新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施.doc

新生儿缺氧缺血性脑病的神经保护措施摘要：新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是指主要由宫内窘迫、新生儿缺氧等围生期因素造成新生儿大脑缺氧、缺血进而导致脑损伤的临床综合征1。新生儿HIE发病率为（180）/1000；其中10%20%在新生儿期死亡，存活者25%30%可能留有远期神经发育后遗症，严重地威胁新生儿的生命健康2,是目前发展中国家和欠发达国家新生儿围生期死亡和严重伤残的主要原因3。因此，如何改善预后提高生存质量成为国内外新生儿科医师关注的热点。随着对新生儿HIE基础和临床研究的不断深入,在其病因、发病机制、药物治疗和干预措施方面均取得了较大进展4。本文主要对目前临床上用于HIE的神经保护方面的措施进行探讨。关键词：新生儿缺氧缺血性脑病；EPO;脑活素；神经营养因子；高压氧；亚低温； 缺氧缺血导致的新生儿脑损伤是一个渐进的过程,根据其发病机制可以分为三个主要阶段5: 原发性细胞损伤阶段( 原发性能量衰竭期):在此阶段，脑血流和氧运输的减少启动了潜在有害的生化级联反应，包括葡萄糖氧化磷酸化中断、细胞内ATP迅速耗竭、乳酸堆积、细胞膜去极化、兴奋性氨基酸释放以及细胞内Na 、Ca2+、水、自由基、游离脂肪酸的堆积，从而导致细胞毒性水肿和细胞死亡; 窒息复苏期间能量恢复阶段(潜伏期):窒息复苏后，脑氧合和灌注恢复，细胞内磷酸肌酸和ATP水平迅速地部分或完全恢复，细胞毒水肿也在3060 min后暂时消退。然而，脑能量衰竭的过程在648 h后可以再次发生; 迟发性细胞损伤阶段(继发性能量衰竭期):此阶段以细胞能量代谢的第二次衰竭、惊厥、细胞毒性水肿、兴奋毒性物质堆积和最终神经原死亡为标志。在此阶段中，线粒体功能障碍起关键作用，细胞色素C从线粒体释放到细胞浆，激活caspases的级联反应，最终促发凋亡的发生。其中最关键的环节是继发性能量衰竭的发生,可启动一系列生化级联反应“瀑布”式的发生,引起或加重最终的神经元的死亡。该期被认为是减轻脑损伤的神经保护措施能被成功应用的最佳时期。下面主要对治疗新生儿HIE神经保护方面的措施进行简要综述。1.药物措施基于HIE的常见发病机制，如围生期缺血再灌注损伤，临床主要药物有促红细胞生成素治疗、促进能量代谢的药物、钙通道阻滞药、自由基清除剂、抗调亡药物和神经营养因子等。现简要分述如下：1.1 促红细胞生成素（EPO） EPO对围生期脑损伤的神经保护作用可能通过以下途径发挥：(1)激活神经细胞内的抗氧化物酶，清除脑的缺血再灌注损伤能生成大量氧自由基，防止细胞凋亡。(2)阻止谷氨酸诱导的神经细胞死亡而发挥神经保护作用(3)通过激活抗凋亡基因抑制NO的过度合成来抑制缺血缺氧时的神经细胞凋亡。相关临床实验已证实早期应用促红素治疗新生儿HIE有良好的效果。Zhu 等6报道用EPO治疗83例，于出生24 h 内用药，剂量300500 U/kg，隔日1次，连用2周，与传统治疗对照组比较，18个月时死亡或重残的比例减少( 24.6% vs 43.8%，P = 0.017) 。Bierer 等7报道EPO用于治疗1 kg 患儿，EPO 组8 例，于日龄第4天开始用药，每次400 U/kg ，1周3 次，用至校正胎龄35 周，对照组7 例，18 个月后精神发育指数评分EPO 组为( 96 11) 分，对照组为( 78 7) 分，二组比较差异有统计学意义( P 0. 05)。Kumral等8在HIBD新生大鼠模型中发现，EPO还可以下调凋亡基因bax和DP5的表达来保护神经细胞的活性。此外，EPO与血管内皮生长因子的相互作用可以刺激内皮细胞的有丝分裂，促进血管再生，能减少脑缺血后促炎因子的生成，减轻炎症反应，具有直接的神经营养作用。1.2 脑细胞代谢激活剂 主要包括脑活素、胞二磷胆碱以及其他促进脑细胞代谢的药物。脑活素是一种动物脑组织提取的含多种游离必须氨基酸和低分子多肽的混合物，较易通过血脑屏障进入脑组织，具有诱导神经细胞分化，促进神经突触形成促发新的突触与神经网络的再建立，抑制神经细胞凋亡,提高葡萄糖的透过率和有氧代谢，抑制兴奋性氨基酸释放与钙离子内流等作用。杜逸亭等9报道96例脑活素治疗HIE，治疗组在对照组治疗基础上加用脑蛋白水解物5mL静脉输注，1次日，7 d 10 d为1个疗程,结果有效率( 91.8% vs 78.8%，P005 )；且治疗组在治疗4 d6 d、7 d10 d时，新生儿行为神经评分法(NBNA)均显著高于对照组(P005)；胡怀福10脑活素佐治新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价中也得出脑活素佐治HIE无论从近期还是远期看都有较好的疗效,而且没有不良反应的发生的结论；胞二磷胆碱可促进卵磷脂的生物合成增强锥体系统的作用促进昏迷患儿早期苏醒,明显提高细胞内线粒体的呼吸功能，降低脑血管阻力，增加脑血流量，改善因缺氧缺血导致的区域性脑缺血，降低神经系统后遗症的发生。谢润秀11报道胞二磷胆碱治疗36例HIE患儿，观察组患儿在对照组治疗基础上给予胞二磷胆碱125mg加入10葡萄糖注射液20ml，静脉滴注，1次/d，7d为1个疗程，结果为有效率( 94.44% vs77.78%，PO05)，提示亚低温疗法在降低中重度HIE病死率及改善预后方面具有确切的疗效。但目前认为轻度HIE无需亚低温治疗，重度HIE 应用非死即残，应用亚低温的适宜对象是中度HIE患儿。重度HIE 是否适用亚低温，是一个伦理学的难题24。2.3 干细胞移植 近年来人们从神经系统中分离出来的神经干细胞(NSCs)作为神经细胞和神经胶质细胞的共同前体细胞,不仅具有极强的自我更新和增殖能力,同时在神经损伤的修复过程中也发挥着极其重要的作用 25。大量研究表明,移植后的神经干细胞不仅可以在受体内存活,而且可以进一步增殖、分化,完成受损部位结构和功能的修复。关于神经干细胞在脑损伤修复方面的研究虽已取得较大进展,但仍存在许多问题,如供体细胞的来源、保存,细胞体外培养中分化增殖的调控机制不十分清楚,产生的神经细胞的数量和功能活性不太满意,修复组织内细胞分子生物学特性还不完全明确等。但神经干细胞作为理想的种子细胞,为修复缺氧缺血性脑损伤提供了机会窗口,开启了临床应用干细胞治疗的时代，有望成为新生儿脑损伤的一条新的治疗途径，给新生儿HIE的治疗带来了新的希望。2.4 基因疗法 对调节基因进行有效的控制，可能会改变细胞凋亡的病理过程26。基于这个原理很多研究提出了细胞凋亡的基因治疗，但是该方法还处于试验阶段，但该疗法前景广阔。 总之，任何针对HIE的神经保护药物和措施都应该从“治疗时间窗”、血脑屏障通透性、疗效、安全性和费用等几个方面来考虑，并根据循证医学的原则，基于客观的临床科学研究依据。因此。在上述诸多的神经保护措施中亚低温是最有可能在近期内获得美国FDA批准用于l临床治疗新生儿HIE的神经保护措施。但是，HIE是一个多环节、多因素综合造成的病理生理过程，任何单一的神经保护措施都不可能完全有效的阻断神经元死亡的缺氧缺血性瀑布的发生，在临床工作中，应针对HIE发病的不同阶段，分清主次，采取综合措施，有的放矢地进行治疗，才能提高产儿成活率，减少HIE病死率及致残率，提高儿童生存质量。参考文献：1 赫羽，赵立宏新生儿缺氧缺血性脑病的发病机制和防治进展J临床和实验医学杂志，2007，10(6)：158 1592杨玉珍.新生儿缺血缺氧性脑病的治疗进展J.中国现代药物应用，2008，2(4) : 109 - 110.3Shao XM(邵肖梅)，Zhou WHDiagnosis and therapy of hypoxicischemic eneephalopathy in China：current challengesand suggestionsChin J Pediatr(中华儿科杂志)，2008，46（9） ：641 - 643.4李熙鸿.我国新生儿缺氧缺血性脑病的诊断及治疗J.实用儿科临床杂志 ,2010,6(14):1037 - 1039.5邱莉,黄俊山.新生儿缺血缺氧性脑病治疗研究进展J.中外健康文摘, 2008,5(8) : 11 - 12. 6Zhu C，Kang W，Xu F，et al Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic ischemic encephalopathyJ Pediatrics，2009，124( 2) : 218 226 7Bierer R，Peceny MC，Hartenberger CH， et al Erythropoietin concentrations and neuro developmental outcome in preterm infantsJ Pediatrics，2006，118( 3) : 635 e6408 Kumral A，Gene S，Ozer E，et a1Erythmpoietin downregulatesbax and DP5 proapoptofie gene expression in nepnatal hypoxicischemic brain injuryJBiol Neonate，2006，89(3) ：205 一 21O9杜逸亭，徐若梅，覃琳.脑蛋白水解物治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察J.中西医结合心脑血管病杂志,2010,8(11):1332-1333. 10胡怀福.脑活素佐治新生儿缺氧缺血性脑病的系统评价J.山东医学高等专科学校学报, 2010,6(2):16-19.11谢润秀.胞二磷胆碱辅助治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察J.中国健康月刊,2011,3O(6):102.12 Qi R，Mullen DG，Baker JR，et a1The mechanism of polyplex internalization into cells：testing the GM1caveolin一1 lipid raft mediated endocytosis pathwayJMol Pharm，2010，7(1)：267 269.13刘彩霞,舒爱兰.神经生长因子联合高压氧治疗高原地区新生儿缺血缺氧性脑病的疗效观察,中国卫生产业J,2011,8(7) : 74. 14张扬.高压氧治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床疗效分析J. November 201 1，VOI9，NO31 临床研究,154-155.15Calvert JW,Yin W,Patel M，et a1Hyperbaric P revented brain in iury induced by hypoxiaischemia in a neonatrat modelJBraiRes，2002，95(10)：1-816 Blom gren K，Zhu CL，Hallin U，et al Mitochond血and ischemicreperfusion damage in the adult and in the developing brainJNovember 201 1，VOI9，NO31Biochem Biophy Commun,2003，304(12)：551 - 55917穆靓，杨健，鱼博浪磁共振弥散加权及张量技术在新生儿缺血缺氧性脑病中的应用J磁共振成像，2010，1(1)：606418王庆红，杨于嘉，谌崇锋.等不同疗程高压氧对缺氧缺血性脑损伤新生大鼠神经干细胞增殖和分化的影响J 实用儿科临床杂志，2009，24( 12): 897 90019Yang YJ，Wang XL，Yu XH， et al Hyperbaric oxygen induces endogenousneural stem cells to proliferate and differentiate in hypoxic ischemicbrain damage in neonatal ratsJ Undersea Hyperb Med，2008，35( 2) : 113 12920杨于嘉.高压氧治疗HIE 的机制及存在问题J.临床儿科杂志，2008,26： 165.21曹兆兰，刘海樱，徐英美等全身亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察J 南京医科大学学报，2009，29( 1) ：114-115。22陈燕琳，周文浩 全身及选择性头部亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效评价J 中国循证儿科杂志，2008，3( 2) : 137 14223Zhou WH，Cheng GQ，Shao XM， et al Selective head cooling with mild systemic hypothermia after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy: