 氯米芬 己烯雌酚 枸橼酸氯米芬 ClomifeneCitrate 理化性质 为白色或类白色粉末 在乙醇中略溶 在水或氯仿中微溶 有顺反两种几何异构体 其Z 异构体 Zuclomifene 具雌激素样活性 而E 异构体 enclomifene 具有抗雌激素活性 药用为两种异构体的混合物 反式异构体约占30 50 为部分激动剂 药效特点 本品对卵巢的雌激素受体亲和力较大 主要用于不孕症的治疗 本品诱发排卵成功率高达20 80 N N 二乙基 2 4 1 2 二苯基 2 氯乙烯基 苯氧基 乙胺枸橼酸盐 2 4 2 Chloro 1 2 diphenylethenyl phenoxy N N diethylethanamineCitrate bisphenol 枸橼酸氯米酚的合成 选择性雌激素受体调节剂 SERMs 对卵巢 乳腺雌激素受体均为拮抗作用对骨骼的雌激素却产生激动作用用于骨质疏松的治疗 雷洛昔芬 Raloxifene 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性 雄性激素促进雄性及副性征发育 蛋白同化作用促进体内蛋白质的合成代谢作用 同化作用 使肌肉发达 体重增加 第三节雄性激素 同化激素 抗雄性激素 Androgenic AnabolicHormonesandAndrogenAntagonists 丙酸睾酮 TestosteronePropionate 17 羟基雄甾 4 烯 3 酮丙酸酯 17 17 Hydroxyandrost 4 en 3 onepropionate 理化性质 本品为白色或类白色结晶性粉末 在氯仿中易溶 乙醇中溶解 植物油中略溶 在水中不溶 mp 118 123 比旋度 84 90 C 0 01 乙醇 作用特点 口服后在胃肠道内几乎不被吸收 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射 有长效作用 进入体内后逐渐水解放出睾酮 雄性激素 Androgens 丙酸睾酮合成 生物转化 二氢睾酮是体内的活性形式 4雄烯二酮活性很小是Testosterone在体内的贮存形式不会形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯而被排出体外活性比二氢睾酮 Testosterone 4雄烯二酮 150 100 10 衍生物 作为雄性激素替补治疗药物结构修饰的目的为了使用方便和长效戊酸酯和十一烯酸酯为长效药物可每周或每月使用一次 睾酮的17 甲基衍生物 口服吸收快 生物利用度好 不易在肝脏内被破坏 常用的口服雄激素 甲睾酮 Methyltestosterone 二 同化激素 睾丸酮类及甲睾酮类氢睾酮及氢甲睾酮类19 去甲睾酮类雄甾杂环 扩环类及其他 常见的雄性激素及蛋白同化激素 注 M 蛋白同化活性 A 雄性活性 为蛋白同化激素 M A称为分化指数 分化指数愈大表示同化活性愈明显 蛋白同化激素的主要副作用 雄性活性是蛋白同化激素的主要副作用雄性活性的结构专一性很强对Testosterone的结构稍加变动 可使雄性活性降低及蛋白同化活性增加如19去甲基A环取代A环姘环等修饰未能得到无雄性活性的药物 苯丙酸诺龙 NandrolonePhenylproplonate 17 羟基雌甾 4 烯 3 酮苯丙酸酯 17 17 Hydroxyestr 4 en 3 onePhenylproplonate 苯丙酸诺龙合成 三 抗雄激素 AndrogenAntagonists Finasteride Merck公司 Dutasteride GlaxoWellcome公司 5a 还原酶抑制剂 雄性激素受体拮抗剂 能与二氢睾酮竞争受体 阻断或减弱雄激素在其敏感组织的效应 临床用于治疗痤疮 前列腺增生和前列腺癌 代表药物有氟他胺 Flutamide 氟他胺 孕激素对子宫内膜的分泌转化 蜕膜化过程 维持月经周期及保持妊娠等起重要的作用 孕激素可用于替补疗法 成为主要的女用甾体口服避孕药 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 孕激素类药物分为孕酮类和19 去甲睾酮两类 抗孕激素 主要拮抗孕激素与受体的作用 第四节孕激素及抗孕激素 ProgestogensandAntiprogestogens 孕激素 孕酮类孕激素炔孕酮黄体酮甲羟孕酮甲地孕酮氯地孕酮19 去甲睾酮类孕激素炔诺酮左炔诺孕酮双醋炔诺酮醋炔诺酮异炔诺酮醋炔诺酮肟 黄体酮 炔孕酮 醋酸甲羟孕酮 醋酸甲地孕酮 醋酸氯地孕酮 炔诺酮 双醋炔诺酮 醋炔诺酮 醋炔醚 异炔诺酮 醋炔诺酮肟 庚酸炔诺酮 左炔诺孕酮 天然的孕激素 黄体酮 Progesterone 孕甾 4 烯 3 20 酮 Pregn 4 ene 3 20 diol 一 孕酮类孕激素 口服孕激素 17 黄体酮 在研究皮质激素生物合成过程中 发现17 黄体酮 但无口服活性经乙酰化后口服活性增加其口服活性仅有炔诺酮 Norethisterone 的1 100从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素 黄体酮的代谢途径 进入体内后通过还原酶的作用进行代谢而失效 黄体酮的结构改造 孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化 16位和17位氧化或3 20二酮被还原成二醇结构修饰在C6及C16位上进行用烷基 卤素 双键等进行取代 衍生物 强效口服孕激素 17 乙酰氧基黄体酮的6 甲基衍生物即醋酸甲羟孕酮 6 6 甲基衍生物 即醋酸甲地孕酮及 6 6 氯衍生物 即醋酸氯地孕酮 醋酸甲羟孕酮醋酸甲地孕酮醋酸氯地孕酮 17 乙酰氧基黄体酮的6位取代基对活性的影响 醋酸甲地孕酮 Megestrolacetate 6 甲基 17 羟基孕甾 4 6 二烯 3 20 二酮 17 醋酸酯17 Hydroxy 6 methylpregna 4 6 diene 3 20 dioneacetate 合成 醋酸甲地孕酮 醋酸甲羟孕酮 17OH 黄体酮 炔诺酮 Norethisterone 17 羟基 19 去甲 17 孕甾 4烯 20 炔 3酮 17a 17 Hydroxy 19 norpregn 4 en 20 yn 3 one 二 19 去甲睾酮类孕激素 结构特点 属于19 去甲睾酮类孕激素19去甲基雄甾烷 将17 乙炔基作为取代基 或19去甲基孕甾烷 将17 乙炔基作为母核一部分 雌甾烷 19位本来就没有甲基 A环保持 4 3 酮特征 炔孕酮 Ethisterone 的发现Testosterone的17 位引入乙炔基后 雄激素活性减弱而显示出孕激素活性 且口服有效 口服活性比Progesterone强15倍 仍保留1 10Testosterone的雄性活性 妇女使用中带来副作用 炔诺酮 Norethisterone 的发现Ethisterone除去19位甲基后 得炔诺酮 Norethisterone 口服孕激素活性比Progesterone增强了5倍 雄性活性只及Testosterone的1 20 治疗剂量已很少显示男性化副作用 炔诺酮的发现 理化性质 白色或乳白色结晶性粉末 无臭 味微苦 氯仿中溶解 乙醇中微溶 丙酮中略溶 水中不溶 mp 202 208 比旋度 22 28 C 1 氯仿 临床应用 口服有效的孕激素 抑制排卵 临床上用于功能性子宫出血 痛经 子宫内膜异位等孕激素适应证 但不用于先兆流产 炔诺酮 Norethisterone 炔诺酮的衍生物 醋炔诺酮和庚酸炔诺酮双醋炔诺醇醋炔醚 左炔诺孕酮 Levonorgestrel D 17 乙炔基 17 羟基 18 甲基雌甾 4 烯 3酮 17 13 Ethyl 17 hydroxy 18 19 dinorpregn 4 en 20 yn 3 one 亦即 D 18 甲基炔诺酮 C13 构型 比旋度 30 8 C l 氯仿 mp 232 236 L 型无效 左炔诺孕酮的发现 C 18甲基取代化合物不是通过构效关系研究发现的 是由于甾体全合成中 合成C 18乙基取代化合物较容易进行药理试验时发现 更有临床应用价值第一个用全合成法制备的用于生产的甾体药物 左炔诺孕酮临床用途和作用特点 临床用途 避孕药 单用或复方配伍 作用特点 C 18甲基的引入 使孕激素活性增强 其它激素活性下降 血浆清除率明显比炔诺酮慢 三 抗孕激素 Antiprogestogen 主要拮抗孕激素与受体的作用 选择性好 副作用较小 用于抗早孕和乳腺癌的治疗 米非司酮 Mifepristone 1982年法国Roussel Uclaf公司推出米非司酮 Mifepristone 作为抗早孕药物 促进了孕激素受体拮抗剂和糖皮质激素受体拮抗剂的发展 启发了甾体11位引入大基团的更多结构改造 米非司酮 Mifepristone 11 4 二甲氨基苯基 17 羟基 17 丙炔基 雌甾 4 9 二烯 3 酮 11 17 11 4 Dimethylamino phenyl 17 hydroxy 17 1 propynyl estra 4 9 dien 3 one 第五节肾上腺皮质激素 AdrenocorticoidHormones 孕甾烷基本母核和含有 4 3 20 二酮 21 羟基功能基 11 位含有羟基或氧17位含有羟基时为可的松类化合物无羟基时为皮质酮类化合物 天然肾上腺皮质激素的结构特点 主要天然肾上腺皮质激素 可的松氢化可的松皮质酮 11 去氢皮质酮17 羟基 11 脱氧皮质酮醛固酮 1 1衍生物2 6 氟及9 氟衍生物3 16 甲基衍生物4 21位酯化衍生物 一 肾上腺皮质激素的构效关系 1 1衍生物 以Hydrocortisoneacetate为先导化合物在C1 2位脱氢 在A环引入双键后 得到醋酸氢化泼尼松 抗炎活性增大4倍 不增加钠潴留作用 A环几何形状改变 增加了与受体的亲和力和改变了药代动力学性质 2 6 氟及9 氟衍生物 活性比未氟代的母体分别增大10和20倍 未增加钠滞留作用 引入6 氟原子后 可能阻止6位的氧化代谢失活 醋酸6 氟代氢化可的松醋酸6 氟代泼尼松 曲安西龙曲安奈德氟轻松 单纯9 氟代的皮质激素 抗炎活性和钠潴留作用同时增加 无实用价值 C16引入羟基并与C17 羟基一道制成丙酮的缩酮 C6引入卤素 可抵消9 氟代增加钠潴留作用 3 16 甲基衍生物 在 1 9 氟基础上 引入16 甲基 得到醋酸地塞米松是应用最广的强效皮质激素 16 甲基可使抗炎活性增加 钠潴留作用减少 醋酸地塞米松 4 21位酯化衍生物 制备成其前药 最常见的皮质激素的21位酯化合物是乙酸酯 也有丙酰酯 缬草酸酯 磷酸酯等 可增加口服的吸收率 适应制剂的需要 增加溶解性 长效 适于制备外用软膏剂等 糖皮质激素类药物结构与活性的关系 醋酸地塞米松 DexamethasoneAcetate 16 甲基 11 17 21 三羟基 9 氟 孕甾 1 4二烯 3 20 二酮 21 醋酸酯 11 16 17 9 Fluoro 11 17 21 trihydroxy 16 methylpregna 1 4 diene 3 20 dioneAcetate 结构与化学名 理化性质 为白色或类白色结晶或结晶