抗菌药物临床应用与进展-2016年讲座

4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 1 欢迎光临 抗菌药物的临床应用及进展 建湖县人民医院呼吸科沈文富 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 3 抗菌药物的临床应用及进展 一 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 4 前言 自从1935年第一个磺胺药应用于临床和1941年青霉素问世后 抗菌药物迅速发展 目前应用于临床的已有200余种 治愈并挽救了无数患者的生命但抗菌药物不合理应用现象未能引起人们的足够重视 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 5 抗菌药物不合理应用主要表现 无指征的预防药物无指征治疗用药选择错误的品种 剂量 给药途径 给药次数疗程不合理不合理联合用药 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 6 前言 抗菌药物的应用涉及临床各科室正确合理应用抗菌药物是提高疗效 降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键合理应用抗菌药物也有利于保证医疗质量和医疗安全 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 7 我国抗菌药物不合理应用调查显示 一项对药源性死亡病例的分析结果显示 在225例药源性死亡中 由抗菌药物引起的死亡为97例 占43 1 1998年的一个统计表明 仅不合理使用第3代头孢这一项 就使我国每年浪费卫生资源7亿元 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 8 我国抗菌药物不合理应用调查显示 浙江省省级医院1997 2000年间患者的调查研究 一些细菌的耐药率已从4年前的14 上升到44 3 而金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌和溶血性葡萄球菌对亚胺培南的耐药率已从93 上升到100 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 9 抗菌药物临床应用指导原则 国家卫生部 中医药管理局和总后卫生部联合推行 2004年10月9日 进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 卫办医发 2008 48号 2008年3月19日 2009年3月23日 关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知 卫办医政发 2009 38号 10 非限制使用 经临床长期应用证明安全 有效 对细菌耐药性影响较小 价格相对较低 轻度与局部感染限制使用 这类药物在疗效 安全性 对细菌耐药性影响 药品价格等某方面存在局限性 严重感染 免疫功能低下者合并感染 特殊使用 不良反应明显 不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物 新上市的抗菌药物 其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少 或并不优于现用药物者 药品价格昂贵 分级管理原则 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 11 江苏省管理规范 2008 三线用药目录 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 12 处方经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 13 处方经具有高级专业技术职务任职资格的医师同意 限三级医院使用二级医院经院内会诊后方可使用 14 第一 第二 第三 卫办医政发 2009 38号 4点精神要义 以严格控制 类切口手术预防用药为重点 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格执行抗菌药物分级管理制度 第四 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作 建立抗菌药物临床应用预警机制 15 各级医疗机构要严格按照 抗菌药物临床应用指导原则 中围手术期抗菌药物预防性应用的有关规定 加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 改变过度依赖抗菌药物预防手术感染的状况 对具有预防使用抗菌药物指征的 参照 常见手术预防用抗菌药物表 见附件 选用抗菌药物 也可以根据临床实际需要 合理使用其他抗菌药物 第一 以严格控制 类切口手术预防用药为重点 进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理 16 医疗机构要重点加强 类切口手术预防使用抗菌药物的管理和控制 类切口手术一般不预防使用抗菌药物 确需使用时 要严格掌握适应证 药物选择 用药起始与持续时间 给药方法要按照 抗菌药物临床应用指导原则 有关规定 术前0 5 2小时内 或麻醉开始时首次给药 手术时间超过3小时或失血量大于1500ml 术中可给予第二剂 总预防用药时间一般不超过24小时 个别情况可延长至48小时 再次强调 17 附件 常见手术预防用抗菌药物表 18 类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定 类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量 头孢唑啉1 2g 头孢拉定1 2g 头孢呋辛1 5g 头孢曲松1 2g 甲硝唑0 5g 对 内酰胺类抗菌药物过敏者 可选用克林霉素预防葡萄球菌 链球菌感染 可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染 必要时可联合使用 耐甲氧西林葡萄球菌检出率高的医疗机构 如进行人工材料植入手术 如人工心脏瓣膜置换 永久性心脏起搏器置入 人工关节置换等 也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染 表注 38号文件对2004年 指导原则 加以细化 19 卫办医政发 2009 38号 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用医疗机构要进一步加强氟喹诺酮类药物临床应用管理 严格掌握临床应用指征 控制临床应用品种数量 氟喹诺酮类药物的经验性治疗可用于肠道感染 社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染 其他感染性疾病治疗要在病情和条件许可的情况下 逐步实现参照致病菌药敏试验结果或本地区细菌耐药监测结果选用该类药物 20 卫办医政发 2009 38号根据抗菌药物临床应用监测情况 以下药物作为 特殊使用 类别管理 医疗机构可根据本机构具体情况增加 特殊使用 类别抗菌药物品种 一 第四代头孢菌素 头孢吡肟 头孢匹罗 头孢噻利 二 碳青霉烯类 亚胺培南 西司他丁 美洛培南 帕尼培南 倍他米隆 比阿培南等 三 多肽类与其他抗菌药物 万古霉素 去甲基万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺等 四 抗真菌药物 卡泊芬净 米卡芬净 伊曲康唑 口服剂 注射剂 伏利康唑 口服剂 注射剂 两性霉素B含脂质剂等 21 特殊使用 抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定 具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用 医师在临床使用 特殊使用 抗菌药物时要严格掌握适应证 药师要严格审核处方 紧急情况下未经会诊同意或需越级使用的 处方量不得超过1日用量 并做好相关病历记录 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 22 抗菌药物分类 按化学结构分 内酰胺类 1 青霉素类 2 头孢菌素类 3 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 4 非典型 内酰胺类2 喹诺酮类3 大环内酯类氨基糖苷类四环素类6 氯霉素类 7 林可霉素类8 糖肽类 去甲 万古霉素9 利福霉素类磺胺类呋喃类12 甲硝唑和替硝唑磷霉素抗结核药抗真菌药其他 夫西地酸 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 23 抗菌药物分类 按对微生物作用方式 繁殖期杀菌剂 内酰胺类 糖肽类 喹诺酮类静止期杀菌剂 氨基苷类 多粘菌素类等速效 繁殖期抑菌剂 大环内酯类 四环素类 氯霉素 林可霉素类慢效 静止期抑菌剂 磺胺类 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 24 抗菌药物分类 按作用原理分类 抗菌机制 抑制细菌细胞壁合成类 青霉素类 头孢菌素类 万古霉素 磷霉素抑制蛋白质合成类 喹诺酮类 氨基苷类 大环内酯类 林可霉素 四环素类 氯霉素抗代谢类 磺胺类 抑制细菌合成叶酸 影响胞浆膜通透性类 多粘菌素 制霉菌素等 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 25 抗菌药物的临床应用及进展 二 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 26 内酰胺类 1 青霉素类 2 头孢菌素类 第一 四代 3 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 4 非典型 内酰胺类 单环 内酰胺类 氨曲南碳青霉烯类 亚胺培南 美罗培南 比阿培南霉素类 头孢西丁 头孢咪唑 头孢米诺氧头孢烯类 拉氧头孢 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 27 青霉素类 本类药物可分为 1 主要作用于G 菌的药物 窄谱 青霉素 普鲁卡因青霉 苄星青霉素 青霉素V 2 耐青霉素酶青霉素 窄谱 苯唑西林 氯唑西林 3 广谱青霉素 不耐酶 对铜绿假单胞菌无抗菌活性 氨苄西林 阿莫西林对铜绿假单胞菌有抗菌活性 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 28 头孢菌素类抗生素 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 29 头孢菌素类抗生素有关问题 头孢菌素耐药菌日益增多 主要与细菌产 内酰胺酶有关 报道已超过300种 头孢尼西 罗氏芬 头孢地嗪均为长效 一日一次 qd 给药 罗氏芬4g d时可bid给药氨基糖苷类和第一代头孢菌素合用 应注意监测肾功能头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血 合用维生素K可预防出血 本药亦可引起戒酒硫样反应 用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 30 病原菌对 内酰胺类主要耐药机制 产生水解酶 内酰胺酶 窄谱酶 仅能水解青霉素或头孢菌素 青霉素酶广谱酶 水解青霉素和头孢菌素 G 菌产生的 内酰胺酶超广谱酶 水解第三代头孢菌素和单环 内酰胺类 ESBL 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生 戒酒硫样反应 临床表现 反应一般在用药与饮酒后15 30分钟发生表现为面部发热 潮红 眼结膜充血 头颈部血管剧烈搏动或搏动性头痛 头晕严重者可出现恶心 呕吐 出汗 口干 胸痛 心跳加快 血压下降 视觉模糊 呼吸困难等剧烈者可致呼吸抑制 心律失常 心肌梗死 急性充血性心力衰竭 意识丧失 惊厥 休克 甚至死亡其严重程度与用药剂量和饮酒量成正比关系 用药量加饮酒量大者情况更严重老年人 儿童 心脑血管病及对乙醇敏感者反应更为严重 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 32 发生机制 双硫仑 又称戒酒硫 双硫醒 可阻止乙醇在体内代谢 服用该药的人即使喝少量酒 也会出现严重不适 使好酒者对酒产生厌恶而达到戒酒目的 其作用机制是抑制肝脏中的乙醛脱氢酶 导致乙醇的中间代谢产物乙醛的代谢受阻 乙醛在体内蓄积引起一系列中毒反应 双硫仑样反应便由此得名 许多抗菌药具有与双硫仑相似的作用 用药后若饮酒 同样会导致双硫仑样反应 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 33 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 目前临床应用 阿莫西林 克拉维酸 舒巴坦 替卡西林 克拉维酸氨苄西林 舒巴坦头孢哌酮 舒巴坦 他唑巴坦 哌拉西林 他唑巴坦适应证 本类药物适用于因产 内酰胺酶而对 内酰胺类药物耐药的细菌感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 34 内酰胺酶抑制剂临床应用进展 耐 内酰胺类抗致菌株的耐药机制 主要是产生 内酰胺酶 染色体介导 质粒介导 转座子介导 为了克服这些菌株的耐药性 人们从50年前就开始大量工作 以寻求 内酰胺酶抑制剂 直至1981年发现了棒状链球菌能产生强有力的 内酰胺酶抑制作用 并分离出其活性成分是一个新的双环 内酰胺化合物克拉维酸 棒酸 近年来又相继发现了舒巴坦和他唑巴坦 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 35 克拉维酸 包括一个 内酰胺环 它与 内酰胺酶的活性位点有高亲活力 它与催化中心相结合 以竞争性抑制剂的方式导致 内酰胺酶的失活 是一个竞争性的不可逆的具有时间依赖性的自杀性 内酰胺酶抑制剂克拉维酸对不同类型的 内酰胺酶的敏感性不同克拉维酸药物动力学特性恰好与羟氨苄青 替卡西林相一致 联合使用使它的抗菌作用的增强 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 36 舒巴坦 青霉烷砜的卤代衍生物 同克拉维酸一样 也是一种竞争性的不可逆的时间依赖性的自杀性 内酰胺酶抑制剂舒巴坦作为一种 内酰胺酶类药 与一些微生物的PBP相结合 对某G 菌有明显抗菌活性 抑制头孢菌素酶的作用较克拉维酸的略胜一筹 常与氨苄青霉素 美洛西林 头孢哌酮合用 舒普深 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 37 他唑巴坦 是舒巴坦的衍生物 属于不可逆竞争性 内酰胺酶抑制剂其抑酶作用优于克拉维酸和舒巴坦 作用是舒巴坦的十倍 抑酶谱广 有效抑制 产生的各种质粒的 内酰胺酶 临床上与哌拉西林联用 特治星 与头孢哌酮联用在治疗腹腔 呼吸道 皮肤黏膜和软组织感染及有炎症方面明显良好的疗效 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 38 非典型 内酰胺类抗生素 单环 内酰胺类 氨曲南碳青霉烯类 亚胺培南 西司他丁 泰能 美罗培南 美平 比阿培南头霉素类 头孢西丁 头孢美唑 头孢米诺氧头孢烯类 拉氧头孢 氟氧头孢 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 39 单环 内酰胺类 氨曲南 对G 菌有很强杀菌作用 对 内酰胺酶稳定性优于第三代头孢菌素 抗菌普窄 不干扰肠内正常菌群 最适合G 菌院内感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 40 碳青霉烯类 第一代碳青霉烯类 亚胺培南易被人体的肾脱氢肽酶所分解 其C 2位侧链强碱性还导致中枢和肾脏毒性 因此需与西司他丁1 1组成合剂 亚胺培南 西司他丁 泰能 新一代碳青霉烯类 美罗培南 美平 比阿培南分子结构有所改进 在1 位导入甲基 提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性 使美罗培南成为世界首创的碳青霉烯单方制剂 此外 美罗培南在C 2位侧链导入弱碱性基团 不仅增强了对革兰阴性菌尤其是铜绿假单胞菌的抗菌活性 还降低了中枢和肾脏毒性 对DHP1 内酰胺酶的稳定性比亚培南 美罗培南 亚胺培南 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 41 碳青霉烯类 对各种革兰阳性球菌 革兰阴性杆菌 包括铜绿假单胞菌 和多数厌氧菌具强大抗菌活性 对多数 内酰胺酶高度稳定 但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差 用于重症感染的经验治疗 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 42 头霉素类 主要品种有头孢西丁 头孢美唑 头孢匹胺 头孢米诺等 性质类似头孢菌素头孢西丁的抗菌谱类似第二代头孢菌素 其他几种则与第三代头孢菌素相近 本类药物对厌氧菌如脆弱拟杆菌有较强的作用本类药物的耐革兰阴性菌 内酰胺酶性能强 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 43 头霉素类 头孢西丁头孢美唑头孢米诺抗需氧菌 抗脆弱类杆菌 抗其他厌氧菌 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 44 头霉素类和氧头孢烯类对需氧菌和厌氧菌具双重抗菌作用拉氧头孢分子含四氮唑基因 可抑制维生素K和凝血酶原合成 引起凝血功能障碍而出血 且在饮酒后可产生戒硫醒样反应 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 45 青霉素高敏者可选用的 内酰胺类 单环 内酰胺类 氨曲南 碳青霉烯类 亚胺培南 西司他丁 泰能 美罗培南 美平 比阿培南这两者与青霉素无交叉过敏 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 46 非典型 内酰胺类抗生素 内酰胺类 酶复合制剂 对 内酰胺酶的稳定性很强对产超广谱 内酰胺酶G 菌 ESBLs 有效多用于耐药菌感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 47 内酰胺类 作用机制 均相似 都能抑制胞壁粘肽合成酶 即青霉素结合蛋白 PBPs 从而阻碍细胞壁粘肽合成哺乳动物无细胞壁 不受 内酰胺类药物的影响 因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用 对宿主毒性小 内酰胺类可用于妊娠全程 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 48 抗菌药物的临床应用及进展 三 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 49 喹诺酮类抗菌素 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 50 喹诺酮类抗生素 为抑制细菌DNA的合成和复制而起杀菌作用 且对细菌细胞壁有强大的穿透破坏能力 如此双管齐下 发挥出强大的杀菌作用 其抗菌后效应 PAE 强大而持久18岁以下未成年患者避免使用本类药物本类药物偶可引起抽搐 癫痫 神志改变等严重中枢神经系统不良反应 不宜用于有癫痫或其他中枢神经系统基础疾病的患者 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 51 大环内酯类抗生素 1 红霉素 琥乙红霉素等沿用大环内酯类 1 作为青霉素过敏患者的替代药物 2 军团菌病 3 衣原体属 支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染2 大环内酯类新品种 除上述适应证外 阿奇霉素 克拉霉素可用于流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌所致的社区获得性呼吸道感染 克拉霉素与其他药物联合 用于幽门螺杆菌感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 52 新大环内酯类抗菌药物的临床意义 随着AIDS等机体免疫功能低下疾病的增多 由弓性虫 卡氏肺囊虫 PC 隐孢子虫 非结核分支杆菌等条件性病原体引起的感染越来越多 大环内酯类抗菌药物也可用于治疗上述感染抗感染以外的用途 对博莱霉素所致肺纤维化有抑制作用 支气管哮喘治疗作用 抗炎及降低气道反应性 抑制和破坏生物被膜作用 抗绿脓杆菌 支气管扩张 对DBP 弥慢性支气管炎 的特殊治疗作用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 53 生物膜 Biofilm BF 组成 由细菌胞外多糖复合物 主要为藻酸盐 或 和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表面而形成作用 BF阻滞抗菌药的渗入BF内细菌对抗菌药不敏感BF上的酶破坏抗菌药主要致病菌 铜绿假单孢菌 克雷白菌属 肠杆菌属 沙雷菌属 肺炎链球菌 葡萄球菌等易发生BF有效抗菌药 红霉素 阿奇霉素 环丙沙星 麦迪霉素无效 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 54 氨基糖苷类抗生素 临床常用主要有 1 对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用如链霉素 卡那霉素 核糖霉素 2 对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性 对葡萄球菌属亦有良好作用者 如庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星 丁胺卡那 奈替米星 小诺米星 依替米星所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌 溶血性链球菌的抗菌作用均差 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 55 氨基甙类抗生素临床应用注意事项 因此门急诊中常见的社区获得性上 下呼吸道感染不宜选用此类药物治疗新生儿 婴幼儿 老年患者应避免使用本药妊娠期 哺乳期应避免使用本类药物不宜与其他肾毒性药物 耳毒性药物 神经肌肉阻滞剂或强利尿剂合用与注射用第一代头孢菌素合用时可能增加肾毒性 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 56 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 57 四环素类抗生素 四环素类抗生素包括四环素 金霉素 土霉素及半合成四环素类多西环素 强力霉素 美他环素 甲烯土霉素 和米诺环素 二甲胺四环素 四环素类曾广泛应用于临床 由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见 目前本类药物临床应用已受到很大限制 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 58 氯霉素 适应证细菌性脑膜炎和脑脓肿 青霉素与氯霉素合用可用于需氧菌与厌氧菌混合感染引起的耳源性脑脓肿 伤寒 成人伤寒沙门菌感染的治疗以氟喹诺酮类为首选 氯霉素仍可用于敏感伤寒沙门菌所致伤寒的治疗 厌氧菌感染 氯霉素对脆弱拟杆菌具较强抗菌活性 可与其他抗菌药物联合用于需氧菌与厌氧菌所致的腹腔和盆腔感染 其他 氯霉素对Q热等立克次体感染的疗效与四环素相仿 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 59 氯霉素 注意事项由于氯霉素的血液系统毒性 用药期间应定期复查周围血象 避免长疗程用药禁止与其他骨髓抑制药物合用妊娠期患者避免应用 哺乳期患者避免应用或用药期间暂停哺乳早产儿 新生儿应用本药后可发生 灰婴综合征 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 60 林可霉素类 林可霉素类包括林可霉素及克林霉素适应证 适用于厌氧菌 肺炎链球菌 其他链球菌属 肠球菌属除外 及敏感金葡菌所致的下呼吸道和皮肤软组织感染 并常与其他抗菌药物联合用于腹腔及盆腔感染 林可霉素类抗生素应用注意事项 应注意伪膜性肠炎的发生本类药物有神经肌肉接头阻滞作用 应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 62 长期应用本类药物则可发生由一种厌氧菌 难辩梭菌引起的伪膜性肠炎 表现为发热 腹痛 腹胀 黏液脓血便 镜检可见红细胞和白细胞 直肠镜检查见结肠黏膜有蚀斑和溃疡 口服者较静脉应用者高出3 4倍其发生机制为尽管该类药物对绝大多数厌氧菌有良好的抗菌活性 但却对难辩梭菌耐药 用药后导致了难辩梭菌的大量繁殖产生外毒素所致治疗可用万古霉素或甲硝唑 林可霉素与伪膜性肠炎 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 63 利福霉素类抗生素 利福霉素 立复欣 类 利福平 利福喷汀及利福布汀适应证 结核病及其他分枝杆菌感染麻风其他 个别情况下甲氧西林耐药金葡菌 表葡菌 MRSA ORSA 所致的严重感染 可以考虑万古霉素联合利福平治疗 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 64 糖肽类抗生素 主要有 万古霉素 去甲基万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺适用于耐药革兰阳性菌所致严重感染 特别是甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 或甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌 肠球菌属及耐青霉素肺炎链球菌所致感染 也可用于青霉素类过敏患者严重革兰阳性菌感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 65 万古霉素类临床应用注意事项 该类药物不宜用于预防用药 MRSA带菌者 粒细胞缺乏伴发热患者的常规经验用药 局部用药具有一定耳肾毒性 用药期间应定期复查尿常规和肾功能 注意听力变化疗程一般不超过14天妊娠期间应避免应用本类药物 哺乳期间应暂停哺乳避免与肾毒性药物合用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 66 磷霉素 适应证可用于治疗敏感金葡菌 凝固酶阴性葡萄球菌和链球菌属 流感嗜血杆菌 肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌所致呼吸道感染 尿路感染 皮肤软组织感染等 如治疗甲氧西林耐药金葡菌重症感染时与万古霉素或去甲万古霉素联合 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 67 甲硝唑和替硝唑 本类药物对厌氧菌 滴虫 阿米巴和蓝氏贾第鞭毛虫具强大抗微生物活性 适应证 可用于各种需氧菌与厌氧菌的混合感染 包括腹腔感染 盆腔感染 肺脓肿 脑脓肿等 但通常需与抗需氧菌抗菌药物联合应用 口服可用于幽门螺杆菌所致的胃窦炎 牙周感染等 可用于肠道及肠外阿米巴病 阴道滴虫病 等寄生虫病的治疗 与其他抗菌药物联合 可用于某些盆腔 肠道及腹腔等手术的预防用药 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 68 甲硝唑和替硝唑 注意事项 妊娠早期 3个月内 患者应避免应用可引起粒细胞减少及周围神经炎等 神经系统疾患及血液病患者慎用用药期间禁止饮酒及含酒精饮料肝病患者应减量应用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 69 磺胺类药 复方磺胺甲噁唑 SMZ CO 复方新诺明 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌所致的呼吸道感染大肠埃希菌等敏感株引起的反复发作性 复杂性尿路感染伤寒和其他沙门菌属感染卡氏肺孢菌肺炎及星形奴卡菌病 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 70 呋喃类抗菌药 国内临床应用的呋喃类药物包括呋喃妥因 呋喃唑酮 痢特灵 和呋喃西林 呋喃妥因 适用于大肠埃希菌 腐生葡萄球菌 肠球菌属及克雷伯菌属等细菌敏感菌株所致的急性单纯性膀胱炎 亦可用于预防尿路感染呋喃唑酮 痢特灵 主要用于治疗志贺菌属 沙门菌 霍乱弧菌引起的肠道感染 呋喃西林 仅局部用于治疗创面 烧伤 皮肤等感染 也可用于膀胱冲洗 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 71 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 72 抗结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌药 本类药物主要包括异烟肼 利福平 利福喷丁 乙胺丁醇 吡嗪酰胺 对氨水杨酸 链霉素等复方制剂 异烟肼 利福平 吡嗪酰胺 卫肺特 异烟肼 利福平 卫肺宁 帕星肼 为异烟肼的对氨水杨酸盐而非两者的简单混合物 力排肺疾 结核清 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 73 常用抗结核药及副作用 异烟肼 INH H 杀胞内胞外结核菌为全杀菌剂 副作用 肝毒性 周围神经炎利福平 RFP R 杀胞内胞外结核菌为全杀菌剂 副作用 肝毒性 过敏反应 流感样综合症 小便等可呈红色吡嗪酰胺 PZA Z 偏酸环境中杀胞内结核菌为半杀菌剂 在短程化疗强化期用 2个月 副作用 肝毒性 高尿酸血症 光敏反应 糖尿病者血糖难控链霉素 SM S 偏碱环境中杀胞外结核菌为半杀菌剂 副作用 耳肾毒性乙胺丁醇 EMB E 为抑菌剂 副作用 球后视神经炎 痛风患者慎用对氨水杨酸 PAS P 为抑菌剂 副作用 胃肠不适 肝毒性 过敏反应 可抑制肝凝血酶原生成 禁用于咯血患者 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 74 利福喷丁 为长效的利福霉素衍生物 抗结核作用比利福平强 可间歇给药 每周一次或两次可用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的重症感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 75 力排肺疾 本品为一种强效抗结核病药 作用比异烟肼强 倍 临床效果比异烟肼和大剂量对氨基水杨酸钠的效果为优 本品不易产生耐药性 对耐药菌有效 可用于治疗各型肺结核及其它结核病 是目前国外治疗肺结核的首选药本品毒性低 未发现任何副反应 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 76 抗真菌药 两性霉素B及其含脂复合制剂吡咯类抗真菌药氟胞嘧啶烯丙胺类抗真菌药特比萘芬其他抗真菌药 灰黄霉素 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 77 两性霉素B及其含脂复合制剂 适用于下列真菌所致侵袭性真菌感染的治疗 隐球菌病 播散性念珠菌病 组织胞浆菌病 毛霉病 曲霉病毒性大 不良反应多见 但本药又常是某些致命性深部真菌病唯一有肯定疗效的治疗药物 因此必须从其拯救生命的效益和可能发生的不良反应两方面权衡考虑是否选用本药 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 78 吡咯类抗真菌药 包括咪唑类和三唑类咪唑类有 后两者主要为局部用药酮康唑咪康唑 达克宁 克霉唑三唑类有 主要用于治疗深部真菌病氟康唑伊曲康唑伏立康唑 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 79 氟康唑 适用于以下疾病的治疗 1 念珠菌病 2 隐球菌病 3 球孢子菌病 4 芽生菌病 组织胞浆菌病 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 80 伊曲康唑 适用于治疗芽生菌病 组织胞浆菌病 以及不能耐受两性霉素B或经两性霉素B治疗无效的曲霉病口服剂亦可用于皮肤癣菌所致的足趾或 和手指甲癣本药口服液适用于粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗和口咽部 食道念珠菌感染伊曲康唑注射及口服后 尿液及脑脊液中均无原形药 故本药不宜用于尿路感染和中枢神经系统感染的治疗 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 81 伏立康唑 本品是一种广谱的三唑类抗真菌药适应症如下 治疗侵袭性曲霉病 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染 包括克柔念珠菌 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的 可能威胁生命的感染 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 82 氟胞嘧啶 适用于敏感新生隐球菌 念珠菌属所致全身性感染的治疗本药单独应用时易引起真菌耐药 通常与两性霉素B联合应用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 83 其他类抗菌药 注射用夫西地酸钠主要针对G 球菌 尤其是葡萄球菌 包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 84 1928年弗莱明发明青霉素 1935年钱恩和弗罗里对之进行分离 提纯和强化 1941年青霉素药物上市 标志着人类进入抗生素时代 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 85 1944年发现金葡菌对青霉素耐药 怀疑在青霉素前时代就存在 但未证明抗菌素 包括抗菌药物磺胺类 上市以来的耐药 1920 60 G 葡萄球菌耐药 1960 70 G 铜绿假单胞菌耐药 1970 末 今天G G MRSA E 耐甲氧西林葡萄球菌VRE SA 耐万古霉素肠球菌 金葡菌 PRSP耐青霉素肺炎链球菌ESBLsAMPC金属酶耐碳青酶烯类部分G 杆菌其他MDR TB 多重耐药G 杆菌 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 86 信号和警示 多重耐药预示我们进入了 后抗菌素时代 Post antibioticera 我们将经历一段 脆弱期 面临着开创征服细菌感染的 第二个新时代 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 87 现实 感染性疾病面临新局面 新出现的感染 已经控制的感染 死灰复燃 医院感染 细菌耐药 宿主的变化 老年人 免疫抑制宿主增加 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 88 历史和现实的启示 抗菌素耐药严重 并呈发展趋势 感染性病并未控制 并显示新的特点 面对感染 细菌 人们仍需要依赖抗菌素克服耐药需要 综合治理 就抗菌素应用与防止耐药而言 目前需要的是 限制不合理用药优化抗菌素治疗 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 89 后抗生素时代的抗菌治疗 优化抗生素治疗策略 Optimalantibiotictherapystrategies 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 91 已经提出或正在推广的策略 猛击策略 或 降阶梯 治疗策略抗菌素干预策略 循环或轮换用药 转换治疗策略 同类药物 降级治疗策略不同药物 序贯治疗短程治疗 尚待研究 减量治疗 尚待研究 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 92 猛击 首先 初始经验治疗应给予足够广谱的能够覆盖所有可能致病菌的高效广谱抗菌药物治疗 重锤猛击 以防止病情迅速恶化 最有可能改善患者的预后 降低死亡率 防止器官功能障碍 缩短住院时间 延迟使用足够的抗生素治疗将增加其死亡危险 广谱抗菌素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始 细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据 KollefMH 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 93 猛击 其次 最初经验治疗选用的抗菌素应能覆盖所有可能的病原体 最初治疗的基本原则 猛击 HittingHard 最初治疗应针对G 和G 包括MRSA 涂片见G 菌应加用万古霉素 KollefMH 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 94 2001年在欧洲危重病会议和ICC上 猛击策略 改为 降阶梯策略 开始即使用广谱抗菌素以覆盖所有可能的致病菌随后 48 72小时 根据微生物学检查结果调整抗菌素的使用 使之更有针对性 KollefMH 实施降阶梯治疗策略的时机 De EscalationTherapy 使用降阶梯治疗策略 强调最快速地使用尽可能好的经验性治疗 感染性休克时间窗为6h DavidPaterson 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 96 降阶梯治疗策略的临床意义 防止病情迅速恶化根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素 可防止细菌产生耐药 并降低费用 Dr KollefMH 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 97 猛击 和 降阶梯 是有机的统一 即 经验性治疗目标治疗目的 改善预后 减少耐药和不良反应或并发症 应用广谱抗菌治疗和防止耐药之间寻找平衡 指征 重症感染高APACH评分存在高危因素 既往有抗菌药物治疗史 侵袭性操作 长期住院 机械通气7天及以上 以及15天内使用过抗生素 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 98 抗菌素后效应 PAE PAE是近年来在国内外开始引起学术界关注的新理论 是评价抗生素药效学的一项新指标 可为抗菌素更合理用药提供新的科学依据PAE系指抗菌素与细菌短暂接触 当药物清除后 细菌生长仍然持续受到抑制的效应 是抗菌素对其作用靶细菌特有的效应如氨基糖苷类 大环内酯类 氟喹诺酮类 林可霉素类药物 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 99 根据药动学 药效学 PK PD 指导用药 时间依赖性药 如青霉素类 头孢菌素类 长效除外 氨曲南 碳青霉烯类等药物 这类药物的给药策略是尽量延长给药间血药浓度超出致病菌MIC的时间 临床上对这类药物需每日多次给药 而将1日的量放在液体里一次静脉滴入是不合理的 浓度依赖性药物 如喹诺酮类 氨基糖苷类 大环内酯类等药物 影响其疗效的主要是峰浓度 且这类药物半衰期较长 有明显的抗菌素后效应 PAE 因此 临床多采用大剂量每日1次给药 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 100 抗菌药物的序贯疗法 SAT SAT是始于20世纪80年代一种新型的治疗用药模式 即在感染初期静脉途经给予抗菌药物治疗 待临床感染征象明显改善且基本稳定后 及时改为口服用药的疗法SAT的本质是在确保抗感染疗效的前提下 同种药物或抗菌谱相仿的抗菌药物之间用药途径或剂型的及时转换 因此 更符合合理使用抗菌药物的指导原则 既可节省医疗费用 又可提高病人依从性序贯疗法多选用 内酰胺类 氟喹诺酮类 大环内酯类 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 101 抗菌药物轮换 循环 应用 抗菌药物循环应用的目的为减少和降低细菌耐药性的产生 一种抗菌药物在临床上长期应用后 其细菌耐药性必然增加 而停用该药一段时间后 改用其他药物 则该药的耐药性会降低 在临床上主动对一些抗菌药物进行有计划的轮换使用或循环使用 可减少细菌耐药性 如美国主张采取每半年固定使用1 2种抗菌药物 一年半更换3次 同时监测细菌耐药性情况 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 102 抗菌药物联合用药问题 仅在下列情况时有指征联合用药 原菌尚未查明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染 2种或2种以上病原菌感染 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染 需长程治疗 病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染 如结核病 深部真菌病 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 103 抗菌药物联合用药问题 联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合 抗菌谱互补或抗菌机制不同 通常采用2种药物联合 3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况 内酰胺类 大环内酯类 内酰胺类 氨基糖苷类 内酰胺类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 大环内酯类氟喹诺酮类 氨基糖苷类氨基糖苷类 大环内酯类 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 104 杀菌剂和抑菌剂能不能同时用 传统观念认为 前者抑制了敏感细菌的生长繁殖 使后者难以充分发挥杀菌效能 疗效降低 故一直被列为联合用药的禁忌近年 大量的研究证据表明 二者联用在治疗许多感染 尤其是一些严重的或难治性感染 效果良好 有报道单用二者之一的对照组病死率明显高于两药联合组 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 105 内酰胺类 大环内酯类疗效增强的机制 大环内酯类如阿奇霉素除抑制细菌蛋白合成外 还具有很强的细胞内穿透作用 能以高于细胞外20 30倍的浓度在巨噬细胞内聚集 待巨噬细胞迁徙至炎症部位后再释放出来 对感染性疾病的治疗十分有利 大环内酯类通过破坏敏感微生物的细胞壁和胞浆膜的完整性 影响细菌的主动外排系统 可保持药物菌体内的较高浓度 利于头孢曲松对细胞壁的破坏 从而杀灭细菌 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 106 内酰胺类 大环内酯类疗效增强的机制 大环内酯类与免疫系统的协同关系如促进单核巨噬细胞增生 吞噬 促进自然杀伤细胞活性 提高中性粒细胞 PMN 的趋化尤其对细菌生物被膜的抑制作用 当细菌生物被膜被大环内酯类破坏后 更利于 内酰胺类抗生素发挥抗菌作用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 107 杀菌剂和抑菌剂能不能同时用 结论 大环内酯类抗生素可增强 内酰胺类抗生素疗效有关专家建议 临床如对合用有顾虑 可调整给药顺序为先杀菌剂后抑菌剂 在疑有细菌生物被膜存在的情况下 给予一个低于最低抑菌浓度的大环内酯类和一个足量的 内酰胺类联合的方法更为稳妥 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 108 特殊细菌感染抗菌药物的选择 绿脓杆菌耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 产超光谱 内酰胺酶 ESBLs G 菌 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 109 绿脓杆菌 宜选药物 哌拉西林 头孢他啶 头孢哌酮 环丙沙星等氟喹诺酮类 联合氨基糖苷类可选药物 具有抗铜绿假单胞菌作用的 内酰胺酶抑制剂复方或碳青霉烯类 氨基糖苷类通常需联合用药宜 大环内酯类 抑制其生物被膜形成 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富 110 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 宜选药物 万古霉素或去甲万古霉素可选药物 莫西沙星 拜复乐 磷霉素 利福霉素 利福平 复方磺胺甲噁唑与万古霉素或去甲万古霉素联合 不宜单用 4 7 2020 抗菌药物临床应用及进展沈文富