金属铂配合物抗肿瘤药

抗肿瘤药物 癌症是严重危害人类健康的一大顽症 根据世界卫生组织曾披露的癌症发展趋势表明 预计2015年发达国家癌症死亡人数将为300万人 发展中国家为600万人 全年预计死亡人数达900万人 专家预计癌症将成为人类的第一杀手 化疗是治疗癌症的重要手段 但是其毒副作用较大 于是寻求高效 低毒的抗癌药物一直是人们孜孜以求 不懈努力的奋斗目标 自1965年美国Rosenberg偶然发现顺铂具有抗癌活性以来 1 金属配合物的药用性引起了人们的广泛关注 开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域 随着人们对金属配合物的药理作用认识的进一步深入 新的高效 低毒 具有抗癌活性的金属配合物不断被合成出来 其中包括某些新型铂配合物 有机锡配合物 有机锗配合物 茂钛衍生物 稀土配合物 多酸化合物等 抗癌金属配合物的进展 铂族金属包括铂 钯 铑 铱 锇 钌六种元素 它们具有一些独特的和卓越的理化性质 一直在高新技术方面发挥着重要的作用 被喻为现代工业的维生素 1978年 第一代铂族抗癌药物顺铂 Cisplatin 上市 1986年第二代铂族抗癌药物卡铂 Carboplatin 上市 1996年第三代铂族抗癌药物奥沙利铂 Oxaliplatin 在法国上市 随着人们对铂类药物的抗癌作用机制的进一步研究和了解 铂族金属药物成为当前最为活跃的抗癌药物研究和开发领域之一 抗肿瘤药AntineoplasticAgents 金属铂配位物 最早用于临床的铂络合物是顺铂 1 顺铂 Cisplatin 顺氯氨铂 顺式 二氯二氨合铂 反式异构体无抗肿瘤活性 抗肿瘤药 金属铂配合物第一代铂类抗癌药 顺铂 Cisplatin 抗肿瘤药 金属铂配合物第一代铂类抗癌药 顺铂 Cisplatin 顺铂公认为是治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺铂的化学性质 固态 室温稳定 水溶液中不稳定 临床供用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干粉 临用前以注射用水溶解 注射给药 但顺铂的水溶性差 缓解期短 大剂量对肾脏有毒性 2 从分子结构看 顺铂的化学性质活泼 当它到达DNA时 DNA的碱基嘌呤 N7 取代配位水 形成cis2 Pt NH3 2 DNA的加合物 从而阻止了DNA的正常复制 抑制癌细胞的分裂 顺 抗肿瘤药 金属铂配合物第二代铂类抗癌药 卡铂 Carboplatin 顺铂虽然已经应用于临床 有较好的疗效 但由于它水溶性小 使肿瘤细胞产生获得性耐药性 有很强的毒副作用 包括肾毒性 耳毒性 神经毒性及肠道毒性 易造成病人的肾毒 恶心 厌食和神经障碍等问题 为了减少它的毒性 人们尝试对它作结构上的修饰 卡铂便是其中之一 抗肿瘤药 金属铂配合物第二代铂类抗癌药 卡铂 Carboplatin 卡铂化学名为1 12环丁二羧酸二氨合铂 配合物2 结构式中引入了亲水性的1 12环丁二羧酸作为配体 因此肾毒性和引发的恶心呕吐均低于顺铂 其作用机理与顺铂相同 虽然其化学稳定性好 毒性小 但是它与顺铂有交叉耐药性 交叉度达90 抗肿瘤药 金属铂配合物第三代铂类抗癌药 奥沙利铂 奥沙利铂的化学名为 1R 2R 21 22二氨环己烷草酸根合铂 抗肿瘤药 金属铂配合物第三代铂类抗癌药 奥沙利铂 作为第一个上市的二氨基环己烷 dach 作为载铂配体的一类铂配合物 它不仅改善了顺铂及卡铂的毒副作用 而且扩大了它们的活性谱 对许多耐顺铂或卡铂的细胞株或瘤株具有活性 该药是对结 直肠转移癌 尤其是对耐52FU的结 直肠癌有较好的疗效的第一个铂类药物 抗肿瘤药 金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 1单核铂 阳离子型配合物 1 三胺阳离子型铂类配合物 抗肿瘤药 金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 2 含Pt2S键的阳离子铂类配合物 抗肿瘤药 金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 2 反式构型的铂 的配合物很长一段时间以来 人们认为反式构型的铂 的配合物是无抗癌活性的 可是近年来的研究表明 某些反式构型的铂 的配合物不仅具有抗癌活性的 甚至有的还明显高于顺式 抗肿瘤药 金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 3四价铂类配合物 通常四价铂配合物有较好的稳定性 脂溶性好 克服了顺铂 卡铂的易在消化道降解的缺点 有希望成为新一代的口服抗癌药 抗肿瘤药 金属铂配合物新型铂类抗癌金属配合物 目前已有三种配合物作为临床研究对象 Teraplatin 配合物7 CHI