抗肿瘤药物肝损伤机理与防治

抗肿瘤药物导致的肝损伤机理及防治 2011级杨彩霞2012 10 25 肝脏毒性反应 肝细胞功能障碍静脉阻塞性肝病慢性肝纤维化 药物或代谢产直接引起 多为一过性转氨酶升高 随病情进展可产生脂肪浸润和胆汁淤积 肝静脉内皮细胞受损 表现为转氨酶显著升高 腹水 肝肿大 抗肿瘤药长期应用可导致肝纤维化 3 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 CompanyLogo 发生机制 免疫介导 代谢异常 线粒体损伤 三步模型 肝损害 免疫介导的肝损害 药物 细胞毒及免疫复合物 细胞和体液免疫系统 激活 介导 代谢异常引起的肝损害 药物代谢酶的活性 药物原形和中间代谢产物 破坏肝细胞的基本结构 直接毒性作用损伤肝细胞 导致细胞外漏 干扰肝细胞内的代谢过程 导致 肝内胆汁淤积 脂肪变性 坏死 初始损伤 活性代谢产物通过广泛的机制引起细胞应激 谷胱甘肽 glutathione GSH 耗竭 与酶 脂类 核酸和其他细胞结构结合 细胞内底物的积累造成继发毒性致肝细胞损伤 结果 线粒体损伤 激活Bcl一2家族中促凋亡 Bax Bak Bad 和抗凋亡 Bcl一2 Bcl一xL 蛋白 严重细胞应激激活内质网通路 死亡受体放大通路间接引起 特定的免疫反应 激活MPT 溶酶体通透性增加 轻度细胞应激 线粒体通透性转换 MPT MPT允许大量涌入的质子通过线粒体内膜 终止线粒体ATP的合成 内膜中释放细胞色素C和其他促凋亡线粒体蛋白质进人细胞质 线粒体ATP耗竭引起线粒体基质扩张和外膜通透性增加 细胞坏死或凋亡 损害线粒体功能和能源生产会导致细胞凋亡或细胞坏死 10 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 肝细胞坏死 临床表现 轻者 表现 重者 症状 类似于病毒性肝炎 类似于急性肝炎 中间毒性产物 肝细胞坏死 与蛋白质结合 自身免疫性肝细胞损伤 转氨酶 胆红素 乳酸脱氢酶 恶心 呕吐 上腹疼痛 黄疸 肝细胞肿大 胞浆疏松呈网状 半透明 称胞浆疏松化 进一步发展 肝细胞肿大呈球形 胞浆几乎透明 称气球样变 肝细胞坏死 高度气球样变的肝细胞最终可发生溶解坏死 实验研究 叶明霞 1 等报道环磷酰胺可致小鼠肝组织广泛性的中重度水变性 肝窦受挤压 结构不清 灶状坏死 炎性细胞浸润 1 叶明霞 陶迎红 周顺长 环磷酰胺致BALB c小鼠肝损伤的组织学研究 J 实验动物科学 2008 25 2 7 9 新型铂类化合物LLC 0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性 新型铂类化合物LLC 060170mg kg 顺铂2mg kg对大鼠尾静脉注射 连续2天间隔5天 6次 大鼠肝病理组织学均出现不同程度肝细胞点灶状坏死 肝窦内淋巴细胞浸润 2 王振宇等 新型铂类化合物LLC 0601与顺铂对SD大鼠的肝毒性 J 中国药理学与毒理学杂志2011年8月第25卷第4期 新研究 发现 肝细胞脂肪变性 对于病因明确的胆汁淤积 因肝细胞内充满脂肪小泡 血清转氨酶升高肝区胀痛或伴有恶心 呕吐 疲劳等 肝细胞脂肪变性是肝细胞内脂肪的堆积而引起肝细胞的坏死 病理表现 临床表现 肝细胞充满脂质 呈空泡状 肝小叶中央静脉周围大部分肝细胞排列不规律 呈空泡状 胞核被挤至一侧 紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验 3 潘模英 倪秀雄 姚琦 等 紫杉醇和环磷酰胺致肝损伤程度的对比实验研究 J 黑龙江医药科学 2004 27 3 17 18 20 损伤 引起 毛细胆管小叶间胆管 胆汁淤积 胆汁淤积 临床表现 化疗药物可引起肝细胞与胆汁排泌有关的细胞器的损伤 损害毛细胆管 小叶间胆管 引起胆管结构的破坏 硬化 引起胆汁淤积 Robinson等报道了2例肝衰竭事件 是由于吉西他滨引起的胆汁阻塞导致 肝血管损害 肝静脉的末梢血管或小叶中央静脉 右上腹痛 门静脉高压和腹水 化疗药物引起的肝静脉内皮细胞损害导致静脉硬化和血栓形成 不少化疗药物可引起肝静脉阻塞性疾病 特别是大剂量联合化疗或肝动脉灌注化疗时更易引起 肝中央静脉及肝窦明显扩张 肝细胞萎缩 肝细胞索变窄甚至离断 淤血以中央静脉为中心 中央静脉及其周围的肝窦明显扩张 充满红细胞 有的淤血区连成淤血带 小叶中央区的肝细胞萎缩 消失 致使肝细胞索稀疏 离散 紊乱 27 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 CompanyLogo 常用抗肿瘤药物 肝脏功能损害 CompanyLogo 主要药物 其他抗肿瘤药 植物来源的抗肿瘤药 抗肿瘤抗生素类 抗代谢药 烷化剂 环磷酰胺可致转氨酶升高 停药后可恢复 吡柔比星有时会引起肝功能异常 但不严重放线菌素D可产生肝肿大及肝功能异常 少数患者接受大剂量丝裂霉素C治疗后 出现肝静脉阻塞综合征 表现为黄疸 肝肿大及腹水等 30 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 临床分型 ALT 2 3倍ULN或结合胆红素 2倍ULN或AST ALP 总胆红素升高 其中一项必须 2倍ULN 特征 肝损伤型 肝细胞型 胆汁淤积型 混合型 ALT 2 3倍ULN ALP正常或ALT ALP 5 ALT和ALP值以ULN的倍数表示 ALP 2倍ULN或ALT ALP 2 ALT 2 3倍ULN且ALP 2倍ULN或ALT ALP介于2 5之间 凡具备上述 加上 条中任意两项即可考虑诊断为抗肿瘤药物引起的肝损害 诊断 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳性 初发症状可能有发热 皮疹和瘙痒等过敏现象 肝损害大多出现在用药1 4周内 肝炎标志物阴性 周围血液中嗜酸粒细胞 6 肝内胆汁淤积或实质细胞损害等临床和病理征象 再次给药后又发生肝损害 符合以下条件时 认为化疗药性肝损害的可能性较大 化疗前无基础疾病 化疗后出现临床症状或血生化指标异常 停药后肝损害改善 再次用药后肝损害出现更加迅速和严重 33 中西医药物防治 病理特点 常用抗肿瘤药物 诊断标准 抗肿瘤药物的肝损伤发生机制 肝损害的药物防治 一旦出现抗肿瘤药物引起的肝损害 应停药或减量 并根据肝损害程度决定下一步治疗策略 对抗肿瘤药物引起的肝损害目前尚缺乏特异性药物 可考虑应用保肝药物 常规西药治疗 ATP 辅酶A 阿卡明 维生素Bl和C 维生素B 叶酸 人血白蛋白 磷脂类活性物质 多烯磷脂酰胆碱 能使受损的肝功能和酶活力恢复正常 药物能与多种化学物质及其代谢物结合 通过其巯基与体内的自由基结合 清除体内氧离子及自由基 增加抗氧化功能 升高细胞内ATP的含量 保护肝细胞膜 促进肝脏酶活性 增加肝脏解毒功能 促进内源性胆汁酸的排泌 并抑制其重吸收 拮抗疏水性胆酸的细胞毒性作用 保护肝细胞 能量类活性药 解毒保肝类 利胆保肝类 促进肝细胞功能的恢复 促进肝细胞的代谢和再生 防止其坏死 促进肝蛋白质的合成 谷胱甘肽 硫普罗宁 葡醛酯 青霉胺等 腺苷蛋氨酸 思美泰 熊去氧胆酸 黄疽 肝区痛 右上腹不适 乏力 恶心 发热 皮肤搔痒 皮疹等 类似急性药物黄疽型肝炎 记载 中医对本病的认识 现临床将其归入 虚劳 血虚 的范围 归类 病机 病位 在肝 脾 而与心肾关系密切 早在 素问 平人气象论 就有对黄疽的论述 溺黄赤安卧者 黄疽 药物毒邪所伤 导致阴阳失和 气血俱虚 脏腑亏损 终致气血阴阳的亏损 清肝解毒 泄热凉营 滋补肝肾 养阴解毒 清毒化湿 健脾祛瘀 疏解毒邪 健脾疏肝 肝肾阴虚 热毒蕴盛 辨证论治 中医药治疗 湿痰瘀阻 肝郁脾虚 方选茵陈蒿汤加味 茵陈蒿