新型抗凝药物带来新思维

新型抗凝药物带来的新思维 讲者 目录 凝血酶产生 PCI侵入性操作会导致凝血酶不断产生 组织因子 粘附分子 血小板激活 血管壁受损产生炎症反应 a a a a Ca2 a Ca2 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 内在凝血途径 外在凝血途径 凝血酶在凝血途径中发挥重要作用 凝血酶在PCI围术期和血管受损 凝血和血小板激活紧密相关 凝血酶将血管受损 凝血和血小板激活关联起来 血管损伤 血小板激活 血小板聚集 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血酶 血浆凝血因子 凝血酶原 组织因子 胶原 ADP血小板激活 CoughlinSR Nature 2000 407 258 264 MonroeDMetal ArteriosclerThrombVascBiol 2002 22 1381 1389 ATIII Xa IIa 1 1ratio 普通肝素 凝血酶间接抑制剂 1930s ATIII Xa 静脉间接Xa抑制剂 2002 IIa 口服直接凝血酶抑制剂 2004 ATIII Xa IIa Xa IIa 低分子肝素 1980s II VII IX X ProteinC S 华法林 1940s Xa 口服直接Xa抑制剂 2008 抗凝药物的发展历程 IIa 静脉直接凝血酶抑制剂 1990s 不同抗凝药物的比较 BestPractice ResearchClinicalHaematology Vol 17 No 1 pp 105 125 2004 比伐芦定为直接凝血酶抑制剂 充分抑制游离和已结合的凝血酶 比伐芦定能够同时充分抑制游离和已经结合的凝血酶 9 比伐芦定对已经结合的凝血酶抑制率可达到100 游离凝血酶 结合凝血酶 0 5 M比伐芦定 1 0 M比伐芦定 比伐芦定对纤维蛋白肽产量的平均抑制率 Dataonfile TheMedicinesCompany Parsippany NJ 抑制率 比伐芦定静脉给药起效快 疗效可预测 比伐芦定给药10min至静滴结束 血药浓度相对稳定 波动在3100 4500 g L之间 临床药理学 2014 19 7 785 788Biol Pharm Bull 2011 34 12 1841 1848 比伐芦定给药开始至静滴结束 ACT值相对稳定 与比伐芦定血药浓度成正比 比伐芦定血药浓度 目录 比伐卢定的大型高质量RCT研究 随机 高危ACS ACUITY研究设计 72小时内造影 常规应用阿司匹林和氯吡格雷 13819例具有中高危 行介入治疗的不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者 StoneGW etal AmHeartJ2004 148 764 775 Stratifiedbypre angiographythienopyridinetreatmentGPI 血小板糖蛋白 b a抑制剂 ACUITY PCIMACE事件比伐芦定组发生率更少 0 5 10 15 0 5 10 15 20 25 30 35 天数 估计值 P logrank 13 5 肝素钠 GPI N 2561 比伐芦定 GPI N 2609 0 10 15 1 仅用比伐芦定 N 2619 0 049 11 7 P 0 001 StoneGW PresentedatTCT October2006 发生率 n 7789 56 净临床结果 15 比伐芦定组严重出血发生率更低 Supplementto StoneGWetal NEnglJMed 2006 355 2203 2216 AccessedDecember21 2006 StoneGWetal Lancet 2007 369 9565 907 919 P 0 45 P 001 P 0 057 PCI后30天内结果 在仅用比伐芦定组中 91 的PCI患者接受比伐芦定单一疗法 PCISubgroup 直接PCI治疗 HORIZONSAMI研究设计 多中心 开放标签 随机对照的研究 入选3602例STEMI症状发作12小时以内行直接PCI术的患者 术后30天 1年 两年 三年 四年 五年进行随访 RR 0 99Psup 1 00 RR 0 60Psup 0 0001 RR 0 76Psup 0 006 1 endpoint 1 endpoint 非CABG术 MACE事件包括死亡 再发心梗 TVR 卒中 StoneGWetal NEJM2008 358 2218 2230 比伐芦定组MACE和严重出血发生率更低 主要心血管事件或主要出血 非CABG 18 3 15 7 HR 0 84 0 71 0 98 p 0 03 比伐芦定组1年NACE事件发生率更低 比伐芦定组3年死亡率 再发心梗事件发生率更低 StoneGW Lancet2011 PublishedonlineJune13 DOI 10 1016 S0140 6736 11 60764 2 BRIGHT研究 中国原创比伐芦定研究发出全球声音 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 BRIGHT研究设计 入选2194位符合急诊PCI的患者 仅用比伐芦定 N 735 比伐芦定0 75mg kg静推 1 75mg kg h静滴 如果ACT值 225s则0 3mg kg静推 PCI后持续静滴比伐芦定0 2mg kg h至少30分钟 仅用肝素 N 729 肝素100U kg静推 如果ACT值 200继续加用 抢救性使用GPI ACT目标值 250 300 肝素联合替罗非班 N 730 肝素60U kg静推替罗非班10 g kg静推 0 15 g kg min持续静滴18 36小时抢救性使用GPIACT目标值 200 250 R 术后30天和术后1年进行临床随访 BRITHG研究入组中国2194例患者 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 中国82个中心 患者入组 随机入组2194例患者 自2012年8月22日 2013年6月25日 比伐芦定减少NACE和出血事件 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 P 0 001 比伐芦定vs肝素 P 0 009RI 0 67 0 50 0 90 NNT 23 1比伐芦定vs肝素 替罗非班 P 0 001RI 0 52 0 39 0 69 NNT 12 3肝素vs肝素 替罗非班 P 0 04RI 0 78 0 61 0 99 NNT 26 2 30天时一级终点事件和二级终点事件 比伐芦定减少严重出血发生率 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 30天出血事件 比伐芦定不增加支架血栓风险 JAMA 2015 313 13 1336 1346 doi 10 1001 jama 2015 2323 30天安全终点 三组比较 P 0 77 P 0 07 三组比较 P 0 04 比伐芦定vs肝素钠 P 0 07 比伐芦定vs依诺肝素 P 0 07 比伐芦定vs肝素钠替罗非班联用 目录 国际权威指南推荐泰加宁替代肝素治疗 我国指南推荐泰加宁用于PCI围术期 替代肝素治疗 REPLACE 2 探索比伐卢定替换肝素的获益 29 随机分组 研究终点 本研究定义的出血 TIMI出血 输血和死亡 bivalirudin0 75mg kgbolus 1 75mg kg hinfusionwith provisional GPIIb IIIa n 2 994 1 之前用UFH治疗 n 287 2 之前未接受抗凝治疗 n 2 345 2 入选人群 急性或择期PCI N 6 002 1 UFH65U kgwithplannedGPIIb IIIa n 3 008 1 之前用LMWH治疗 n 258 2 之前未接受抗凝治疗 n 2 325 2 之前用UFH治疗 n 349 2 之前用LMWH治疗 n 313 2 AT antithrombin 1 LincoffMLetal JAMA 2004 292 696 703 2 GibsonCMetal AmJCardiol 2007 99 1687 1690 替换成比伐芦定后 患者的出血风险得到减少 Regardlessofpriorheparinornot patientsadministeredbivalirudinhaddecreasedbleedingTherewasasignificantincreaseinmajor minorprotocolbleedinginpatientsadministeredUFHwithpriorheparintherapy P NSforall3 waycomparisonsversusbivalirudinalone P 05vspriortreatmentwithUFHorenoxaparin na ve nopriorATtherapyinpreceding48hours Protocolmajor minorbleed Na ve bivalirudin n 2 345 LMWH bivalirudin n 258 UFH bivalirudin n 287 LMWH UFH GPIIb IIIa n 313 Na ve UFH GPIIb IIIa n 2 325 UFH UFH GPIIb IIIa n 349 GibsonCMetal AmJCardiol 2007 99 1687 1690 替换成比伐芦定后 患者的TIMI出血风险得到减少 31 PatientsswitchedfromUFHorenoxaparintobivalirudinhadthelowestratesofTIMIbleedingPatientsadministeredUFHhadhigherratesofbleeding withhighestratesinpatientsswitchingbetweenheparins TIMImajor minorbleed Na ve bivalirudin n 2 345 LMWH bivalirudin n 258 UFH bivalirudin n 287 LMWH UFH GPIIb IIIa n 313 Na ve UFH GPIIb IIIa n 2 325 UFH UFH GPIIb IIIa n 349 P NSforall3 waycomparisonsversusbivalirudinalone na ve nopriorATtherapyinpreceding48hours GibsonCMetal AmJCardiol 2007 99 1687 1690 替换成比伐芦定后 患者的输血风险降低 32 PatientsswitchedtobivalirudinhadlowerratesoftransfusionsUFHcontinuedonUFH GPIIb IIIahadtwicetherateoftransfusionsthanna ve UFHgroupEnoxaparinswitchedtoUFH GPIIb IIIahad3timestherateoftransfusionsthanna ve UFHgroup Non CABGtransfusion 2units Na ve bivalirudin n 2 345 UFH bivalirudin n 287 UFH UFH GPIIb IIIa n 349 LMWH UFH GPIIb IIIa n 313 Na ve UFH GPIIb IIIa n 2 325 LMWH bivalirudin n 258 P NSforall3 waycomparisonsversusbivalirudinalone P 05versuspriortr