医学遗传学章节整理.doc

绪论遗传病: 因遗传因素缺陷导致的疾病称为遗传病.遗传性疾病的特征和类型特征：与遗传物质（基因/染色体）改变相关具有一定形式的遗传性、一定的家族聚集性表现出先天性 大多数遗传病为先天性疾病，但先天性疾病不一定是遗传病。 大多数遗传病表现出家族聚集性，但家族性疾病不一定是遗传病。分类：1染色体病 2单基因遗传病 3多基因遗传病（复杂疾病） 4线粒体遗传病 5体细胞遗传病遗传的分子基础基因组：某物种单倍体细胞所具有的遗传信息的总和。对于人来说，是22条常染色体1条X染色体+1条Y染色体+线粒体(mtDNA)。单一序列：又称为单拷贝序列，是基因组中重复数为1或很少的序列。大多数结构基因是单拷贝序列。重复序列：重复序列是基因组中重复数达到一定数量的序列。少数结构基因或基因内存在重复序列。高度重复序列：由很短的碱基序列组成，重复单位长度300bp以下，重复次数106108。常呈串联重复排列。卫星DNA：富含A/T, 主要位于染色体的着丝粒，端粒和Y染色体长臂上的异染色质区。卫星DNA重复频率高达106，重复长度达105bp。微卫星DNA：重复单位序列最短，只有26bp，串联成簇，长度50100bp，又称为短串联重复序列（STR）。广泛分布于基因组中。人类基因组至少有30000个不同的微卫星位点，群体中表现出高度多态性，不同个体间有明显差别，但在遗传上却是高度保守的，因此可作为重要的遗传标记，广泛用于基因定位的连锁分析、种属和个体识别及亲子鉴定。“遗传标记”的特点：群体多态，遗传稳定多基因家族：由某一祖先基因经过重复、突变所产生的一组基因,是一组来源相同、结构相似、功能相关的基因。基因家族中的成员可以聚集在一条染色体上形成簇，也可以分散在不同染色体上。断裂基因：外显子与内含子间隔排列的基因称为断裂基因。真核细胞绝大多数结构基因是断裂基因。内含子是指在RNA加工中，被剪切去除的序列，不编码蛋白质，而保留下来的序列称为外显子。侧翼序列：在第一个和最后一个外显子的外侧，都有一段非编码区。称为侧翼序列，包括启动子，增强子，终止子等。侧翼序列调节基因表达。启动子：位于基因转录起始点上游10200bp范围内，能与RNA聚合酶和转录因子相互作用的核苷酸序列。包括一些DNA序列元件。 增强子: 作用：增强转录 特点：可以在基因的任何位置，且其功能与位置和序列方向无关，可以是53方向，也可以是3 5方向。终止子: 由反向重复序列以及特定的序列5-AATAAA-3组成。反向重复序列的转录产物可形成发卡结构，使转录终止。AATAAA同时是poly A加尾信号。突变的概念v 广义的突变(mutation)指遗传物质的改变；狭义的突变指单碱基改变。v 突变使性状的改变为进化提供了原材料，但大多数突变通常是有害的（致畸作用）。v 突变可以发生在生殖细胞中，能够遗传给后代；也能发生在体细胞中，称为体细胞突变(somatic mutation)，不能遗传给后代，但可在突变发生的解剖部位形成病变。特性： 多向性 可逆性 有害性 稀有性 随机性 重演性突变类型：静态突变动态突变片段突变点突变碱基替换移码突变缺失重复重排同义突变无义突变错义突变终止密码突变调控序列突变剪辑位点突变单基因遗传病基因座：指基因位于染色体上的特定位置。等位基因：指在一个基因座上不同基因的替换形式，它们行使相同或类似的作用，编码同类蛋白。纯合子：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因完全相同的个体。杂合子：指同源染色体上同一基因座上的两个等位基因不相同的个体。基因型：既可以指一个个体的遗传结构组成，也可指一个特定基因座上的等位基因组成。表型：又称性状，指个体形态、功能等各方面的表现，如身高、肤色、血型、酶活力、药物耐受力乃至性格等等。显性：纯合杂合均表达（基因或性状）。隐性：仅纯合表达而杂合不表达（基因或性状）。常染色体显性遗传(AD):导致疾病的基因在常染色体上，且为显性基因。常染色体显性遗传常有5种类型:（一） 完全显性1.概念：杂合子和显性纯合子有相同的表型。既AA的表现与Aa相同。如：Huntington舞蹈病、短指症。2.特征：）与性别无关，男女患病机会相同。）患者双亲必定有一人为患者。同胞中约有1/2可能性为患者。）连续传递。）双亲无病，子女一般无病。（二）不完全显性杂合子的表型介于显性纯合子和隐性纯合子之间，又称半显性。如软骨发育不全（三）不规则显性杂合子的显性基因由于某种原因不表现出相应的性状，因此有可能在系谱中出现隔代遗传的现象。如多指症。（四）共显性1.概念：指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合时两种基因的作用都完全表现出来。例如MN血型：MM：M型；MN：MN型；NN：N型2.复等位基因：在一个基因座位上有三个以上的等位基因。基因突变多向性的表现。对于一个个体来说，只能有复等位基因中的某个或某两个。例如ABO血型：IA; IB; i三种基因AIAIA，Iai；BIBIB，Ibi；ABIAIB；Oii根据父母血型判断子女可能的血型；根据子女血型判断父母可能的血型。（五）延迟显性带有显性致病基因的个体，需要到一定的发育阶段才发病的现象。如Huntington舞蹈病(30岁以后发病)。表现度和外显率1.表现度：致病基因的表达程度。2.外显率：某一显性基因（杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比。3.区别：表现度要说明的是在致病基因都表达的前提下表达的程度不同。外显率阐明基因表达与否。常染色体隐性遗传(AR):导致疾病发生的基因在常染色体上，为隐性基因，且纯合时才表现性状。AR的遗传特征：）与性别无关，男女发病机会相同。）系谱中表现散发，非连续传递。）患者双亲往往正常，但都为携带者。）近亲婚配发病率上升。携带致病基因本人不发病者称为携带者。类显性遗传：Aa x aa,子女1/2患病，类似显性遗传。X连锁显性遗传(XD): 导致疾病发生的基因在X染色体上，为显性基因。XD的遗传特征：（病例：抗维生素D佝偻病。）1.女性患者比男性多，但病情较轻(因多数为杂合子);2.患者双亲必有一名为患者;3.男性患者的女儿全部是患者，儿子全部正常;4.女性杂合子患者的子女有1/2的可能性为患者;5.连续传递。男性的性染色体没有同源染色体，故没等位基因，此染色体/基因的组成形式称为半合子。X连锁隐性遗传(XR):导致疾病发生的基因在X染色体上，为隐性基因。女性纯合时发病，男性半合时既发病。XR的遗传特征：（病例：红绿色盲、杜氏肌营养不良、血友病(A,B)。）1、男性患者多于女性，系谱中往往只有男性。2、双亲无病，儿子可能发病；儿子发病，母亲肯定时携带者，女儿有1/2的可能性为携带者。3、男性患者母系中的男性有可能是患者。系谱呈现交叉遗传，既儿子的致病基因来自母亲，将来传给女儿。4、女性患者的父亲一定是患者，母亲一定是携带者Y连锁遗传:导致疾病发生的基因在Y染色体上，由于Y染色体是半合子，所以Y染色体上的基因无显隐性之分。Y连锁遗传为全男性遗传（外耳道多毛症）线粒体疾病的遗传人线粒体基因组：双链，16569bp，其中一条为重连，一条为轻连。基因编码物各不相同。2种rRNA；22种tRNA；13种蛋白质。基因中不含非编码序列，多数情况下，几乎不含终止密码，mRNA在特定区域加PolyA。转录与翻译均在线粒体中进行。DNA不与组蛋白结合线粒体DNA的特点：1. 具有半自主性。(M染色体，25号染色体)；2. 基因排列紧密，无非编码序列，2条DNA链均可转录；2. 部分遗传密码与核不同。3. 母系遗传。（不符合经典遗传定律）。4. 在细胞分裂间经过复制和分离5. 具有阈值效应。6. 突变率极高（比核基因大10-20倍，4个/1000bp）。7. 主要编码与氧化磷酸化过程相关的酶系。遗传瓶颈：卵细胞形成过程中线粒体数量(10万)急剧减少(2100)的过程。这使得只有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。多质性:指多种中性突变mtDNA共存与组织细胞的现象。异质性:指野生型mtDNA与突变型共存与组织细胞的现象。阈值:能够引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量。分裂旺盛的细胞表现出排斥突变型mtDNA趋势，表现野生趋同现象。静止细胞表现出突变mtDNA复制优势，导致突变积累。疾病的多基因遗传变异连续分布的性状称为数量性状，常表现出单峰(常态分布)。例如人身高的分布、血压的分布。变异呈不连续分布的性状称为质量性状，常表现出2-3个峰。多基因特点: 共显性、微效性、累积性。易感性: 由遗传基础所决定一个个体患病的风险。也可以理解为在相同环境下，不同个体患病的风险。易感性完全由基因决定。易患性:在遗传因素和环境因素共同作用下一个个体患病的风险。个体易患性存在差别，群体易患性呈现正态分布。当一个个体的易患性达到一定限度时，这个个体就将患病，这个易患性限度称为阈值遗传度:性状/疾病发生过程中，遗传因素作用的大小(%),又称遗传率。染色体病常染色体病的共同特征：智力低下、发育迟缓、多发畸形。性染色体病的共同特征：性征发育不全或畸形、智力较低。常染色体病:是由于1-22号常染色体数目或结构异常引起的疾病。男女均发病。共同的发病机制是基因组失衡。本病最大特点是智力低下。21-三体综合征临床表现：v 特殊面容眼距宽、鼻塌平、口半开、流口水、耳廓小、手足短。v 发育不良、肌张力低、关节松弛、新生儿有第三囟门。v 部分患者有特殊肤纹，如通贯手、atd角达64(正常人41)。v 半数患者伴有先天性心脏病，易感染，白血病发病率高于正常者20倍。v 男性基本无生育能力，女性少数可有生育能力。v 大部分寿命不长，少数可达50岁以上。根据核型，21三体可分为三类：q 纯合型（游离型或单纯型），即47，XX/XY，21，占95。游离型全身体细胞均多一条21号染色体，临床症状典型而且显著。 q 嵌合型，常见核型为 46，XX(XY)47，XX/(XY)21，占1%2%。嵌合型症状表现取决于异常细胞所占的比例，故差异很大，但一般较典型者为轻。q 易位型，占3%4%。易位型的核型有多种，最常见的是Dq21q和21qGq。易位型的症状比纯合型的要轻些。在各种易位中，患者染色体虽为46条，但因一条21号易位到了另一条D组或G组染色体上，再加上正常的两条21号，仍多了一条额外的21号长臂，而决定本病的关键区带为21号长臂，故临床上仍表现出21三体的症状。产前检查: 胎儿染色体检查 孕妇血清标记物检查常用的血清标记物为:AFP(甲胎蛋白)；UE3(雌三醇)；HCG(绒毛膜促性腺激素)。18-三体综合征临床表现： 严重畸形，患儿大多在23个月内死亡，极个别超过儿童期，宫内发育迟缓，羊水过多，平均出生体重仅2243克，头长、枕凸，眼距宽、眼球小，嘴小，颈短，皮肤松弛。手呈特殊握拳状，摇椅足，智力严重低下。核型： 47, XX(XY),+18 80%为纯合型，10%为嵌合型，其他为各种易位。13-三体综合征临床表现： 发育畸形，较21-三体和18-三体更严重。小头、兔唇、腭裂、小眼、多指(趾)、宫内发育迟缓、出生体重轻、低耳位、摇椅足、智力严重低下等。核型： 47, XX(XY),+13 80%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。5p-综合征临床表现： 患儿在婴幼儿时期的哭声似小猫叫，侯部畸形、松弛，小头，鼻塌、低耳位、牙错位咬合，手足小，肾畸形，脑积水，肌张力亢进，智力严重低下。核型：46, XX(XY),del(5)(5p15) 80%为纯合体，10%为不平衡易位，少数为环型染色体和嵌合体。性染色