【毕业学位论文】（Word原稿）上尿路移行细胞癌预后因素研究进展甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查

兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 1 第一部分 上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 1 前言 上尿路移行细胞癌 （ 起源于尿路上皮，位于肾盏肾盂或输尿管，发病率较低，其生物学特性和预后存在异质性。肾输尿管切除及膀胱袖状切除被认为是治疗 国国家癌症网指南认为 低危患者可行保守治疗（如内镜下肿瘤切除或部分切除）且获益更大。风险分级对指导治疗、随访、辅助化疗等起着不可替代的作用，因此研究预后因素进而对 年来 现 就 统 文献 综述。 2 资料和方法 料来源 由第一作者检索 2000年 1月 2月 录的 与上尿路移行细胞癌预后因素研究相关的文献。英文检索词为 “中文检索词为“上尿路移行细胞癌或上尿路尿路上皮细胞癌，预 后因素，预后，分子标记物，生存率”。 共检索到文献 150篇。 选标准 纳入标准 ：具有原创性，论点论据可靠的文章；针对性强，相关度高的文献；对同一领域的文献选择随访期长或样本量大或采用多因素分析或多中心研究或权威杂志的文献。 排除标准：较陈旧的理论观点以及一些重复文献；与纳入标准无关的文献。 量评估 兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 2 初检得到 150篇文献，阅读标题和摘要进行初筛，排除与研究目的不符和重复性文献；查阅全文，判断与纳入标准一致的文章，最后选择了 61篇文献。文献 1讨了临床因素对 ；文献 23讨了手术相关因素对 献 38讨了病理因素对 献 59讨了肿瘤标记物对 3 结果 床因素 别 例约 3:1， 1女性 患者 较男 性可能有更高的病理分级及肿瘤分期， 而 多因素分析表明性别不能影响肿瘤特异性生存率， 近期多个 研究 2,3 也证实 性别与肿瘤临床病理特征及预后无关。因此可认为性别 尚 不能作为影响 后 的独立 因素。 龄 E. K3独立影响预后的危险因素； T. F4赞同高 龄患者术后预后较差，但在去除患者体能状态评分影响后，实足年龄并不能作为预测预后的独立因素。上尿路肿瘤高龄患者行根治性肾输尿管切除术后预后较差，生存时间减少，这可能与肿瘤细胞本身生物学特性的变化、机体抵抗力下降、不同的治疗方案有关 5。 总之，年龄能否作为影响 后的独立因素仍有争议。 族 在美国非 西班牙裔黑人 6；白种人和日本人 在肿瘤复发和生存时间方面并无大的差异， 认为 种族不能作为影响肿瘤预后的独立因素 7。 般健康状态 治疗前应该对患者一般健康状态 做出 评价，评价一般健康状态的一个重要指标是其活动状态 。 由 美国东部肿瘤协作组 (定 的 一个较简化的活动状态评分表 。国际多中心研究 8发现 肿瘤复发及肿瘤特异性生存无重要联系，然而与患者术后 1 月生存率和总生存期密切相关。 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 3 预后影响尚需进一步研究。 胖 肥胖已经被证实影响多 种恶性肿瘤的预后，如膀胱癌、肾癌、前列腺癌等，但对 期有研究报道 9发现肥胖（体重指数 30）对 较 高的体重指数 根治性手术后表现复发率高，肿瘤特异性和总的生存率降低，可能是与肥胖患者体内较高的 胰岛素样生长因子 肥胖可以认为是影响 只有单一研究报告，需进一步确认。 烟 吸烟是 展的危险因素，但是吸烟能否作为影响其预后独立因素仍在争论中。 B 等 10认为当把传统的影响 后因素排除在外后，吸烟不会增加肿瘤复发的风险，但却增加了死亡的风险。然而 11研究发现吸烟与肿瘤的分级、复发、癌症死亡率显著相关，未戒烟和长期吸烟暴露的患者预后较差，戒烟大于 10 年 与 从未吸烟患者预后 相比较 无差异。 吸烟能否作为影响其预后独立因素仍无定论，但是戒烟作为治疗方案的一部分是值得 肯定和推荐的。 瘤位置 几年关于肿瘤 位置影响预后的研究结果仍有争议。在 去除 肿瘤分期、分级等其他影响因素后，肾盂肾盏肿瘤和输尿管肿瘤预后并无差别，肿瘤位置不能作为影响预后的独立因素 12。然而 F. 13研究认为肿瘤部位可作为影响疾病复发和癌症死亡率的独立预后因素之一，相比 肾盂肾盏 部位，输尿管部位的肿瘤具有较差的预后。在肿瘤分期相同并去除 其他预后因素 影响后 ，非肌层浸润期输尿管肿瘤预后差于同期肾盂肾盏肿瘤， 14。有研究 15,16发现输尿管部位的肿瘤易并发膀胱癌，认为上尿路肿瘤部位可作为影响是否并发膀胱癌的预后因素。 肿瘤位置 能否独立 影响预后仍有争议 ，且 上述都是回顾性的研究结果， 因此 需进行前瞻性多中心研究明确结 论。 床症状 者最常见的症状是镜下或肉眼血尿， 20腰部疼痛，全身症状表现为消瘦、厌食、骨痛等。相比无症状患者，局部症状的出现并不能预示预后较差，当出现全身症状时肿瘤分期、分级往往较高，预后差，但是在去除其他兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 4 预后因素的影响后全身症状 也 不能作为影响 者肿瘤复发和死亡的独立危险因素 17。 并肾积水 积水的出现不仅与肿瘤的浸润和进展密切相关 18，而且与肿瘤的远处转移和死亡有独立的联系 19。出现肾积水往往预示着 数已经达到 4期 20。总之，合并肾积水可以作为影响 胱癌病史或合并膀胱癌 21研究发现合并膀胱癌或之前有膀胱癌病史对 作为影响肿瘤特异性生存率的独立的 危险 因素，这结果被22进一步证实。 术因素 术延迟 S 等 23最先研究发现 者因行输尿管镜下活检或治疗而造成的手术延迟对肿瘤预后无不利影响，但平均延迟时间只有 28 天。 24却认为手术延迟与肿瘤浸润进展密切相关，如更高的分期、分级及淋巴血管侵犯，当肿瘤分期 ，更长的手术延迟时间（ 3 月）将增加肿瘤复发和死亡的风险。最新研究 25,26发现早期或即刻手术和延迟手术相比，两者 的生存期无明显差异，但是延迟手术的患者几乎都在接受保守治疗（输尿管镜下肿瘤切除或者新辅助化疗）。总之 期且同时接受保守治疗，延迟进行根治性手术对肿瘤生存期无不利影响。 术方式 肾输尿管切除及膀胱袖状切除术是治疗 标准，根据手术途径可分为开放和腹腔镜手术，两种手术方式对预后的影响逐渐明朗。 G. D 等 27在长达 13 年术后随访发现两种手术方式的预后无差别， S28等对近年来文献进行系统 评价 得出同样的结论。 尿管末端处理方法 即膀胱袖状切除，方法有经膀胱内，经膀胱外及经内镜处理。 9对多中心的 2681个 病例研究发现经内镜处理的 患者较其他两种方式 有 更 高的兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 5 膀胱内复发风险，另外两种方法间无区别，但是三种处理方法在肿瘤无复发生存、肿瘤特异性生存、总生存期方面无差异。虽然三种输尿管末端处理方法对预后影响无区别，但前提条件是保证输尿管切除完全。国内研究报道发现 经尿道术式的创伤程度、手术时间、术中失血量、术后恢复时间等围手术期指标显著优于传统开放手术 ,膀胱肿瘤发生率、肿瘤种植发生率、生存率等与开放手术相当 输尿管下段的手术方式与术后肿瘤复发率无关 输尿管下段是肾 盂癌和输尿管癌根治术中安全、微创的方法 30。 总之 巴结清扫 者行根治性手术尚未要求常规行淋巴结节清扫（ 否改善预后仍有争议。 H 等 31最早研究发现 提高无淋巴节移转患者生存率，而对已有淋巴结转移患者预后无改善。对浸润性的 M. A 等 32认为腹膜后 改善总生存期有重要的意义； M 等 33,34发现淋巴结的清扫数量是预测生存率的独立预后因素之一，建议至少清除 8 组淋巴结， 时 后差于 患者建议行 T35等研究发现完全性 改善 及以上患者生存率，淋巴结的清扫总数并无意义。但是 G36及 R. J37却认为 预后并无改善。总之， 能对 且无远处转移患者的预后有积极的改善作用，同时也可以获得更准确 的 临床病理分期。 适应症及清扫范围需进一步研究。 理因素 理分期 肿瘤分期已经被证实是影响 者预后的重要因素之一，分期越高，转移风险越大，预后越差 38。 者 5 年生存率通常高达 90%以上，而 别只有 30 10%22,39,40。 理分级 理分级目前参照 2004 级系统，可分为 低度恶性倾向尿路上皮乳头状瘤，低分级尿路上皮癌，高分级尿路上皮癌。在 2004 年前使用 1973 为 3 级（ 无论采用何种分级系统，肿瘤分级都被认为是影响预后 的重要因素之一 22,39,41,42。肿瘤分级与分期密切相关，肿瘤分级越高，恶性程度越高，越容易侵犯肌层及周围组织，分期越高，预后越差。 兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 6 瘤大小 肿瘤大小作为预后因素已经在其他一些恶性肿瘤得到证实。而对 后 的研究较少， G 等 43研究发现肿瘤大小与 转移存活率密切相关，当肿瘤直径 4膀胱内复发高危因素之一。以上两研究样本量 均 较小，肿瘤大小对 后的影响尚需大样本、多中心研究进一步证实 。 瘤生长方式 肿瘤的生长方式（无蒂或乳头状） 已经被证实是影响 者预后的重要因素之一。 45等 最先研究发现宽基底无蒂浸润性生长方式与无转移生存率密切相关。在比较 无蒂和乳头状两种生长方式对肿瘤预后的影响研究中已经证实 宽基底无蒂生长方式与肿瘤的高浸润性相关，可独立影响 者肿瘤无复发和特异性生存率，是影响预后的危险因素 3,46,47。 发原位癌 原位癌是指癌细胞只出现在移行上皮内，未突破基底膜，有发展为浸润癌潜能。 位癌被认为是增加膀胱内肿瘤复发的独立预测因子 44，进一步研究 44,48发现原位癌的出现显著增加了无远处转移 影响预后的独立危险因素 。 瘤坏死 已经有研究发现 43,49广泛的肿瘤坏死（坏死面积大于 10%肿瘤面积）是导致者无转移生存率和无复发生存率较差的独立预后因素。 S50等研究发现无明显肿瘤坏死的患者 5 年生存率达 而伴随肿瘤坏死的 5 年生存率降至 一个多中心的研究进一步证实了 广泛的肿瘤坏死与肿瘤的高侵袭性密切相关，如更高的分期分级、淋巴结转移等，可独立影响肿瘤复发和生存率 51。而 C52等认为肿瘤坏死只是跟肿瘤的生物学 高侵袭性密切相关，但不足以作为影响预后的独立预测因素。因此目前可以认为肿瘤坏死的出现与 肿瘤的生物学 高侵袭性密切相关，但能否作为影响预后的独立预测因子尚需进一步证实。 瘤多灶性 肿瘤多灶性是指泌尿道不同部位出现两处或以上肿瘤病灶，已经证实肿瘤多灶性是影响肿瘤进展和死亡的独立危险因素 53。 巴血管侵犯 兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 7 淋巴转移是肿瘤重要转移途径，因此淋巴血管侵犯对预测预后起到积极的作用，尤其是对无淋巴结转移和未行淋巴结清扫的病人预后的预测。多个单中心研究发现淋巴血管侵犯与更高的肿瘤分期、分级密切相关，是 独立影响 者肿瘤无复发和特异性生存率的危险因素 54,55。 多中心的研究进一步证实淋巴血管侵犯 与肿瘤的高侵袭性密切相关，如更高的分期分级、淋巴结转移等，可独立影响肿瘤复发和生存率 56,57。 术切缘阳性 手术切缘阳性目前报道发生率 与输尿管不完全切除密切相关。 多中心的研究发现手术切缘阳性是影响肿瘤特异生存率、无复发、无转移生存率危险因素，可作为无转移生存率 的独立危险因子 58。 瘤标记物 肿瘤标记物对预测 者预后 有 很大应用前景，按来源可分为组织、血液、基因标志物。组织中 亡抑制蛋白 9、 表达与肿瘤的更高分期 分级密切相关，端粒酶、 肪酸合成酶 60、金属蛋白酶过表达是影响肿瘤无复发、总生存率独立危险因素，尿溶蛋白、 表达或不表达预示着较差的肿瘤特异生存率；血液中 C 反应蛋白、白细胞、碱性磷酸酶升高与较差的肿瘤特异生存率、无复发生存率独立相关；基因标记物中微卫星的不稳定性、启动子的甲基化是影响预后的危险因素，而 因突变使肿 瘤侵袭性降低，预后较好 61。总之，已经有很多研究发现肿瘤标 记 物与肿瘤侵袭性、复发、肿瘤生存率密切相关，但应用 于 临床还需进一步的研究。 4 小结 上尿路移行细胞癌预后因素的研究绝大部分都是回顾性的研究，许多结论尚需 前瞻性多中心研究进行明确 。目前认为能独立影响 者预后的因素有合并肾积水、膀胱癌病史或合并膀胱癌、肿瘤分期分级、肿瘤生长方式、并发原位癌、淋巴血管侵犯、手术切缘阳性。 另外 许多 影响 者 预后 的 因素 仍有争论，尚需进一步研究。 者预后风险的分级需综合考虑各个预后因素，因此通过统计学的方法建立预测预后的模型极为必 要，为预后因素的研究提供了新的方向。预后因素研究将 进一步 改善 者的管理和预后。 兰州大学硕士研究生学位论文 题目一：上尿路移行细胞癌预后因素研究进展 题目二：甘肃省临洮县新添中心卫生院基本药物政策实施绩效调查 8 参考文献 1 , , , et in II . 2010, 75(2): 3212 I, F, , et of . 2009, 73(1): 1423 K, F, , et . 2012, 61(4): 8184 F, , , et is an of . 2011, 29(4): 4735 F, , , et is . 2010, 105(12): 16726 D, , A, et of of in 1973. 2011, 107(7): 10597 , , , et in of of an . 2011, 108(8 ): 8 I, F, C, et in of an . 2012, 109(8): 11559 , F, K, et in . 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