病毒性肝炎诊疗规范

1 7 病毒性肝炎 病毒性肝炎 viral hepatitis 是由多种肝炎病毒引起的 以肝脏损害为主 的一组全身性传染病 目前按病原学明确分类的有甲型 乙型 丙型 丁型 戊型五型肝炎病毒 分别引起相应的病毒性肝炎 即甲型肝炎 乙型肝炎 丙 型肝炎 丁型肝炎和戊型肝炎 各型病毒性肝炎临床表现相似 以疲乏 食欲 减退 厌油 肝功能异常为主 部分病例出现黄疸 甲型和戊型主要表现急性 感染 经粪口传播 乙型 丙型和丁型多呈慢性感染 少数病例可发展为肝硬 化或肝细胞癌 主要经血液 体液等胃肠外途径传播 诊断要点诊断要点 一 流行病学资料 一 流行病学资料 甲型肝炎 1 注意当地甲型肝炎流行情况 2 病前半月至一个半月有无甲型 肝炎患者密切接触史 个人 集体饮食卫生状况 去外地或国外旅游 出差 3 食 物或水型暴发 起病前进食未煮熟海产品如毛蚶 蛤蜊或饮用污染水等 4 儿 童及青少年为好发病年龄以及秋 冬和春季高峰 皆有利于甲型肝炎的诊断 乙型肝炎 1 输血 不洁注射史 2 与 HBV 感染者密切接触史或有 HBV 感染家庭聚集史 3 出生于 HBsAg 阳性母亲的婴幼儿 4 手术 血液透析 器 官移植 多个性伴侣等 丙型肝炎 1 输血及应用血制品史 2 静脉吸毒 血液透析 多个性伴侣史 3 母亲为 HCV 感染者 4 与 HCV 感染者有密切接触史等 丁型肝炎 1 输血 不洁注射史 2 与 HBV 感染者密切接触史或有 HBV 感染家庭聚集史 3 出生于 HBsAg 阳性母亲的婴幼儿 4 手术 血液透析 器 官移植 多个性伴侣等 戊型肝炎 1 注意发病前 2 月内是否到过疫区 有不良饮食习惯 进食未 煮熟食物或饮用生水 或与戊型肝炎患者有密切接触等 如当地有戊肝暴发流 行则更有助于诊断 2 可籍水或食物型传播引起暴发流行 暴发以水传播为主 3 流行发病多见于雨季或洪水后 散发病例季节不明显 4 多见于成年人 二 临床表现 二 临床表现 潜伏期 各型肝炎的潜伏期不同 甲型肝炎 2 6 周 平均 4 周 乙型肝炎 1 6 个月 平均 3 个月 丙型肝炎 2 周 6 个月 平均 40 天 丁型肝炎 4 20 周 戊型肝炎 2 9 周 平均 6 周 1 1 急性肝炎急性肝炎 包括急性黄疸型肝炎和急性无黄疸型肝炎 各型病毒均可引 起 1 1 急性黄疸型肝炎 临床经过的阶段性较为明显 可分为三期 黄疸前 期 多以发热起病 伴以全身乏力 食欲不振 恶心 呕吐 厌油 腹胀 肝 区痛 尿色加深等 肝功能改变主要为 ALT 升高 本期一般持续 5 7 天 黄疸 期 尿色加深 巩膜及皮肤出现黄染 且逐日加深 多于数日至 2 周内达高峰 然后逐渐下降 在黄疸出现后发热很快消退 而胃肠道症状及全身乏力则渐进 加重 至黄疸即将消退时可迅速改善 黄疸明显时可出现皮肤搔痒 大便颜色 变浅 心动过缓等症状 儿童患者黄疸较轻 且持续时间较短 本期肝肿大达 肋缘下 1 3cm 有明显触痛及叩击痛 部分病例有轻度脾肿大 肝功能检查 ALT 和胆红素升高 尿胆红素阳性 本期持续约 2 6 周 恢复期 黄疸消退 精神及食欲好转 肿大的肝脏逐渐回缩 触痛及叩击痛消失 肝功能逐渐恢复 正常 本期约持续 1 2 个月 总病程 2 4 个月 1 2 急性无黄疸型肝炎 起病大多徐缓 临床症状较轻 仅有全身乏力 食欲下降 恶心 腹胀 肝区痛 肝大 有轻压痛及叩痛等 多无发热 不出 现黄疸 肝功能改变主要是 ALT 升高 恢复较快 病程多在 3 个月内 有些病 2 7 例无明显症状 仅在体检时被发现有肝功能异常 急性甲型肝炎起病相对较早 多有发热 黄疸前期短 消化道和呼吸道症 状较明显 急性乙型肝炎起病慢 常无发热 在黄疸前期常见皮疹 关节痛等 血清病样表现 急性丙型肝炎多无明显症状 少数有低热 乏力 血清 ALT 轻 中度升高 黄疸型较少 黄疸程度较轻 无黄疸型占 2 3 以上 急性丁型肝炎 表现为两种状态 与乙肝病毒同时感染时 临床多表现为黄疸型 有时可见双 峰 ALT 升高 与乙肝病毒重叠感染时 病情常较重 ALT 升高可持续数月 多 向慢性肝炎发展 部分可进展为肝衰竭 戊型肝炎类似于甲型肝炎 但黄疸前 期长 淤胆症状常见 病情较重 尤其是老年患者和妊娠后期的孕妇合并戊型 肝炎容易发生肝衰竭 2 2 慢性肝炎慢性肝炎 急性肝炎病程超过 6 个月 或原有乙型 丙型 丁型肝炎或 HBsAg 携带史 本次又因同一病原再次出现肝炎症状 体征及肝功能异常者 发病日期不明或虽无肝炎病史 但根据症状 体征 实验室检查 B 超检查 综合分析符合慢性肝炎特征者 肝组织病理学检查符合慢性肝炎者 均可诊断 为慢性肝炎 慢性肝炎依据病情轻重可分为轻 中 重三度 轻度慢性肝炎 病情较轻 可反复出现乏力 头晕 食欲有所减退 厌 油 尿黄 肝区不适 睡眠欠佳 肝稍大有轻触痛 可有轻度脾大 部分病例 症状 体征缺如 肝功能指标仅 1 2 项轻度异常 中度慢性肝炎 症状 体征 实验室检查居于轻度和重度之间 重度慢性肝炎 有明显或持续的肝炎症状 如乏力 纳差 腹胀 尿黄 便溏等 伴有肝病面容 肝掌 蜘蛛痣 脾大并排除其他原因 但无门静脉高 压症 实验室检查血清 ALT AST 反复或持续升高 白蛋白降低或白球比值异常 丙种球蛋白明显升高 除前述条件外 凡白蛋白 32g L 胆红素 5 倍正常值 上限 凝血酶原活动度 60 40 胆碱酯酶 2500U L 四项检测中有一项达 上述程度者即为重度慢性肝炎 慢性乙型肝炎依据 HBeAg 阳性与否可分为 HBeAg 阳性或 HBeAg 阴性慢性乙 型肝炎 3 3 重型肝炎 肝衰竭 重型肝炎 肝衰竭 3 1 分类 根据病情发速度和病理组织学特征 肝衰竭可分为四类 急性肝衰竭 急性起病 2 周内出现 度及以上肝性脑病 按 度分类法划 分 并有以下表现者 极度乏力 并有明显厌食 腹胀 恶心 呕吐等严重 消化道症状 短期内黄疸进行性加深 出血倾向明显 PTA 40 且排 除其他原因 肝脏进行性缩小 亚急性肝衰竭 起病较急 15 天 26 周出现以下表现者 极度乏力 有明显的消化道症状 黄疸迅速加深 血清总胆红素大于正常值上限 10 倍 或每日上升 17 1 mol L 凝血酶原时间明显延长 PTA 40 并排除其 他原因 慢加急性 亚急性 肝衰竭 在慢性肝病基础上 短期内发生急性肝功能失 代偿的主要临床表现 慢性肝衰竭 在肝硬化基础上 肝功能进行性减退和失代偿 表现为 有腹水或其他门静脉高压表现 可有肝性脑病 血清总胆红素升高 白 蛋白明显降低 有凝血功能障碍 PTA 40 3 2 分期 根据临床表现的严重程度 亚急性肝衰竭和慢加急性 亚急性 肝衰竭可分为早期 中期和晚期 早期 极度乏力 并有明显厌食 呕吐和腹胀等严重消化道症状 黄疸进行性加深 血清总胆红素 171 mol L 或每日上升 17 1 mol L 有出血倾向 凝血酶原活动度 PTA 40 4 未出现肝性脑病或明显腹水 3 7 中期 在肝衰竭早期表现基础上 病情进一步发展 出现以下两条之一者 出现 度以下肝性脑病和 或 明显腹水 出血倾向明显 出血点或瘀斑 且 20 PTA 30 晚期 在肝衰竭中期表现基础上 出现以下三条之一者 有难治性并发 症 例如肝肾综合征 上消化道大出血 严重感染和难以纠正的电解质紊乱等 出现 度以上肝性脑病 有严重出血倾向 注射部位瘀斑等 PTA 20 4 4 淤胆型肝炎淤胆型肝炎 以肝内淤胆为主要表现的一种特殊临床类型 亦称毛细胆管型肝炎 急性 淤胆型肝炎起病类似急性黄胆型肝炎 大多数病人可恢复 在慢性肝炎或肝硬 化基础上发生上述表现者 为慢性淤胆型肝炎 有梗阻性黄疸临床表现 皮肤 瘙痒 大便颜色变浅 肝大 肝功能检查血清 TBil 明显升高 以直接胆红素为 主 谷氨酰转肽酶 碱性磷酸酶 总胆汁酸 胆固醇等升高 黄疸深 消 化道症状较轻 ALT AST 升高不明显 PT 无明显延长 PTA 60 尿胆红素 强阳性而尿胆原阴性 5 5 肝炎肝硬化肝炎肝硬化 根据肝脏炎症活动情况分为活动性与静止性两型 活动性肝硬化 有慢性肝炎的表现 乏力及消化道症状明显 特别是存 在黄疸 ALT 升高 白蛋白下降 肝伴有腹壁 食管静脉曲张 腹水 肝缩小 质地变硬 脾进行性增大 门静脉 脾静脉增宽等门静脉高压征 静止性肝硬化 无肝脏炎症活动的表现 症状轻或无特异性 可有上述 体征 ALT 正常 无明显黄疸 肝质地硬 脾大 伴有门静脉高压症 根据肝组织病例几及临床表现分为代偿期肝硬化和失代偿期肝硬化 代偿性肝硬化 为早期肝硬化 一般属 Child Pugh A 级 可有轻度乏 力 食欲减少或腹胀症状 但无明显肝功能衰竭表现 血清白蛋白降低 但仍 35g L 胆红素 35 mol L 凝血酶原活动度多 60 血清 ALT 及 AST 轻度 升高 AST 可高于 ALT 谷氨酰转肽酶可轻度升高 可有门静脉高压症 如 轻度食管静脉曲张 但无腹水 肝性脑病或上消化道出血 失代偿性肝硬化 为中晚期肝硬化 一般属 Child Pugh B C 级 有明 显肝功能异常及失代偿征象 如血清白蛋白 35g L A G 1 0 明显黄疸 胆 红素 35 mol L ALT 和 AST 升高 凝血酶原活动度 60 患者可出现腹水 肝性脑病及门静脉高压症引起的食管 胃底静脉明显曲张或破裂出血 三 病原学诊断 三 病原学诊断 主要依据检测病毒血清免疫学标志物或病毒核酸 甲型肝炎甲型肝炎 血清抗 HAV IgM 阳性 急性期及恢复期双份血清抗 HAV 总抗体 滴度呈 4 倍以上升高 急性早期的粪便免疫电镜查到 HAV 颗粒或 HA Ag 或血 清 粪便中检出 HAV RNA 具有以上任何一项阳性即可确诊为 HAV 近期感染 乙型肝炎 乙型肝炎 血清 HBsAg 阳性 血清 HBV DNA 阳性 血清抗 HBc IgM 阳性 肝内 HBcAg 阳性或 HBsAg 阳性或 HBV DNA 阳性 以上均为乙肝病毒感染 丙型肝炎 丙型肝炎 血清抗 HCV 或 HCV RNA 阳性 丁型肝炎 丁型肝炎 血清抗 HD IgM 阳性 抗 HD 阳性 HD Ag 阳性 血清 HDV RNA 阳性 或肝组织内 HD Ag 阳性 以上均为丁肝病毒感染 可与 HBV 同时或重叠 感染 戊型肝炎 戊型肝炎 急性期血清抗 HEV IgM 阳性 急性期粪便免疫电镜找到 HEV 颗 粒 或急性期抗 HEV 阴性而恢复期阳转者 确立诊断确立诊断 病毒性肝炎完整的诊断包括临床诊断与病原学诊断 如有肝组织病理学检 4 7 查 将结果附后 正确的书写方式如 病毒性肝炎 甲型 或戊型 急性 黄疸型 或急性无黄疸型 病毒性肝炎 乙型 或乙型和丁型同时感染 急性黄疸型 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎 中度 G2 S3 炎症活动程度 2 纤维化程度 3 病毒性肝炎 乙型 慢加急性肝衰竭 早期 或中期或晚 期 鉴别诊断鉴别诊断 1 急性黄疸型肝炎 黄疸前期 应与上呼吸道感染 传染性单核细胞增 多症 风湿热及胃肠炎等相鉴别 黄疸期 应与其它可引起黄疸的疾病相鉴 别 如药物性肝炎 钩端螺旋体病 胆囊炎 胆石症等 黄疸持续较久者 须 与肝癌 胆管癌 胰头癌等相鉴别 2 无黄疸型肝炎及慢性肝炎 应与可引起肝 脾 肿大及肝功损害的其它 疾病相鉴别 如慢性血吸虫病 华支睾吸虫病 药物性或中毒性肝炎 脂肪肝 酒精性肝炎 自身免疫性肝炎等 3 肝衰竭 应与其它原因引起的严重肝损害 如药物中毒 妊娠急性脂肪 肝 肝豆状核变性等进行鉴别 急性肝衰竭临床黄疸尚不明显时 应注意与其 它原因引起的消化道大出血 昏迷 神经精神症状相鉴别 预后预后 1 急性肝炎 大多数能在 3 个月内恢复健康 甲型肝炎预后良好 病死率 为 0 01 急性乙型肝炎高达 90 可完全康复 10 可转为慢性肝炎 急性丙型 肝炎有超过 50 的机会转为慢性肝炎 急性丁型肝炎重叠 HBV 感染时 70 转为慢 性肝炎 戊型肝炎预后较好 病死率为 1 5 但孕妇合并戊型肝炎病死率为 10 40 2 慢性肝炎 轻度慢性肝炎预后较好 重度慢性肝炎预后较差 多数将发 展为肝硬化 少部分转为肝癌 中度慢性肝炎的预后介于轻至重度之间 3 肝衰竭 预后最差 病死率为 50 70 存活者常发展为坏死后肝硬化 4 淤胆型肝炎 预后较好 黄疸长期不退者易发展为胆汁性肝硬化 5 肝炎肝硬化 活动性 失代偿期肝硬化预后较差 5 年生存率不足 20 而静止性 代偿期肝硬化预后较好 治疗原则治疗原则 病毒性肝炎主要采用综合疗法 以充足的休息 合理营养为主 根据不同病情 给予适当的药物辅助治疗 同时避免饮洒 过劳和使用损害肝脏药物 一 急性肝炎 一 急性肝炎 以一般治疗及对症支持治疗为主 急性期应进行隔离 早期必须卧床休息 进食易消化 适合患者口味的清淡饮食 维持足够的热量 蛋白质和维生素类 特别是维生素 C 和 B 族等 若患者食欲不振 进食过少 可由静脉补充葡萄糖 液及维生素 C 并据病情给予甘草酸类 水飞蓟素类及其他中药方剂治疗 但 护肝药物不宜太多 以免加重肝脏负担 急性乙肝无需抗病毒治疗 但急性丙肝因易转为慢性 故早期抗病毒治疗 可降低慢性化率 可选用普通干扰素或聚乙二醇干扰素加利巴韦林联合治疗 疗程 24 周 5 7 二 慢性肝炎 二 慢性肝炎 根据病情采取综合治疗的方案 主要是合理的休息 营养 心理辅导 改 善和恢复肝功能 调节机体免疫 抗病毒 抗肝纤维化等治疗 其中重点是抗 病毒治疗 1 一般治疗 1 适当休息 症状明显或病情较重者应强调卧床休息 卧床可增加肝脏 血流量 有助恢复 病情轻者以活动后不觉疲乏为度 2 合理饮食 适当的高蛋白 高热量 高维生素的易消化食物有利肝脏 修复 不必过分强调高营养 以防发生脂肪肝 避免饮酒 3 心理辅导 使病人有正确的疾病观 对肝炎治疗应有耐心和信心 切 勿乱投医 以免延误治疗 2 药物治疗 1 改善和恢复肝功能 非特异性护肝药 维生素类 还原性谷胱甘肽 葡萄糖醛酸内酯等 降酶药 五味子类 甘草酸类 垂盆草等 退黄药物 丹参 苦参碱 苦黄 茵栀黄 门冬氨酸钾镁 前列腺素 E1 腺苷蛋氨酸 低 分子右旋糖酐 苯巴比妥 山莨菪碱 皮质激素等 皮质激素须慎用 症状较 轻 肝内淤胆严重 其他退黄药物无效 无禁忌证时可选用 2 免疫调节 胸腺素 1 或胸腺肽 转移因子 特异性免疫核糖核酸 细胞因子及某些多糖类中草药 3 抗肝纤维化 主要有丹参 冬虫夏草 核仁提取物 干扰素 复 方牛胎肝提取物 复方鳖甲软肝片等 4 抗病毒治疗 目的是抑制病毒复制 减少传染性 改善肝功能 减轻 肝组织病变 提高生活质量 减少或延缓肝硬化 肝衰竭和 HCC 的发生 降低 病死率 符合适应证者应尽可能进行抗病毒治疗 慢性乙型肝炎的抗病毒治疗慢性乙型肝炎的抗病毒治疗 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是 最大限度地长期抑制 HBV 减轻肝细胞 炎症坏死及肝纤维化 延缓和减少肝脏失代偿 肝硬化 HCC 及其并发症的发 生 从而改善生活质量和延长存活时间 抗病毒药物主要有干扰素和核苷 或 核苷酸 类似物两大类 干扰素 有普通干扰素和聚乙二醇干扰素两种 治疗方案为普通干扰 素每次 3MU 5MU 推荐剂量为 5MU 隔日 1 次 皮下或肌肉注射 疗程 1 年 或 选用聚乙二醇干扰素 2a 180 g 或聚乙二醇干扰素 2b 1 0 1 5 g kg 每周 1 次 皮下或肌肉注射 疗程 1 年 治疗前要评估干扰素的适应证 治疗 期间要定期复查肝功能 白细胞 血小板以及血糖 甲状腺素等 并密切观察 其不良反应 必要时需停药 拉米夫定 为双脱氧硫代胞嘧啶核苷的异构体 对 HBV DNA 的复制具有 较强的抑制能力 应用剂量为 100mg 每日 1 次 疗程不确定 多数病人需要长 期服药 停药病情易反复 耐受性良好 但病毒耐药变异较高 导致疗效下降 需要调整治疗方案 替比夫定 为合成的胸腺嘧啶核苷类似物 具有强大的病毒抑制能力 600mg 每日 1 次 疗程不确定 HBeAg 血清转换率相对较高 治疗期间注意复 查血清肌酸激酶 替比夫定具有良好的耐受性和安全性 耐药率相对较低 恩替卡韦 为脱氧鸟嘌呤核苷的碳环类似物 具有强大的病毒抑制能力 和很低的耐药率 耐受性和安全性均较好 0 5mg 每日 1 次 疗程不确定 6 7 阿德福韦 为腺嘌呤核苷单磷酸类似物 10mg 每日 1 次 具有中等抑制 HBV DNA 复制的能力 当上述药物在治疗中产生病毒耐药时 加用阿德福韦可 明显抑制病毒的复制 阿德福韦的耐药率较低 疗程不确定 治疗期间注意复 查血肌酐和血磷 替诺福韦 为 5 单磷酸腺苷类似物 已经在欧美国家上市 具有强大 的病毒抑制能力和很低的耐药率 对治疗拉米夫定等耐药的患者具有良好疗效 TDF 与阿德福韦酯结构相似 但肾毒性较小 治疗剂量为每日 300mg 本药在我 国尚未被批准上市 治疗期间注意复查血肌酐 疗程不确定 慢性丙型肝炎的抗病毒治疗慢性丙型肝炎的抗病毒治疗 干扰素联合利巴韦林是丙型肝炎抗病毒治疗的国际标准化方案 普通干扰 素每次 3MU 5MU 或复合干扰素 9 15 g 隔日 1 次 皮下或肌肉注射 选用长 效干扰素剂量为 聚乙二醇干扰素 2a 135 180 g 或聚乙二醇干扰素 2b 1 0 1 5 g kg 每周 1 次 皮下或肌肉注射 同时服用利巴韦林 800 1000mg d 治疗期间要密切观察干扰素和利巴韦林的不良反应 定期复查 血常规 血糖和甲状腺素等 如血红蛋白 80g L 需停用利巴韦林 在治疗期 间和停药后 6 个月内避孕 三 重型肝炎 三 重型肝炎 没有特效的治疗方法 原则上以支持和对症的综合性治疗为基础 采取控 制肝脏炎症 促进肝细胞再生 预防和控制各种并发症 以及人工肝支持治疗 必要时需行肝移植治疗 1 一般和支持疗法 严格卧床休息 精心护理 密切观察病情 防止继发 感染 维持足够的热量和维生素 B 族 C K 昏迷者禁食蛋白质 可输入新 鲜血浆 白蛋白 注意液体出入量平衡 维持水 电解质和酸碱平衡 禁用对 肝脏有损害的药物 2 控制肝脏炎症 坏死和抗病毒治疗 可选用甘草酸制剂 还原性谷胱甘 肽等 急性 亚急性或慢加急性肝衰竭早期 可考虑应用琥珀酰氢化可的松 剂量不宜偏大 时间不宜过长 一般 5 7 天为一疗程 对 HBV DNA 阳性患者应 尽早应用核苷类似物抗病毒治疗 对长期治疗及预后有重要意义 3 促进肝细胞再生 1 胰高糖素 胰岛素 G I 疗法 胰高糖素 1mg 及普通胰岛素 10U 加于 10 葡萄糖液 500ml 内静脉滴注 每日 1 次 疗程 2 周 2 肝细胞生长因子 HGF 120 200mg d 静脉滴注 疗程 1 月以上 3 前列腺素 E1 对于脂质体制剂 应用 10 20 g d 静脉滴注 可保护 肝细胞 减少肝细胞坏死 改善肝脏的血液循环 促进肝细胞再生 4 防治并发症 肝性脑病 预防和治疗氨中毒 限制蛋白质摄入量 口服乳果糖 清洁 灌肠 应用门冬氨酸 鸟氨酸 乙酰谷酰胺 谷氨酸钠或谷氨酸钾等静脉滴注 纠正氨基酸比例失衡 应用 3 支链氨基酸静脉滴注 可竟争性地减少芳香族氨 基酸通过血脑屏障 抗假神经传导介质 左旋多巴每次 100 150mg 加于 10 葡 萄糖液内静脉滴注 每日 2 3 次 或每日 2 4 克 分 4 次口服 脑水肿 如出现颅