大肠癌化疗

20年结肠癌分布变化 . 6170 年 7180年 升结肠 9% 19% 横结肠 8% 18% 降结肠 12% 8% 乙状结肠 34% 29% 直肠 37% 26% 概 述 全球每年大约 100万新发病例，占所有肿瘤的 10 25%诊断时已有肝转移， 25%日后出现肝转移，晚期 50肝转移，发病情况的变化： 发病率趋上升 美国占恶性肿瘤的第二位，上海第四位 年龄趋向老龄化 70年代中位年龄 50岁， 90年代 65岁 中国十大恶性肿瘤致死率 恶性肿瘤 死亡率 (1 10万 ) 第一位 肺癌 二位 肝癌 三位 肠癌 四位 胃癌 11 第五位 鼻咽癌 六位 食管癌 七位 乳腺癌 八位 白血病 九位 膀胱癌 十位 宫颈癌 结、直肠癌发病率占全部恶性肿瘤的第 4位，而且有逐渐增加的趋势。 上海市是我国大肠癌发病率和死亡率最高的城市。 1997年，上海大肠癌的发病率 男性 37 2 10万 女性 35 5 10万 2003年 08月统计 大肠癌的发病趋势 概念需要改变 50%的大肠癌可通过直肠指检发现。 75大肠癌可通过硬管乙状结肠镜查发现。 在任何有结肠癌症状的病人中必须行全结肠镜检查 延长中位生存期 1990年代 2000 2008以后 12个月 20 ？ 晚期大肠癌的治疗目标 可切除之病灶 手术加辅助治疗 不可切除之病灶 5 化疗 改善生活质量 常 用 药 物 1. 氟尿嘧啶及其衍生物 : 5加氟 卡培他滨 奥沙利铂 ( 伊立替康 ( 常 用 药 物 靶向治疗药物 ： 西妥昔单抗 (225） 贝伐单抗 (吉非替尼 (泊尼单抗（ 晚期转移性大肠癌的化疗 晚期转移性大肠癌的化疗 化疗是主要手段 可以延长患者的生存期 提高生活质量 改善预后 常用化疗方案 5F （）有效率大约 20%左右 （）从最佳支持治疗的的 6个月延长到 11个月 （） 5了手足综合征的 发生率增加外，血液系统和消化道副作用明显 减轻，且疗效较前提高。 （）近年来更倾向于 5 2007版的 再推荐使用静脉推 注 5 5F奥沙利铂 与 5 有更高的有效率 更长的无疾病进展时间 更高的生活质量 但是两组总生存期的差别无显著性差异 美国 疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并将其作为首选标准方案 2000年 单独用 5 有效率分别为 39%和 21%，中位生存期分别为 P 4. 效率分别为 49%和 31%，中位生存期分别为 P= 以上研究肯定了 使 5A+/p 4* 31 5A/开普托 5A ( 2003 p9* 21 18 5A/开普托 5A (开普托 000 p1* 23 5A/开普托 5A (000 P 中位生存 月 方案 以上研究肯定了 使 （ 床试验） et J 004 随机入组 至进展 直至进展 直至进展 直至进展 究结果 54 4 56 15 有效率 1 线 (%) 2 线 (%) 线治疗后 生存 (月 ) 线治疗后 进展 (月 ) =111 =109 p 值 : 无差异 et J 004 究结果 在 药物毒性方面有不同之处 多的 3/4度黏膜炎、恶心 /呕吐和脱发 多的 3/4度粒细胞减少和神经毒性。 论提示 无论那种方案在先，其疗效相等，最后生存期相似，虽然毒副作用有差异，但可以耐受，所以两种顺序并无定论。根据病人的情况选择。 两种方案互为一、二线标准治疗方案。 根据病人身体状况、病情可选择高、低强度的治疗，具体情况，下表给出了临床上可选择的治疗方案。 高强度治疗 乏单抗 西妥昔单抗+伊立替康 乏单抗 立替康单药 妥昔单抗+/妥昔单抗+/一线治疗 二线治疗 三线治疗 或 或 或 低强度治疗 贝乏单抗 +5V 西 妥 昔 单 抗+/妥昔单抗+/立替康单药 伊立替康单药 伊立替康 立替康 西妥昔单抗 一线治疗 二线治疗 三线治疗 四线治疗 或 或 或 或 或 希罗达的联合方案 希罗达治疗转移性大肠癌 临床 一线治疗 希罗达 (n=603) 5V (n=604) et 004 . 002;38(2):20 希罗达 :5V et 004 0 5 10 15 20 25 率希罗达 (n=603) 5V (n=604) 时间（月） 疾病进展时间 罗达 (n=603) 5V (n=604) et 004 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 时间（月） 率希罗达 : 5V 相同的总体生存率 希罗达 (n=596) 5V (n=593) 病人 (%) *p * * 3/4 级治疗相关副反应 希罗达对 5A: 安全性 * 40 30 20 10 0 et 002;13:56675 et 004 希罗达的联合方案 临床试验已经证实希罗达至少与 5此希罗达为基础的联合化疗也进入临床应用。 做为一线方案，尤其适应年老体弱的病人 有两项 期临床试验的研究表明，希罗达联合伊立替康（ 奥沙利（ 结果有效率分别为 44%和 55%，中位 持 比较 (n=52 )(n=26 4)(n=14 5)反 应 率 (% ) 46 31 33 中 位 月 ) 中 位 月 ) 15 15 17 1Z et 003 2 et J 004 3Y et 000 2007年 口服希罗达联合静注奥沙利铂 )不但与静脉剂型同样有效，而且可以减少患者的医院或诊所的复诊、往返及逗留时间，尤其是使 60小时以上的静脉注射治疗时间。 对一项大型 期国际间的试验进行数据分析显示，患者 使用 疗效则相同 . 结 论 应用 一种新型的氟尿嘧啶衍生物的口服 制剂，其中吉美嘧啶的成分能够抑制 5分解代谢，有助于长时间维持血液和肿 瘤组织中 5 应用 一项 期研究以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗失败的病人为研究对象，应用 线治疗 。 在 26个可评价病例中， 有效率为 疾病控制率为 中位 1天，总生存期为 414天。副作用可以耐受 . 案 （ 1） 沙利铂 85mg/小时 ,第 1天 00 mg/小时 ,第 1天和第 2天 500 mg/然后 600 mg/ 第 1天和第 2天 每 2周重复 （ 2） 沙利铂 85mg/小时 ,第 1天 00 mg/小时 ,第 1天 500 mg/然后 1200 mg/m2/d 2持续静脉 输注 (总量 2400 mg/注 46 每 2周重复 （ 3） 奥沙利铂 130mg/ 1天 卡培他滨 850mg/日 2次 ,持续 14天 每 3周重复 （ 4） 立替康 180 mg/0 第 1天 00 mg/持续时间相 同 ,在 5 第 1天和第 2天 500 mg/然后 600 mg/脉输注 22小时 , 第 1天和第 2天 每 2周重复 （ 5）伊立替康 180mg/0第1天 00 mg/持续时间相同 , 第 1天 ; 500 mg/ 第 1天 ,然后 2400 mg/注 46每 2周重复 （ 6）贝伐单抗 5 mg/ 每 2周重复 + 5 （贝伐单抗 +含 5方案） （ 7）贝伐单抗 7.5 mg/ 每 3周重复 + 培他滨 2000mg/m2/第 1随后休息 7天 ;每 3周重复 (8)mg/小时 ,第 1,8,15,22,29和 36天 500 mg/小时后静脉推注 , 第 1,8,15,22,29和 36天 每 8周重复 (9)双周方案 00mg/小时 , 第 1天和第 2天 500 mg/然后 600 mg/2小时 , 第 1天和第 2天 每 2周重复 (10)5V(mg/小时 , 第 1天简化的双周静脉V(序贯 5mg/然后 1200 mg/m2/ 2持续静脉输注 (总量 2400 mg/注 46 每 2周重复 (11)单周方案 小时 5mg/小时后静脉推注 每周重复 （ 12）伊立替康 伊立替康 125mg/0第 1,8,15,22天 每 6周重复 伊立替康 3000第 1天 每 3周重复 (13)西妥昔单抗 伊立替康 西妥昔单抗首次剂量 400 mg/然后每周 250 mg/ 伊立替康 300每 3周重复 或 180mg/每 2周重复 或 125 mg/每周 1次 4次 每 6周重复 (14)帕尼单抗 帕尼单抗 6mg/0分钟 ,每 2周重复 术后辅助化疗共识 5 5 5个月为宜 辅助化疗应用 5 F,且副作用小 ,使用方便 F 结直肠癌肝转移新辅助化疗 (减瘤化疗 )联合二期手术效果显著 2007年 （ 1） 5 立替康不能用于辅助治疗 （ 2）目前尚无资料支持使用 5 立 替康（ 卡培他滨联合方案 （ 3）在 期患者中，卡培他滨与 5 (4) 期患者中疗效更好，但无资料证实在 期患者中有统计学意义。 大肠癌的辅助治疗方案 （ 1） 5V 500 mg/小时 ,每周 1次 6 5mg/小时后静脉滴注 , 每周 1次 6 每 8周重复 ,共 4个周期 （ 2） 570mg/00 mg/每日 1次 5,每 28天重复 ,共 6个周期 （ 3）卡培他滨 卡培他滨 1250 mg/次口服 ,第 1 每 3周重复 ,共 8周期 大肠癌的辅助治疗方案 （ 4） 奥沙利铂 85mg/小时 ,第 1天 00 mg/小时 , 第 1天和第 2天 5mg/然后 600 mg/2小时 , 第 1天和第 2天 每 2周重复 （ 5） 奥沙利铂 85mg/小时 ,第 1天 00 mg/小时 ,第 1天 500 mg/ 第 1天 ,然后 1200 mg/m2/d 2持续静脉输注 (总量 2400 mg/注 46，每 2周重复 生物分子靶向治疗 （ 一）西妥昔单抗（ 是一种针对表皮生长因子受体（ 的单抗，可以阻断 2202缓解率 疾病进展时间 西妥昔单抗联 合伊立替康组 单用西妥昔单抗组 （二）贝伐单抗 贝伐单抗（ 第一个用于人类肿瘤的具有抗血管内皮生长因子（ 用的单抗，它可以结合 断 移性大肠癌 (3200) 829名曾用 5组 用药方法 组 组 T - of 伐单抗 （ 中位生存期分别为 伐单抗的应用使中位生存期延长了 位生存期延长了 2%，对照组只有 41%，试验组中位 贝 伐 单 抗 化疗联合贝伐单抗的应用进一步延长了患者的生存，改善了患者的生活质量 。 （三） 吉非替尼 是一种小分子量的口服 酶抑制剂，已用于晚期非小细胞肺癌的治疗。 在联合 到了令人满意的结果，和 8，而和改良 4的有效率，这些方案的近期疗效结果较好，但是生存结果尚未完全正式公布。 （四） 是一种抗 称为 阻断 够阻断 床前数据表明 脏、乳腺和前列腺来源的异种移植瘤显示出抗肿瘤活性。 在二线或三线治疗中， 5左右 在对伊替康或奥沙利铂耐药的患者中得到的有效率和生存期类似于西妥昔单抗的单药研究。 分子靶向治疗 化疗联合靶向治疗进一步增加疗效 善了患者的生活质量 。 基因蛋白组学的个体化药物治疗 一些影响疾病预后和药物疗效的分子标记物也可作为治疗的参考指标。例如，如果患者伴有（ 28），这预示着伊立替康的活性代谢产物 该患者发生严重中性粒细胞减少和脓毒症的风险高于野生型（ 6/6） 此建议对纯合子28基因的患者应考虑减少伊立替康的首次剂量。 基因蛋白组学的个体化药物治疗 低表达则可能提高肿瘤的缓解率。 其他如 虽然分子特征有助于帮助我们选择患者和药物，但是疗效和毒性往往不是单一基因作用而是多基因控制的网状信号传导途径，因此需要更多的数据更完善的研究才能提出明确的建议。 基因蛋白组学的个体化药物治疗 5 5 5 奥沙利铂 伊立替康毒性 5 西妥昔单抗 未来的问题 化疗药物与生物分子靶向药物最佳组合方式是什么？ 两者是同时应用还是序贯？ 维持治疗的意义？维持治疗的最佳强度和间歇时间？ 治疗间歇期应停用全部药物还是继续留用某种单药？ 有没有某些