从指南看肺真菌感染诊治

从指南看肺真菌感染的诊治 1 侵袭性真菌感染已越来越常见 发病率增加 易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素 糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV AIDS流行检测或诊断技术提高肺真菌感染 CT 支气管镜与肺活检血清抗原 PCR 接触真菌机会增加 中央空调系统 旧房改建装修 普通人群真菌感染 2 国外近年陆续出台相关指南 2002年EORTC MSG EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer MycosesStudyGroup 侵袭性真菌病定义2006年FUNGINOS FungalInfectionNetworkofSwitzerland 成人侵袭性真菌病治疗建议2008年EORTC MSG侵袭性真菌病修订定义IDSA InfectiousDiseasesSocietyofAmerica 曲霉病诊断指南2009年IDSA念珠菌病诊断指南2011年ATS成人肺部真菌感染治疗指南 3 近年国内的侵袭性真菌诊治指南 2006年侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则 草案 2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 6 定义 侵袭性肺部真菌感染 侵袭性肺部真菌感染 invasivepulmonaryfungalinfections IPFI 不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染原发性 多见于社区获得性感染 可以没有真菌感染的危险因素 临床过程缓和 凶险程度低 临床处理需确诊后治疗 继发性 医院获得性 有明确的危险因素 临床急剧凶险 需综合分析和判断 及时经验治疗及临床诊断治疗 引起IPFI常见的真菌主要是 念珠菌属 曲霉属 隐球菌属 接合菌 主要指毛霉 肺孢子菌等 7 侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 草案 2006 定义 肺真菌病 肺真菌病 pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung 由真菌引起的肺部疾病 主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变 广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔 由于存在隐匿性感染 故感染不同于发病 肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格 侵袭性肺真菌病 invasionpulmonarymycosis 指真菌直接侵犯 非寄生 过敏或毒素中毒 肺或支气管引起的急 慢性组织病理损害所导致的疾病 8 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 主要致病性下呼吸道真菌分类 9 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 我国十年肺真菌病多中心回顾性研究 研究组织者 中华医学会呼吸病学分会组织研究设计 多中心回顾性研究研究目的 旨在了解我国主要肺真菌病的种类 临床微生物学及影像学特征等研究对象 1998年1月 2007年12月期间 我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者 10 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 中国肺真菌病前五位病原菌 12 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 诊断因素 13 宿主 危险因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 宿主 危险 因素 外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数 0 5 109 L 且持续 10d 体温 38 或 36 并伴有以下情况之一 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 10d 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病 创伤 大手术 长期住ICU 长时间使用机械通气 体内留置导管 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等 14 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 肺真菌病诊断 15 注 a原发感染者可无宿主因素 b为必要条件 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 WisonLS etal ValueinHealth 2005 5 26 34 抗真菌感染防治策略 16 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 2007中国肺真菌病诊断和治疗专家共识 17 侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法 2007中国肺真菌病诊断和治疗专家共识 18 念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 2009中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 肺念珠菌病 对于克柔和光滑念珠菌感染 如无药物敏感试验的条件 原则上首选卡泊芬净 伏立康唑 两性霉素B 伊曲康唑 侵袭性肺曲霉病 可选择伏立康唑 伊曲康唑 卡泊芬净 两性霉素B 病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗 肺孢子菌肺炎 TMP SMZ是首选药物 疗程2 3周 卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效 可用于TMP SMZ耐药或重症患者 19 中华医学信息导报2009 24 12 21 2 2011ATS肺部真菌感染治疗指南 20 AmJRespirCritCareMed2011 183 96 128 2011ATS肺部真菌感染治疗指南 21 AmJRespirCritCareMed2011 183 96 128 抗深部真菌药的分类 伏立康唑 伏立康唑化学结构突破 氟康唑 丙基骨架上加入一个甲基 氟代嘧啶环取代三唑环 提高在体内的抗菌活性 扩大抗菌谱 增强对真菌p450去甲基酶的亲和力 作用机制 药代动力学 口服吸收迅速 1 2小时达Cmax 口服生物利用度高 96 稳态分布容积 4 6L kg 1 血浆蛋白结合率58 并且与服用单剂量和多剂量的血药浓度无关 非线性药代动力学特性 半衰期与剂量有关 经肝脏CYP2C19 CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢 替加环素 多耐药细菌感染的选择 WangH ChenM etal IJAA 2010 35 227 234 2003 2008中国大陆MDR的发生率 不动杆菌对碳青霉烯耐药率 CHINET 耐药率 year CHINET数据 不动杆菌 MDR AB感染增加医生的临床错误 增加低初始治疗抗生素选择的困难 降低初始治疗的恰当率 从而延迟患者获得恰当有效抗生素治疗的时机 可能需要的抗菌素毒性反应更大 杀菌效果更低 CritCareMed2010 38 S345 S351 杭州eco kpn KPC 2 上海ecl IMP 4 武汉ecl IMP 4 深圳ecl cfr IMP 4 IMP 4和KPC 2碳青霉烯酶在多个城市的肠杆菌科菌中发现 华山医院CRE菌株检出率的变化 检出率 年份 耐碳青霉烯的肠杆菌科需要引起临床重视 2010年超级细菌的出现 临床几乎 无药可用 替加环素如何帮助应对当前耐药挑战 成为经验性治疗严重耐药感染的新选择 第一个甘氨酰环素类抗生素 1 泰阁 注射用替加环素 产品说明书 甘氨酰环素是四环素类抗生素的半合成衍生物 该类药物在D环的第9位置上连接了一个甘氨酰氨基此种修饰既可维持四环素类的抗菌作用 又能对抗四环素类药物的耐药性机制 替加环素 化学结构式 替加环素 独特的结构 增强了体外抗菌活性和抗菌谱 G G 非典型病原体 厌氧菌 避免了四环素类的耐药机制 在9位上增加甘氨酰氨基 1 产品说明书 2 ZhanelGGetal ExpertRev AntiInfect Ther 2006 4 1 9 25 1 产品说明书 泰阁 替加环素 抗菌作用 替加环素通过与核糖体30S亚单位结合 阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A位而抑制细菌蛋白质合成 替加环素 突破性的抗菌作用机制 有效对抗耐药 1 产品说明书 2 ChopraIetal MicrobiolMolBiolRev 2001 65 232 260 核糖体保护机制 外排泵机制 替加环素有效对抗两大耐药机制 核糖体保护和外排泵机制 外排泵无法识别替加环素 不会将其泵出细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合 结合位点独特具有很高的结合力 外排泵 替加环素 替加环素 替加环素不受常见耐药机制的影响 抗生素作用靶位改变如青霉素结合蛋白的修饰与 内酰胺类抗生素耐药相关 包括碳青霉烯类等 抗生素酶的降解与 内酰胺类抗生素耐药相关DNA解旋酶突变与喹诺酮类的耐药相关 5 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 泰阁 替加环素 药代动力学特性 吸收 1 产品说明书 6 MeagherAKetal DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 3 165 171 替加环素的药代动力学特点aCmax 0 87 g mLCmin 0 13 g mLAUC0 24h 4 7 g h mLt 42 4h 目前仅有静脉剂型静脉滴注后约1小时达到血药峰浓度 时间 小时 替加环素预测血清浓度 g ml a 首剂给与替加环素100mg 随后每12h给与50mg 输注30分钟 替加环素 药代动力学特性 分布 替加环素广泛的分布于身体各组织替加环素的稳定状态分布容积约为500 700升 7至9L kg 且其分布范围要超过血浆的分布容积根据临床研究观察 0 1至1 0 g mL 替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71 至89 1 产品说明书 5 PetersonLRetal IntJAntimicrobAgents 2008 32Suppl4 S215 222 手术患者接受单剂100mg静脉滴注 多剂替加环素用药数据并未评估健康人体接受首剂100mg静脉滴注 随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 替加环素肝肾双通道 临床使用安全方便 代谢替加环素在体内并不经过广泛的代谢 只有微量的药物形成代谢物排泄双通道排泄途径 约有59 通过胆汁 粪便排泄消除 33 经尿液排泄替加环素排泄主要途径为胆汁分泌 肾脏排泄为其次要途径替加环素的代谢物不具有任何抗菌活性 1 产品说明书 胆汁 粪便 尿 其他 替加环素不与细胞色素P450相互作用 药物间相互作用很少 1 产品说明书 02 替加环素具有超广的抗菌谱 G 菌 厌氧菌 非典型菌 广谱覆盖 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 三代头孢菌素 替加环素 糖肽类 碳青霉烯类 喹诺酮类 G 菌 耐药G 菌 耐药G 菌 铜绿 空白代表无体外抗菌活性 黄色 橙色代表具有体外抗菌活性 棕色纹理代表此类别抗菌药物中抗菌活性各有不同替加环素对铜绿假单胞菌天然耐药 1 产品说明书 2 汪复等 实用抗感染治疗学 2004版 替加环素对于IAI常见致病菌及耐药菌保持较强的抗菌活性 鲍曼不动杆菌 肠杆菌科 葡萄球菌属 肠球菌属 敏感率 CARES研究结果显示 替加环素 对IAI常见致病菌敏感性高 11 王辉等 2009年CARES监测总结报告 替加环素 对革兰阳性菌的体外抗菌活性 数据来自TEST耐药监测项目 对11个国家40个研究中心 共计2089株革兰阳性菌的监测结果 NA 未知 12 HobanDJetal DiagnMicrobiolInfeectDis 2005 52 215 227 替加环素对G 菌抗菌活性近似100 VRE 耐万古霉素肠球菌 MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 1 12 HobanDJetal DiagnMicrobiolInfectDis 2005 52 215 227 13 DeborahDCetal Chemotherapy2008 54 91 100 替加环素 对革兰阴性菌的体外抗菌活性 1 数据来自TEST耐药监测项目 对11个国家40个研究中心 共计4659株革兰阴性菌的监测结果 收集美国9个中心区域的目标致病菌 所有菌株运送到一家中心实验室 共收集225株不动杆菌属 NA 未知 替加环素对G 菌保持强大的抗菌活性 替加环素 对厌氧菌的体外抗菌活性 替加环素对厌氧菌保持较强的抗菌活性 1 产品说明书 替加环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性 替加环素对于鲍曼不动杆菌的敏感率在PUBMED上检索替加环素微生物学的相关研究22篇 共检测2384株不动杆菌属 其中1906株为鲍曼不动杆菌 MIC折点 2mg l 9 18检测的为MDR鲍曼不动杆菌7 15检测的为碳青霉稀耐药的不动杆菌属替加环素对9 10多粘菌素耐药菌株和17 17多粘菌素中敏菌株均敏感 90 替加环素对世界范围内不动杆菌属敏感率对多重耐药的不动杆菌敏感性也高达收集北美洲 17 1 欧洲 22 9 拉丁美洲 25 2 和亚洲地区 34 8 32个城市140家医院的5127株不动杆菌属 MIC 2 g mL 90 95 27 KarageorgopoulosDEetal JAntimicrobChemother2008 62 45 55 28 MendesREetal DiagnMicrobiolInfectDis 2010 68 3 307 11 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌感染的体外研究 一项多中心 多