注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识.doc

精品文档注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识一、背景 心脏性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，约占60以上1。在美国等西方国家，发生率约为40/10万至90/10万，美国每年约有3045万人死于SCD1。基于国内一项对四个地区的SCD的流行病学统计报道，我国SCD的发病率约为41.6/10万，据此估算，我国每年约有54万人死于SCD2。大多数SCD是由快速室性心动过速（室速）、心室颤动（室颤）所致1。因此，临床上有效终止室速、室颤是预防SCD的基本策略。目前临床仅有胺碘酮注射剂，缺乏更多的药物选择。注射用盐酸尼非卡兰是一种新型的类抗心律失常药物，最早于1999年在日本上市，已有十余年的广泛临床使用经验，批准用于“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室速、室颤” 3。2014年该药在我国获得批准上市，适应证与日本相同4，尚缺乏尼非卡兰的临床使用经验。因此，为使临床医师更充分了解和合理使用尼非卡兰，中国老年学学会心脑血管病专业委员会、中国医师协会心血管内科医师分会、特邀国内心血管病该领域专家，讨论并编写了注射用盐酸尼非卡兰临床应用中国专家共识。二.尼非卡兰的药理特点1.电生理特点 尼非卡兰是一种单纯的钾离子通道阻滞剂，能阻断除缓慢延迟整流钾电流（IKs）以外的几乎所有心肌细胞钾离子通道，不同于维纳卡兰，其主要阻断心房Ikur。尼非卡兰对钾离子通道的阻滞效应呈浓度依赖性，低浓度（3M）时，仅阻滞快速延迟整流钾电流（IKr）；较高浓度（10M）时，可阻滞瞬时外向钾电流（Ito）和内向整流钾电流（IKI）。因此，一般认为尼非卡兰的钾离子通道阻滞作用以阻断Ikr为主5。尼非卡兰通过主要阻断IKr，延长心房和心室肌细胞的动作电位时程（APD）和有效不应期，心电图上表现为QT间期的延长，发挥其抗心律失常作用，尤其对各种折返性心律失常效果明显5。尼非卡兰不阻断钠离子通道，对心肌细胞除极和传导速度几乎没有影响；也不阻断钙离子通道和肾上腺素受体，不存在负性变力作用，一般不会引起低血压和心动过缓。但由于心室壁各心肌细胞IKr的不均一性，尼非卡兰可能会导致各心室壁细胞复极程度不一致，在QT间期延长的基础上造成跨室壁复极离散度增加，诱发尖端扭转型室性心动过速（TdP），这是尼非卡兰最主要的不良反应5。2.药代动力学特点尼非卡兰单次静脉给药结束后，血浆中尼非卡兰浓度即刻达到最大值，血浆中药物浓度与给药量呈正比；维持静脉注射后2-4小时达到稳态血药浓度，维持静脉注射无蓄积作用5。尼非卡兰起效迅速，单次负荷剂量给药，QT间期延长作用在给药结束后2.5分钟内达到最大值；停药后15-30分钟，对QT间期的延长作用基本消失6 7。尼非卡兰消除半衰期约为1.151.53小时，药物清除率(CL)为0.780.85 L/hr/kg，分布容积(Vc)为0.14L/kg，血清蛋白结合率为86.4-94.63 5。尼非卡兰的代谢主要在肝脏中进行。主要的代谢酶为CYP3A4、2D6、1A1，目前已有的研究报道中，尚未有代谢酶多态性对该药物代谢影响的报道，因此，在用药中，基本不会由于代谢多态性导致用药剂量差异。主要代谢产物为葡糖醛酸结合体，无药理活性；其主要活性代谢产物M2活性与原药相当，但其浓度仅约为原药的1/15，因此认为尼非卡兰主要以原型药物发挥药理作用5。尼非卡兰及其代谢物主要通过肾脏排泄，24小时的原形药物及代谢物在尿中排泄率合计为给药量的46.9-55.535。三、临床证据尼非卡兰1999年在日本上市后，开展了两项多中心临床研究，第一项：为证明其作为治疗“危及生命的室性心动过速及心室颤动”的急救药物的疗效，在29家中心，纳入了191例患者开展了“上市后研究”；第二项：为进一步评价其临床实际使用情况下的疗效和安全性，在301家中心，纳入了1399例患者开展了“应用调查研究”。上述两项研究中，绝大多数患者合并器质性心脏病（包括急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死、心肌病等），心功能低下。通过上述两项多中心上市后临床研究，尼非卡兰的临床获益-风险，得到了充分验证，并在2010年通过日本上市后再审查，适应证仍为“其他药物无效或不能使用的情况下危及生命的室性心动过速、心室颤动”3 5 8。1.持续性单形性室性心动过速1）1399例的“应用调查研究”中纳入145例持续性室速患者，在191例的“上市后研究”中纳入53例持续性室速发作患者，观察在未使用直流电复律情况下，应用尼非卡兰单次负荷剂量终止室速发作的效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速8910。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究89前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止室速145转复率64.8（94/145）其中：应用尼非卡兰前未使用其他药物的，转复率69.2（18/26）；应用尼非卡兰前应用其他药物无效的，转复率63.9（76/119）上市后研究810前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止室速53给药后15分钟内转复率52.8（27/53） 两项研究结果均显示，无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均有效，疗效无明显差异。2）国内“验证性临床试验”研究中，纳入25例患者，用于评价注射用盐酸尼非卡兰对顽固性、血液动力学稳定的持续性单形性室性心动过速的转复及预防效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效终止室速，并在给药期间防止复发，结果与国外研究相近1128 29 30。病例类型病例数给药剂量主要结果前期未使用电复律，直接使用尼非卡兰终止并预防室速25负荷剂量：0.30.5mg/kg维持剂量：0.40.8mg/kg（维持112小时）给药后可终止室速发作，且用药期间不再复发，有效率68（17/25）其中：48（12/25）的患者在给药后20分钟内终止室速25例应用尼非卡兰的病例中，17例在用药期间成功转复，且用药期间不再复发，其中12例患者在给药后20分钟内转复。25例应用尼非卡兰的病例中，5例为不合并器质性心脏病的特发性室速，该5例全部有效，且均在较短时间内转复（其中4例在给药后5分钟内，1例在给药后60分钟内）；20例合并器质性心脏病的患者，有效率60（12/20）。研究结果进一步提示，无论患者是否合并基础心脏疾病，尼非卡兰均可有效终止持续性单形性室速，并防止其复发，尤其对于特发性室速，可能具有更好的疗效。研究中出现2例TdP，通过直流电复律后转复为窦性心律。2例TdP中，1例用药前及用药过程中持续低钾，另1例为顽固性室速，用药前曾大剂量应用胺碘酮，随后使用利多卡因，但换用尼非卡兰未减量使用。该2例TdP提示，用药中需要注意避免低血钾，注意监控QT间期，对于在短时间内使用过I类或III类抗心律失常药物的情况，需要注意酌情降低尼非卡兰的用量。2多形性室性心动过速、心室颤动、无脉性室性心动过速2.1电复律无效的情况下用于终止发作1）1399例的“应用调查研究”中纳入179例直流电复律无效的室速/室颤患者，191例的“上市后研究”中纳入39例直流电复律无效的患者，观察给予尼非卡兰后再次行电复律的转复效果，研究结果表明，尼非卡兰可有效改善室速、室颤的电复律效果8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9直流电复律无效的室速、室颤179给予尼非卡兰后再次电复律，转复率59.8(107/179)上市后研究810直流电复律无效的室速、室颤39转复率61.5（24/39）其中：9例给予尼非卡兰后直接转复；15例给予尼非卡兰后再次电复律转复；2）一项Meta分析，纳入4项回顾性研究（n=114），对比尼非卡兰（n=46）与胺碘酮注射剂（n=68）用于电复律无效的院外发作的室速/室颤的效果，分析结果显示，胺碘酮（转复率4172）和尼非卡兰（转复率2979）用于电复律无效的室速/室颤，疗效（复律率）相似 (p=0.93，OR, 1.39; 95 CI, 0.603.06) 12。3）多项尼非卡兰与胺碘酮的用于电复律无效的室颤的对比研究表明，尼非卡兰与胺碘酮改善电复律治疗的效果相当，但尼非卡兰比静脉胺碘酮具有更快的复律时间：自开始给予抗心律失常药物至自主循环恢复（ROSC）的时间：尼非卡兰为6.010.0分钟，静脉胺碘酮为19.933.0分钟13 14 15。研究出处病例类型病例数转复成功率转复时间N Harayama, et al. 201113直流电复律无效的室颤32尼非卡兰：41.2（7/17）胺碘酮：29.4（4/15）尼非卡兰：7.86.6分钟胺碘酮：19.911.7分钟P0.05Nobuya Harayama et al. 201414直流电复律无效的室颤25尼非卡兰：35.7（5/14）胺碘酮：36.4（4/11）尼非卡兰：6.0 6.6分钟胺碘酮：20.3 10.0分钟P0.05Mari Amino et al. 201015直流电复律无效的室颤30尼非卡兰：47（7/15）胺碘酮：67（10/15）尼非卡兰：1010.0分钟胺碘酮：3322.8分钟P=0.024）尼非卡兰与利多卡因的对比较研究表明，对电复律无效的室颤、严重室速，尼非卡兰的转复率、院外发作室颤患者入院存活率方面，均显著高于利多卡因。研究出处病例类型病例数主要结果Tsuyoshi Shiga et al. 201016院内发作的、直流电复律无效的室颤、室速55转复率：尼非卡兰：81.5（22/27)利多卡因：40.7（15/28)P=0.03Kazuo Kimura et al. 2006 17院外发作的、直流电复律无效的室颤120入院存活率尼非卡兰：67（37/55）利多卡因：37（19/65）P0.00124小时存活率尼非卡兰：53（29/55）利多卡因：31（20/65）P=0.012.2用于预防室速、室颤复发1399例的“应用调查研究”中纳入964例室速/室颤患者，191例的“上市后研究”中纳入99例室速/室颤患者，观察静脉给予维持剂量尼非卡兰（多数患者维持治疗时间114天，少数患者维持应用超过14天，甚至28天以上），防止室速/室颤复发的效果，研究结果均表明，尼非卡兰可有效防止室速、室颤复发8 9 10。研究出处病例类型病例数主要结果应用调查研究8 9有室速/室颤复发的患者964尼非卡兰防止复发有效率83.30(803/964)其中：前期未使用其他药物的，有效率84.8（156/184）前期使用其他药物无效的，有效率82.1（592/721）上市后研究8 10有室速/室颤复发的患者99尼非卡兰防止复发有效率60.6（60/99）其中：室速有效率60.0（27/45）室颤有效率80.0（12/15）室速+室颤有效率53.9（21/39）两项研究结果均显示，无论患者是否合并器质性心脏病，以及器质性心脏病的类型（急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死或心肌病等），尼非卡兰均有效，疗效无明显差异。2.3室性心动过速/心室颤动风暴一项Meta分析，纳入4项回顾性研究（n=114），对比尼非卡兰（n=60）与胺碘酮注射剂（n=54）用于防止室性心动过速/心室颤动风暴的效果，分析结果显示，胺碘酮（有效率3371）和尼非卡兰（有效率6070）对室性心动过速/心室颤动风暴防止复发的效果相似（p=0.99，OR, 1.02; 95 CI, 0.452.29;）12。3.术中/术后的室速、室颤1399例的“应用调查研究”中，尼非卡兰用于终止室速/室颤发作，及预防室速/室颤反复发作时，心脏手术中、术后患者有效率均高于非手术患者8。病例类型病例数有效率用于终止室速、室颤发作术中、术后应用 3686.1（31/36）非术中、术后应用58259.6（347/582）用于预防室速/室颤反复发作术中、术后应用 6697.0（64/66）非术中、术后应用89682.3（737/896）4其他类型的心律失常4.1心房扑动（房扑） 一项研究纳入31例心血管疾病ICU心房扑动发作的患者（包括I类药物治疗房颤诱发的房扑），另一项研究纳入32例有器质性心脏病的房扑患者（共计发生了38次房扑），均观察单次负荷剂量静脉注射尼非卡兰的转复效果。两项研究结果表明，所有患者中，尼非卡兰可有效转复房扑，对持续72小时以下的房扑患者的转复率显著高于持续72小时以上的患者18 19。研究出处给药剂量病例数主要结果TdpNORISHIGE MORITA, et al. 200718负荷剂量0.3mg/kg31转复率77.4（24/31）（60min内转复）平均转复时间13.17.4分钟1例1过性Tdp，未经干预自然消失；1例Tdp，给予电复律和硫酸镁治疗后未再发作；该2例Tdp均在给予尼非卡兰将房扑转复为窦性心律后3-5分钟内发生；S-AFL转复率68.8（11/16）-AFL转复率86.7（13/15）持续72小时以下房扑有效率85.7持续72小时以上房扑有效率0Norishige Morita, et al. 200519负荷剂量0.3mg/kg32（发作房扑38次）转复率89.4（34/38）Tdp1例（QTC 0.64秒）AFL转复率为85.7-AFL转复率为94.1持续72小时以下房扑转复率93.9持续72小时以上房扑转复率60注：AFL:房扑；I-AFL：由I类药物治疗房颤诱发的房扑；S-AFL：未曾给予I类药物发作的房扑；4.2房颤一项研究纳入42例持续性房颤，电除颤无效患者，另一项研究纳入24例血液动力学恶化的持续性房颤，电除颤无效患者，均观察单次负荷剂量静脉注射尼非卡兰后，再次行电除颤的治疗效果，研究结果显示，尼非卡兰可有效改善除颤效果，除颤转复率7592.9，并可降低除颤阈值2021。研究出处患者类型给药剂量病例数主要结果TdpKaoru Okishige, et al. 20电除颤无效的持续性房颤负荷剂量0.4mg/kg42除颤转复率92.9（39/42)平均降低除颤阈值9.57J未出现TdpMeiso Hayashi, et al. 21电除颤无效的血液动力学恶化的持续性房颤负荷剂量0.20.3mg/kg24除颤转复率75（18/24)未出现Tdp5国外指南推荐5.1日本指南尼非卡兰被列入2004年版22及2009年版23“日本抗心律失常药物治疗指南”，被推荐为多种情况下室性心动过速及心室颤动的一线急救药物，并被推荐可应用于室性期前收缩、非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常的治疗：p 单形性持续性室性心动过速 终止心动过速（血液动力学稳定的，以及血液动力学不稳定的情况）： “静脉注射尼非卡兰、胺碘酮为首选药物” ICD植入患者，发作电风暴时的住院治疗： “以尼非卡兰、胺碘酮为主抑制室速复发”p 多形性室性心动过速、心室颤动、无脉性室性心动过速 非自限性、发作时的治疗： “尼非卡兰、胺碘酮为首选药物” 自限性但反复发作时的治疗： “改善心功能治疗的同时，静脉注射尼非卡兰或胺碘酮” p 心肌梗死急性期的室性期前收缩、非持续性室速 “积极考虑静脉注射尼非卡兰或胺碘酮” p 心房扑动： “以恢复窦性心律为目的的药物治疗，静脉注射的首选药物”p 心房颤动： “尼非卡兰可降低房颤的除颤阈值，提高除颤效果”5.2欧美指南在“2010心肺复苏与心血管急救国际共识”24中指出，“尼非卡兰对电转复无效的室速/室颤可能改善治疗效果，尽管也许不能立即终止心律失常”。在“2010欧洲心肺复苏指南”25中指出，“用于血液动力学稳定的室性心动过速，在考虑将尼非卡兰等药物作为胺碘酮的替代治疗药物前，应征求专家意见”。 四、安全性1不良反应在日本上市后1399例的“应用调查研究”中，静脉注射尼非卡兰后，出现不良反应310例（22.2）721次35，术中术后使用的患者为不良反应的发生率为12.6（11/87例），非术中术后使用的患者为22.8（298/1308例）8。其中的主要不良反应包括心脏相关不良反应及实验室检查值轻度异常，具体发生率如下35：心脏相关不良反应实验室检查值异常TdP: 3.86（54/1399)LDH（乳酸脱氢酶）升高：2.9（41/1399）心室颤动：2.6（36/1399)ALT（丙氨酸氨基转移酶）升高：2.6（36/1399）室性心动过速：3.4（48/1399)AST（天冬氨酸氨基转移酶）升高：2.6（36/1399）-GTP（-谷氨酰转肽酶）升高：2.3（32/1399）心电图QT间期明显延长（但未出现致心律失常作用）：2.4（34/1399）尼非卡兰在日本上市后审查期间（1999-2009），对来源于实际临床应用中的病例报告、上市后研究（n=191），应用调查研究（n=1399）中出现的致心律失常作用进行了重点收集分析。从19992009年十年时间，共收集到严重致心律失常作用报道186次，其中TdP83次，心室颤动41次，室性心动过速62次，上述严重致心律失常作用，共引起死亡13例（其中心室颤动9次，室性心动过速4次，TdP2次）。鉴于所有发生致心律失常作用出现死亡的病例，均是在发生致死性心律失常的情况下用药，且多伴随严重的基础心脏疾病或合并症，因此，这些导致死亡的心律失常，与尼非卡兰的使用并没有明确的因果关系。尼非卡兰在日本上市至今，未出现过紧急安全性信息的发布、回收、停止出库等重大安全性警戒措施。2尖端扭转型室性心动过速（TdP） TdP的发生与尼非卡兰的药理特点相关，是尼非卡兰用药中需要重点关注的不良反应。日本上市后“应用调查研究”结果显示，所有使用尼非卡兰的患者，TdP的发生率为3.86（54/1399），其中，TdP的发生与以下因素相关26：(1) 给药方式：单次负荷剂量注射TdP发生率为0.78（8/1080）；维持输注TdP发生率为4.10（46/1121）；(2) 给药剂量：无论是单次注射或维持输注，高剂量的尼非卡兰与高概率TdP发生相关；维持输注期间，降低维持给药剂量，可减少TdP的发生；(3) QT/QTC与TdP的发生率密切相关，是TdP风险的最重要的标志，应在用药期间对QT/QTC进行监测，尤其当QT间期超过0.6秒时，出现TdP的风险显著增加；3.心功能 目前的临床研究资料，未见尼非卡兰影响心脏传导和负性变力性作用的报道，在日本进行的“上市后研究”结果显示，对于伴随器质性心脏病的室性心动过速、心室颤动患者，维持应用尼非卡兰未见到血液动力学恶化10。五、临床应用建议1临床应用1.1持续性单形性室速对于有血液动力学障碍的患者，应立即同步直流电复律。若直流电复律无效，或单形性室性心动过速复发，可快速静脉注射尼非卡兰（负荷剂量，建议1分钟内快速注射），之后再进行电复律。在血液动力学稳定的情况下，可在心电图监测下静脉给予单次负荷剂量尼非卡兰，并随即进行维持剂量输注，直到室速停止；室速终止后可继续给予维持剂量输注，防止短时间内复发。在给药过程中，一旦血液动力学恶化，应进行同步直流电复律。 当患者有基础心脏病、心功能下降（也包括心功能不明的情况）时，应注意同时治疗基础心脏病、纠正导致QT间期延长的诱发因素，并在心电监护下使用尼非卡兰。1.2多形性室速、无脉性室速、心室颤动 多形性室速、无脉性室速、心室颤动是严重的恶性心律失常，大多数并发于器质性心脏疾病，通常会造成严重的血液动力学障碍。治疗时，应尽快终止心律失常，并防止其反复发作，同时，应强调纠正诱因、加强病因治疗。1.2.1电复律效果不佳的情况下，用于终止发作 当心肺复苏、电复律和肾上腺素治疗无效时，可快速静脉注射尼非卡兰后（负荷剂量，建议1分钟内快速注射），再次尝试电复律。 1.2.2预防室速、室颤复发 当心电图QT间期正常时，主要注意是否为心肌缺血所致，并及时纠正，同时可以静脉注射尼非卡兰（负荷剂量+维持剂量）。如果与缺血无关，在改善心功能治疗的同时可以静脉注射尼非卡兰。1.2.3室速/室颤风暴 室性心动过速/心室颤动风暴，尤其是ICD植入患者发生室性心动过速/心室颤动电风暴需要紧急处理时，治疗较为困难。对于发生室性心动过速/心室颤动风暴，可静脉注射尼非卡兰（负荷剂量+维持剂量）进行治疗。1.3其他快速心律失常 对于尼非卡兰在非持续性室速、房扑、房颤等其他快速心律失常治疗中的应用，国外有部分临床研究及应用证据，在日本的“抗心律失常药物治疗指南”中有相关推荐。国内目前尚无相应的临床应用数据和经验，对于房扑、房颤，可在其他治疗手段无效的情况下，尝试使用尼非卡兰。2.选择应用尼非卡兰的时机 注射用盐酸尼非卡兰所批准适应证为“其他药物无效或不能使用的危及生命的室性心动过速、心室颤动”，以下情况可认为“其他药物无效或不能使用”，可考虑应用尼非卡兰：2.1胺碘酮无效或不能使用的情况(1) 当临床需要对室速、室颤进行紧急药物处理时，可考虑选用尼非卡兰；(2) 既往室速、室颤发作静脉注射胺碘酮无效者，可考虑选用尼非卡兰；(3) 正在口服有效剂量胺碘酮的患者，室速、室颤发作，可考虑选用尼非卡兰（建议尼非卡兰减量使用）；(4) 当患者应用胺碘酮有较大风险，不利于患者转归，或因胺碘酮不良反应无法耐受时，可考虑选用尼非卡兰。 2.2利多卡因等其他药物无效或不能使用的情况 利多卡因一般用于血液动力学稳定的室速，或需要药物治疗的室颤、无脉室速，但不作为首选。鉴于国外已有研究证据表明，尼非卡兰效果优于利多卡因，因此，可优先选择尼非卡兰。 2.3围手术期应用 对于心血管外科术中、术后发作的室速、室颤，由于患者的状态相对稳定，监护也相对更为严密，因此，尼非卡兰用于心血管外科手术术中、术后的室速/室颤，疗效和安全性相对更易控制，可选择应用。3.禁忌症3.1禁用3 4（1）QT间期显著延长；（2）不可同时输注胺碘酮注射剂；（3）原则上禁用于孕妇或可能怀孕的妇女，但在必需情况下，可谨慎使用。3.2慎用3 4 以下情况应慎用尼非卡兰：（1）有明显窦性心动过缓的患者；（2）有传导功能障碍的患者（房室传导阻滞、窦房传导阻滞、束支传导阻滞）；（3）低血钾患者慎用，应当纠正血钾；（4）严重肾功能损害的患者；（5）严重肝功能损害的患者；（6）老年患者； 4.剂量、用法与合并用药4.1剂量和用法3 4负荷量单次静脉注射：成人常规用量每次0.3mg/kg，溶入0.9氯化钠注射液或5葡萄糖注射液1020ml中，在连续心电监护下，5分钟内注射完毕。可适当增加剂量，最大剂量不得超过0.5mg/kg（国内临床试验最大剂量）。 重复单次静脉注射时，应间隔2小时以上才可开始下次给药。维持量静脉输注：在单次静脉注射后期望获得有效的维持疗效时，成人常规用量0.4mg/kg/hr，在持续心电监护下等速静脉输注。将本品溶入0.9氯化钠注射液或5葡萄糖注射液中，推荐尼非卡兰浓度为1mg/ml，最高浓度不超过2mg/ml。另外，可根据患者对药物的反应情况适当增减剂量，最大用量不得超过0.8mg/kg/hr。使用时，根据配液条件及联合使用药物的情况，可能会产生配伍禁忌。因此，使用时请参照药品说明书，严格控制配伍药物的选择和配液条件。注射尼非卡兰使用单独输液管路，不要与其他药液混合使用。国外大样本上市后研究中，维持剂量输注维持剂量超过14天的病例较少（171/1399例）