2010年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南

20102010 年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南 酒精性肝病年美国肝病研究学会与美国胃肠病学会实践指南 酒精性肝病 前言前言 这些建议提供了一个有数据支持的方法 建议基于以下几点 1 对全世界 近期发表的该主题文献进行正式的回顾和分析 Medline 检索 2 美国内科 医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册 1 3 方针政策 包括 AASLD 在发展和运用实践指南的政策以及 ACG 关于指南的政策声明 2 和 4 作者在该专业领域的经验 这些建议的目的是给医师提供诊断 治疗和预防方面的首选方法 与标准 的治疗原则相比 这些建议应根据每例患者具体情况灵活运用 具体的这些建 议来自于相关发表资料 为更充分的表示支持推荐意见的依据质量 AASLD 实 践指南委员会给每项推荐意见都提供了证据的评级 反映了利益与风险 和水 平 评价其强度或可信度 表 1 选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践 指南 3 4 流行病学与自然史流行病学与自然史 酒精性肝病 ALD 包括一系列损害 从单纯性肝脂肪变性到最终肝硬化 它 是人类已知最老的肝损害形式 有证据表明至少早在新石器时期 大约 10 000 B C 就存在酿造酒 5 并且伴随它肝脏疾病存在同样长时间 酒精仍然是全世界范围肝 脏疾病的主要病因之一 ALD 病人常常与同时发生的其他肝脏疾病 如并存非酒 精性脂肪性肝病 慢些病毒性肝炎 共有危险因素 早在其它肝脏疾病被认识 或具体测试可利用之前 ALD 的许多自然史研究甚至治疗资料已实施 因此 在一些这样的研究中酒精的个体影响就可能由于这些附加的其它肝脏损害所混 淆 尽管有局限 关于 ALD 的资料仍然足够阐述该病的病理生理 影响肝损害 的发展可能因素包括酒精消费的剂量 时间和种类 饮酒模式 性别 种族 以及相关危险因素包括肥胖 铁负荷 伴随的病毒性肝炎感染和遗传因素 世界各地酒精摄入种类有地理差异 6 大约 2 3 的成年美国人摄入一些酒精 7 大多数摄入少量或中等数量并且这样做没有临床疾病的证据8 10 然而 一 种类型饮酒者大量摄入酒精发展为生理耐受和脱瘾过程而被诊断为酒精依赖 11 第二种类型为酒精滥用者和问题饮酒者 是有害的使用酒精 定义为发展的消极 的社会和健康后果的饮酒 如无业者 失去家庭 器官损害 意外伤害或死亡 12 还没有认识到酗酒仍然是一个显著的问题并且损害在预防和治疗 ALD 病人 上的努力 13 14 虽然确切的流行病学尚不清楚 估计大约 7 4 的成年美国人 满足 1994 年诊断酒精滥用和 或酒精依赖的 DSM IV 标准 15 非常近期的资料 显示 4 65 满足酒精滥用标准和 3 81 满足酒精依赖标准 16 在 2003 年 44 的 来源于肝脏疾病的死亡归咎于酒精 17 来源于酒精性肝病的人口死亡率水平与全国酒精饮料销售数据显示的人均 酒精消费有关 关于葡萄酒饮用者可能较低的肝损害风险其资料有相矛盾之处 18 19 一项流行病学研究预计人均酒精消费每增加 1 升 独立型的饮料 男 性肝硬化增长 14 而女性肝硬化增长 8 20 在限制配给酒精使用以及定义酒 精性肝病上这些资料必须被考虑 科技文献过去常常使用不同的标准饮用量定 义 表 2 许多研究是通过与病人或其家人面谈以确定饮酒模式 这种方法 受许多偏差的影响 可以导致无效的酒精消费的评估 21 虽然可利用的资料有其局限性 自 1996 年产生的世界卫生组织 WHO 全球酒精数据 库系统可用于评估世界范围的酒精消费类型以及允许比较酒精相关发病率与死亡率 22 在 发达国家酒精相关性疾病的负担最高 总伤残调整生命年数值可高达 9 2 而且 甚至在世界发展中地区酒精也在全球疾病负担中占有较大的比例 并且随着时 间的推移预计在这些地区将出现重大的增长 22 23 疾病谱疾病谱 酒精相关性肝损害的疾病谱从单纯性肝脂肪变性到肝硬化呈现多样化 疾病 发展没有必然地截然不同的阶段 反而 在个体中可同时出现多种阶段 24 25 ALD 常常 分为 3 种不同的病理类型 脂肪肝或单纯性肝脂肪变性 酒精性肝炎 和慢些肝炎并肝纤 维化或肝硬化 26 后者有许多病理学改变 有不同程度的特异性 ALD 改变 包括 Mallory s 小体 巨大线粒体 或中央静脉周围和窦周纤维化 24 摄入超过 60g 天酒精的 90 个体出现脂肪肝 27 但也可发生在摄入少于上 述量的个体人群 28 单纯无并发症的脂肪肝通常无症状并且有自限性 在戒酒 后 4 6 周可以完全可逆 29 然而 几项研究提示尽管戒酒仍有 5 15 的病人进展为纤维 化及肝硬化 30 31 一项研究显示持续的酒精使用 40g 天 增加 30 的进展至肝硬化风险 以及纤维化或肝硬化风险达 37 32 纤维化相信起始于中央静脉周围区域并且受酒精摄入量的影响 33 34 中央静脉周 围纤维化与纤维连接蛋白沉积可发生在 40 60 平均 25 年每天饮酒超过 40 80g 的病人 中央静脉周围硬化是酒精性肝损害进展至纤维化或肝硬化的一个 显著的独立危险因素 33 35 ALD 最终发展为肝硬化 通常为小结节型 偶然也 可为混合型或大结节型 36 部分 ALD 可发展为重度酒精性肝炎 AH 总体上近期预后差 37 重度酒精 性肝炎亦表达了一种疾病谱 从轻度损害到严重的影响生命的损害 并常常表 现为慢性肝脏疾病背景下的急性改变 38 39 其确切的患病率尚不清楚 但 ALD 病人的病理研究显示 AH 可占住院酒精性肝病病人的 10 35 40 42 通常 有 症状的病人表现为晚期肝脏疾病 超过 50 的病人伴随有肝硬化并有急性失代 偿 而且 甚至相对较轻的病人也有高的进行性肝损害风险 50 的病人进展 为肝硬化 43 44 在持续滥用酒精的病人 AH 恶化至永久的损害的可能性增加 一项小的研究随访达 18 个月显示戒酒并不能保证完全可逆 仅 27 的戒酒病 人有病理上的正常化 而 18 得病人进展为肝硬化 其余病人有持续的 AH 45 危险因素危险因素 不像其它许多肝毒素 酒精诱导的肝脏疾病或肝硬化发展恶化的可能性并 不完全是剂量依赖性 因为它可仅发生在部分病人 许多危险因素被确认可影 响发展和恶化肝脏疾病风险 酒精摄入量 独立的摄入种类 是 ALD 发展的最重要的危险因素 46 酒精 摄入的数量与肝脏疾病的发展不是明确的线性关系 47 48 然而 在人均酒精消 费与肝硬化患病率之间存在显著相关 49 男性摄入酒精 60 80g 天 女性摄入 酒精 20g 天 10 年发展为肝硬化风险增加 6 50 然而 甚至摄入上述水平的 酒精也仅有 6 41 发展至肝硬化 6 51 一项基于人群的队列研究近 7000 例两 个意大利北部社区人群 甚至在有非常高的每日酒精摄入量 120g 天 的病 人 仅 13 5 发展为 ALD 50 肝硬化或非肝硬化慢些肝脏疾病的风险随总的一 生酒精摄入超过 100kg 或每日摄入 30g 天而增加 50 与非饮酒者比较每日酒 精摄入 30g 天发展为肝硬化或低程度的肝脏疾病的概率分别为 13 7 和 23 6 50 酒精消费的种类可以影响发展肝脏疾病的风险 民意调查超过 30000 例丹 麦人群 摄入啤酒或烈性酒与摄入葡萄酒比较更可能与肝脏疾病相关 18 另一种确认的因素是饮酒的方式 与仅在就餐时间饮酒比较 在就餐时间 外饮酒据报道增加 ALD 风险 2 7 倍 52 狂饮被一些研究者定义为一次就餐男性饮 用 5 杯女性饮用 4 杯 显示增长 ALD 风险以及全因死亡率 53 54 女性对酒精介导的肝毒性敏感性是男性的 2 倍 与男性比较较低剂量和较 短时间的酒精消费也可以发展为更为严重的 ALD 55 一些研究显示在消费同样 数量的酒精后女性与男性的血液酒精水平不同 56 这是由于胃的乙醇脱氢酶数 量不同 女性身体脂肪比例更高 或月经周期酒精吸收的变化 57 基于流行病 学证据的酒精阈值效应 建议在没有其它慢些肝脏疾病的人群男性 安全 酒 精摄入限制在每周 21 单位女性限制在每周 14 单位 1 个单位定义等同于 8g 酒精 58 59 然而 其它的资料认为更低的酒精数量对女性也是有毒的 表明 女性更低的阈值或许是每周不超过 7 个单位 47 更高的肝损害的风险可能是与 个体的人种及种族遗传有关 60 非洲裔美国人与西班牙男性酒精性肝硬化比例 高于高加索男性 并且西班牙男性死亡率最高 61 这些差异与酒精消费数量的 不同并没有相关性 62 蛋白质热量营养不良出现及程度在 ALD 病人预后中起着重要的作用 死亡率增加与营 养不良程度成正比 接近 80 病人为重度营养不良 低于正常的 50 63 微量元素异常如 肝脏维生素 A 消耗或维生素 E 水平下降也可以潜在的加重肝脏疾病 64 在动物中摄取富含 多不饱和脂肪加重酒精诱导的肝脏疾病 65 但摄取富含饱和脂肪酸可以起预防 作用 肥胖与超重与 ALD 风险增加有关 66 67 另外环境因素 遗传因素容易诱发酗酒和 ALD 68 70 生长在领养家庭中的 酗酒者小孩较非酗酒者领养的小孩有显著高比例的酒精依赖 18 比 5 71 基于人口的研究显示其中如有饮酒者则同卵双胞胎大约两倍于双卵孪生很可能饮 酒 同卵双胞胎更可能有相似的酒精消费频率与数量 72 并且 同卵双胞胎酒 精性肝硬化比例显著高于双卵孪生 73 最后 基因多态性参与酒精的新陈代谢 包括乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 和 细胞色素 P450 系统 在这其中调节内毒素介导的细胞因子释放与 ALD 有关 74 75 然而 在资料中 酒精滥用的特异性易感基因异常与 ALD 发展还没有牢 固地确定 慢些病毒性肝炎与酒精之间有明确的协同作用 共同作用较单独导致更晚期的肝脏疾 病 丙型肝炎病毒与酒精结合较酒精单独诱发更晚期肝损害 76 77 患病年龄轻 更重的病 理特征和生存率下降 78 一项大的队列研究输血后丙型肝炎病人过量的酒精滥用的影响 显示肝硬化比例上升 30 倍 79 虽然确切的酒精毒性阀值尚不清楚 在病人中风 险可能是低的和非均匀的 但按照这些资料似乎应慎重的规劝丙型肝炎病人放弃甚至中 等数量的酒精 诊断诊断 ALD 的诊断是结合各种特征包括明显的酒精摄入史 临床肝脏疾病症状 和支持的实 验室异常 80 令人遗憾的是 检测这些的能力受病人和医师因素的限制 和诊断性实验室 缺陷一样 在这些病人中常见否认酒精滥用和少报酒精摄入量 81 82 医师低估酒精相关性 问题并甚少提出具体的推荐意见 83 84 医师的发现与实验室的证据对于 ALD 可能无诊断价 值 特别是在轻度 ALD 和早期肝硬化病人 85 因此 临床医师必需要有一个低的界限 值以提高可能是 ALD 的问题 并且依靠酒精滥用的间接证据 如问卷调查 来自于 家庭成员的信息 或实验室检查以提高或确定临床疑诊 86 A A 酒精滥用的筛选酒精滥用的筛选 临床医师通常未筛选病人 这样就无法认识及恰当的治疗酗酒者 87 可以提示酒精滥 用或酒精依赖的临床病史包括酒精摄入的模式 种类和数量 及酒精滥用的社会与心理后 果的证据 这从其它的损害或过去的创伤可得到提示 如频繁跌倒 撕裂伤 烧伤 骨折或急诊就治 88 在筛选酒精滥用中生化试验的敏感性低于问卷调查89 90 但 在确认复发上有用 91 92 各种问卷调查表用于检测酒精依赖或滥用 包括 CAGE MAST 密歇根酗酒者筛选试验 酒精使用障碍鉴别试验 AUDIT 89 93 使用结 构性面谈 用诸如终生饮酒史作为工具 常用作量化一生酒精消费的金标准 94 CAGE 问卷调查表起初用于确认住院病人的酒精问题 现在仍然是使用最广泛的筛选工 具 然而 在几个度量上它还有缺陷 其着重在酒精消费的后果上而不是实际的饮酒数量 上 并且它指的是一生的行为模式而不是短期或近期的变化 但是 其优点包括 易于实施 短 4 个问题 简单 是或不是 且可与临床病史结合或作为 自填式书面文件 由于其持久性 被用作广泛的人群检测 一项荟萃分析其特征 超过 2 个阳性的应答作为界限值 发现总体上合并的敏 感性和特异性分别为 0 7 与 0 90 95 大多数医师熟悉CAGE 问卷调查表 建议作为一般性 筛选使用 96 表 3 AUDIT 包括 10 项问卷调查是由世界卫生组织 WHO 提出以避免种族 和文化偏差 97 并着重在确认过量饮酒者 与短的筛选工具比较它有更高的敏感性和特异 性 在初级保健中敏感性 51 97 特异性 78 96 98 与其它筛选试验比较它有 3 个 优点 可以确认现在还不是酒精依赖的饮酒者风险 包括测量酒精消费量 并且最后它包 括当前和一生的饮酒时间跨度 AUDIT更可能检测到明显的酒精依赖或滥用被诊断 之前的有问题的饮酒 这样可以更稳健有效的用于各种各样的人群 99 101 对于临床 医师一个可能的程序建议询问酒精消费的数量 前一年过量饮酒天数的数值 即男性 5 杯 天 女性 4 杯 天 与 1 版AUDIT 问卷调查表一样 102 表 4 AUDIT 评分 8 或有 1 个过量饮酒日构成一个阳性筛选的试验 且应及时的进 一步评估和排除酒精使用障碍 102 然而 不管选用哪种筛选工具 对于临床医师重要的是将筛选包含进他们的日常实践 中 98 103 这点特别重要 因为一些资料显示这些筛选工具可以改善医师预测临床长期预 后的能力 包括住院治疗酒精相关性诊断 104 在许多门诊包括大规模调查中长期使用生物标志物 谷氨酰转移酶 GGT 进行评估 105 106 令人遗憾的是 敏感性和特异性偏低限制了 GGT 升高在酒 精滥用诊断中的用途 107 109 随广泛性肝损害 GGT 水平可波动110 文献报道 酒精性肝硬化病人 GGT 低 100 或总胆红素 GGT 1 是 1 年死亡率的预 测因素 110 在其预后的能力方面虽然其它试验室检查尚不一致111 然而 结 合其它的生物标志物在诊断酒精滥用或问题饮酒上 GGT 可以作为附加的独立 因素 112 大红细胞症可见于滥用酒精的个体但还缺乏敏感性 在住院的病人中 结合升高的 GGT 和平均红细胞体积或随着时间的推移这些参数的变化可以改 善诊断酒精滥用的敏感性 多个其它可以客观检测酒精使用或滥用的候选生物 标志物被研究 113 114 缺糖转铁蛋白被充分的研究但其敏感性及特异性有限115 其受 年龄 性别 体重指数 和其它慢些肝脏疾病影响 116 118 尽管在酒精消费或滥用上可能 的量化 可靠的检测上是有热情的 但缺乏敏感性及特异性降低了对于任何单一的生 物标志物的信心 119 B ALD 的诊断的诊断 ALD 的诊断依据酒精过量的记录资料和肝脏疾病的证据 120 没有单一的实 验室标志物可以最终确定酒精是肝脏疾病的病因 此外 酒精是众多引起肝脏 损害的因素之一 在多重原因肝脏疾病的病人中很难评估单独酒精在其中具体承担的 作用 文献报道在酒精性肝损害病人可出现一些实验室异常指标包括升高的血清转氨酶 并用于 ALD 诊断 121 重度酒精性肝炎血清谷草转氨酶 AST 可特征性升高超过 2 6 倍 正常上限 但 AST 水平 500IU L 或 ALT 200IU L 在酒精性肝炎中并不常见 除了酒精变质 或随之而来的对乙酰氨基 酚用药过量 122 这样则应考虑其它的病因 大约 70 的病人 AST ALT 比值 2 在无肝 硬化的酒精性肝脏疾病其价值更高 123 125 AST ALT 比值 3 高度提示 ALD126 C C 体格检查体格检查 ALD 病人体格检查发现可以从正常到提示晚期肝硬化 如同其它类型的慢些肝脏疾病 虽然特异性较高 但体格检查特征的敏感性低甚至是在晚期疾病或肝硬化中 127 因此建议 出现这些特征有助于 裁定 存在晚期疾病 127 但明确为 ALD 的特征或许是非常困难确认 ALD 的肝脏触诊可以是正常的且对于肝脏体积并不能提供精确地信息 128 在酗酒 者中可靠地体格检查发现与肝硬化可能性高有关 129 与非 ALD 比较虽然在 ALD 中一些体格 检查发现十分常见 腮腺肿大 掌跖腱膜挛缩症 以及特别是那些相关于女性化的 体征 但对于 ALD 没有单一或一系列的体格检查发现有 100 的特异性或敏感性 130 一 些体格检查特征也可以传递独立的预后信息 一些具体的特征与 1 年以上增长的死亡风险 由关 包括 于之有关的相对风险 肝性脑病 4 0 前腹壁上的可见静脉 2 2 水 肿 2 9 腹水 4 0 蜘蛛痣 3 3 和乏力 2 1 131 虽然临床这些有点帮助 但来 自于体格检查的发现应慎重诠释 因为当不同的检查人员参与时在判定这些特征 中的每一项均有相当大的异质性 132 有学者报道在重度酒精性肝炎 AH 中可闻 及肝血管杂音 133 在一些中心被用作 AH 的诊断标准134 然而 其敏感性和 特异性尚不明确 135 在一组 280 例连续的住院病人 仅 4 例 4 240 1 7 有 AH 和肝硬化的病人可闻及杂音 136 因而忠告应慎重采纳这条作为诊断标准 137 重要的是临床医师关怀病人并认识到 ALD 并不是孤立存在的 其它的酒精 滥用相关的器官功能障碍可以与 ALD 一起存在 包括心肌病 138 139 骨骼肌肉萎 缩 140 胰腺功能障碍 和酒精神经毒性141 在临床检查时必须寻找这些疾病 的证据 以便提供恰当的治疗 142 D D 肝脏影像肝脏影像 影像检查常常用于肝脏疾病的诊断 但并不能确定酒精作为肝脏疾病的明确病因 然 而 通过超声 CT 扫描或 MRI 可以诊断脂肪变性 确诊肝硬化和肝癌 并被实验室检查进 一步确定 143 144 影像检查的主要价值是在滥用酒精的病人排外其它肝功能检查异常的 病因 如胆道阻塞病变 或肝脏浸润型和非肿瘤性疾病 145 MRI 常用于肝硬化辅助诊 断 鉴别病毒性肝炎相关的终末期肝病 特征性改变可提示酒精性肝硬化 包括尾状叶 高容积指数 常见右后肝切迹和与慢性病毒性肝炎所致肝硬化比较基于 ALD 所 致的肝硬化的更小的肝再生结节 146 虽然这些改变可在超声和 MRI 上确认 但还 不清楚这些结果是否有普遍性 146 147 E E ALD 的肝活检的肝活检 在处理 ALD 中虽然肝活检并不是完全必要的 但它有助于确诊 144 多达 20 的有酒精滥用史的病人有继发或共存的肝脏疾病病因 148 在无失代偿性疾 病时临床和生化指标不能明确肝脏疾病的程度 肝活检有利于确定肝脏疾病的 阶段和程度 144 149 根据酒精诱导的肝损害病人的程度及阶段其病理特征是不同的 包括脂肪 变性 小叶炎症 汇管区纤维化 Mallory s 小体 核空泡 胆管增殖和纤维化或 硬化 24 然而 这些特征可以同时出现在一个活检标本且并不是 ALD 单独特有 的 重度酒精性肝炎 AH 的临床诊断是基于典型的临床表现 过量酒精消费情 况下严重的肝功能障碍 并排外其它原因所致的急性和慢些肝脏疾病 部分 AH 病人肝活检有特征性病理改变 包括融合实质坏死 纤维化 窦内和窦周 胶原沉积 气球样变性 和早期影响中央静脉周围区域的小叶炎症 34 中性粒细胞浸润 肝脏 在胞质结构周围特征性的聚集成群被称为Mallory s 小体 150 表达聚集的 细胞角蛋白中间丝和其它蛋白质 特征性肝活检病理改变也表达了预后的重要 信息 另外进一步确定诊断和疾病程度分级 炎症程度 亦即中性粒细胞浸润的 程度 和胆汁淤积性改变与增长的差的预后有关 也可以预测皮质类固醇治疗严重 AH 的应答 151 152 酒精性肝炎中的巨大线粒体与 AH 程度轻 肝硬化发病率低和并发症少 以及长期预后良好有关 153 AH 与中央静脉周围和胞周纤维化有关 这可以预示着进一步的 肝硬化 特别是在继续滥用酒精及并存有丙型肝炎病毒感染的病人中 33 154 Mallory s 小体 巨大粒线体 中性粒细胞浸润和纤维化也可以在其它情况下出现 而不仅 仅是在 ALD155 虽然肝活检并不适用所有的病人 但临床医师的临床观察与肝活检病理发 现仅中度的一致 包括所有疑诊 AH 病人的肝活检研究显示仅 70 80 的病人 得到病理证实 156 这激发了做出确切的病理诊断 然而 部分由于肝活检可能 出现的风险 以及个别治疗的风险 如 ALD 不需要治疗或 AH 经非侵入性评估 个体病人预后 通常不需要病理性诊断 也许 假如研究性治疗或有相关风险 的治疗经过仔细考虑 包含行肝活检的风险效益比是可以改变的 推荐意见 推荐意见 1 临床医师应该讨论病人酒精的使用 并且任何怀疑可能酒精滥用或过度使用临床医师应该讨论病人酒精的使用 并且任何怀疑可能酒精滥用或过度使用 应及时使用结构性问卷调查表并进一步评估应及时使用结构性问卷调查表并进一步评估 I C 级级 2 2 有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人 应进一步行实验室检查以排除其有酒精滥用或过度使用病史及有肝脏疾病证据的病人 应进一步行实验室检查以排除其 它病因及明确诊断它病因及明确诊断 I C 级级 3 3 有有 ALDALD 和和提示症状的提示症状的病人病人应酌情筛选其它终末器官损害的证据应酌情筛选其它终末器官损害的证据 I C 级级 4 4 临床诊断重度酒精性肝炎 临床诊断重度酒精性肝炎 AH 的病人其药物治疗经仔细考虑 或 的病人其药物治疗经仔细考虑 或基本诊断有合理基本诊断有合理 存在的不确定性的病人 应考虑肝脏活检 这一决定取决于当地专家和在存在的不确定性的病人 应考虑肝脏活检 这一决定取决于当地专家和在凝血凝血 障碍病人中实施肝活检的能力 病人的障碍病人中实施肝活检的能力 病人的病情严重程度 和病情严重程度 和在考虑中的治疗类型在考虑中的治疗类型 I C 级级 预后因素预后因素 A 酒精性肝炎的预后酒精性肝炎的预后 治疗的取决关键在于评估病人预后的能力 许多个体的临床与实验室因素以及单独的 病理特征性改变被调查以度量疾病的预后 在酒精性肝炎 AH 中 马德里判别函数 MDF 是一种特定疾病预后评分 被用于病人的病情严重程度的分层 157 原始方 案是由酒精性肝炎的临床资料取得 之后修正为 MDF 4 6x 病人凝血酶原 时间 对照凝血酶原时间 总胆红素 mg dL 158 病人评分 32 死亡风险高 1 个月死亡率率高到 30 50 151 特别是有肝性脑病和升高的 MDF 的这些病 人死亡率最高 虽然基于常规实验室检查 MDF 相对容易实施 但使用 MDF 的 几个缺陷应该注意 尽管它是一种连续性检查方法 但它的阐释 使用 32 为阀值 使其基本上是明确的分类方法 一旦病人超过这一阀值 其死亡风险较高 但 无特异性 包含随时间推移实验室数据变化的动态模型也被用于评估病人的结 果 包括住院第一周胆红素的变化 而这与泼尼松龙治疗的酒精性肝炎病人结果显 著相关 159 表 5 列出了一些用于酒精性肝炎病人的预后评分系统 其它的评分系统也被推荐用于病人的分层 包括结合临床与实验室的多伦 多大学指数 131 贝克莱尔模型151 MELD 终末期肝病模型 评分160 和格拉斯哥酒 精性肝炎评分 GAHS 161 至少在某些人群 在包括敏感性和特异性的具体特性检测中 后两种模型与MDF 以及其它肝硬化评分系统 如 Child Turcotte Pugh 评分或 CTP 比较 162 163 因为包括制定检测界限值的固有的权衡 这些指数的最佳 的切点还没有明确的建立 一些研究者建议这些指数的特异性界限值包括 MDF 32 或MELD 11 显示在能力上大致等同检测病人预后差 具有相似的敏 感性和特异性 162 其它研究显示 MELD 的界值分别为 18164 19165 21 166 表 6 几项研究认证了住院期间这些指数重复检测及计算的实用性 包括在一周 MELD 或MDF 评分和分数变化的程度 在第一周MELD 评分变化 2 分显示独立预测 住院的死亡率 164 近期提出的 GAHS评分其测试特征与 MELD 及MDF 评分比较 虽然 显示较高的准确性 但在预测 1 个月与 3 个月死亡率上与MELD 及MDF 评分比 较大体上敏感性低 161 门静脉高压的程度也是肝损害严重程度一个敏感的标志 167 近期提出结合门静脉高压的指标与不对称二甲基精氨酸及其立体异构体的 评分系统以预测结果 168 与 CTP MELD 以及 MDF 评分比较 显示总体敏感 性为 73 及特异性为 83 提示至少与其他评分系统一样有效 168 然而 这 些结果需要进一步资料确认 作为以早期检测高危预后差的病人为目的 需要充分利用这些检测评分的敏 感性 使用 MDF 界值为 32 和 或出现肝性脑病 以选择治疗的病人似乎是 合理的 推荐意见推荐意见 5 临床高度疑诊酒精性肝炎的病人 除临床高度疑诊酒精性肝炎的病人 除其它可利用的临床资料之外 其它可利用的临床资料之外 应使用应使用马德里马德里 判别函数判别函数 MDF MDF 对其差的预后风险进行分层 使用对其差的预后风险进行分层 使用 MELDMELD 评分连续计算评估随时间推移病人评分连续计算评估随时间推移病人 的病情也是合理的 的病情也是合理的 I BI B 级 级 治疗治疗 ALD 的治疗是基于疾病的阶段和具体治疗目标而定 169 170 肝硬化并发症 包括肝功能衰竭 肝性脑病 和门静脉高压 腹水 静脉曲张出血 的治疗如 同非 ALD 病人一样 另外应注意的是与酒精明确相关的其它器官功能障碍 170 A 戒酒戒酒 戒酒是 ALD 最重要的治疗手段 171 戒酒显示能够改善预后与肝损害的病 理特征 降低门静脉压力及减缓肝硬化的恶化 改善 ALD 所有阶段病人的生存 率 171 174 然而 女性病人这些改善较少可能发生172 175 176 这种改善相对 较快 66 酒精来源的病人可观察到在 3 个月内有显著的改善 177 持续的酒精 消费导致增长的门静脉高压性出血风险 特别是在既往有出血史的病人 同时 短期和长期生存率恶化 178 戒酒后再饮酒是任何时候所有病人的一个主要危险因素 179 180 根据随访 时间以及再饮酒定义 如任何酒精消费 vs 中等到有害的饮酒 估计各不相同 但超过 1 年复发率在 67 81 181 因而 几种药物被尝试用于帮助维持戒酒 使用的第一种药物双硫仑在 1983 年被美国食品和药物管理局 FDA 认可 然而 复习已发表的文献推断双硫仑提高戒酒的证据很少 182 同时由于其耐受性差 该药已 被其它新药所替代 在 1995 年纳曲酮被证实用于酗酒的治疗 它是一种纯阿片拮 抗剂能控制对酒精的欲望 但是 它也显示能引起肝细胞性损害 循征系统综 述 29 篇随机临床资料纳曲酮和纳美芬 另一种阿片类拮抗剂 的使用 推断短 期纳曲酮治疗能降低复发的风险 183 阿坎酸是一种新药 其结构类似于抑制性神经 递质 氨基丁酸 GABA 可减少戒断症状 184 在 15 项对照资料中阿坎酸显示减少 戒断症状包括酒精欲望 但它在生存率方面的影响目前还不清楚 185 当结合心理 咨询和帮助时其效果非常明显是维持而不是诱导缓解 在已戒酒的酗酒者中其显 示减少复发率 维持戒酒 和降低复发的程度 对尚未戒酒或未成为戒酒者的 酗酒者无显著影响 阿坎酸是否在联合纳曲酮使用中有附加的效果还有争议 一项 近期大规模随机对照临床资料显示在维持戒酒中与纳曲酮或特别心理咨询比较 阿坎酸并无实质性益处 186 有少量资料在晚期肝脏疾病中使用这些药物 一项随机临床资 料显示在肝硬化病人中使用一种 氨基丁酸 b 受体激动剂巴氯芬对实现和维持戒酒有 益 187 推荐意见推荐意见 6 在有酒精诱导的肝损害证据的病人 推荐严格戒酒 因为持续酒精使用与疾在有酒精诱导的肝损害证据的病人 推荐严格戒酒 因为持续酒精使用与疾 病恶化有关病恶化有关 I B 级 级 7 纳曲酮或纳曲酮或阿坎酸可以考虑联合心理阿坎酸可以考虑联合心理咨询以减少已戒酒的酒精滥用咨询以减少已戒酒的酒精滥用 依赖病人复发依赖病人复发 可能可能 I A 级级 B 酒精性肝炎的治疗酒精性肝炎的治疗 酒精性肝炎的治疗基石是戒酒 虽然甚至已戒酒的病人仍有增长的进展为 肝硬化的风险 但是在继续饮酒的病人肝硬化风险明显增高 188 189 特别是在 女性 175 190 虽然没有明确的剂量 效益资料 但发展为酒精性肝炎仍存在界值 酒精消费超过 40g 天者风险增加 46 191 而且 如同酒精性肝炎能够持续存在 或再发 在 AH 发作后 没有可推荐的安全的酒精消费数量 尝试减少而不是 完全戒酒的病人有显著的再饮酒风险 192 这样推荐一生完全戒酒是合乎情理的 MDF 评分 32 无肝性脑病 或 MELD 评分低 如 MELD 18 或 GAHS 评分 8 有低的并发症风险的酒精性肝炎病人不是迫切需要考虑治疗 特别是那些在住院期间肝脏评分改善的病人 随总胆红素的下降 通过单独戒 酒和支持治疗他们将有可能自发性改善 然而 对于那些有较差预后的更重的 疾病应该考虑药物治疗 1 1 营养治疗营养治疗 酗酒者常有显著的蛋白质热量营养不良表现 一定数量的维 生素和微量矿物质缺乏 包括维生素 A 维生素 D 维生素 B1 叶酸 维生素 B6 和锌 193 一项涉及 363 例酒精性肝炎的退伍军人管理局合作研究中 基于 人体和实验室检查发现 100 的病人有蛋白质和 或蛋白质热量营养不良 194 此 外 营养不良的程度与疾病严重程度和结果相一致 194 早期的发现推动了许多合成类固醇 营养补充剂 积极肠道营养的临床资 料 这些研究中的部分资料显示改善肝脏功能的生化指标和营养参数 但不能 证实有短期生存率改善 195 然而 至少在一些资料 达到营养目标和正氮平衡 的亚组病人较未达目标的病人有生存率改善 196 例如 在一项研究中 30 例达 到正氮平衡的病人死亡率仅有 3 3 而仍为负氮平衡的病人死亡率为 58 196 近期一项比较 35 例病人结果的营养治疗研究 将病人随机分为 1 个月肠 内管饲 2000kcal 天与 40mg 天泼尼松治疗 197 结果发现死亡率无差异 但死亡时间 进程不同 肠内管饲组死亡中位时间为 7 天 泼尼松治疗组为 23 天 营养支持治疗 生存超过第 1 个月的病人与类固醇治疗病人比较似乎有死亡率下降 8 比 37 197 虽然从技术上讲这是一项阴性的研究 但治疗组间相似的总体死亡率提示 了营养干预的作用 198 特别是按照相对有利的风险 效益比 基于这些资料 对于有营养不良风险的 AH 病人其它学会推荐口服或胃肠外营养支持治疗 199 2 2 类固醇类固醇 基于近 40 年的 13 项临床资料 表 7 酒精性肝炎中研究最 广泛的是类固醇治疗 这些资料中多数例数较少 这样限制了统计学检测甚至中度的治疗效果 5 篇文献显示与安慰剂组比较类固醇治疗组改善结果 短期死亡率下降 而 8 篇文献显示没有效果 然而 重要的是应注意到这些资料使用了不同的收集与 排除标准和药物剂量 并且是在不同种类的病人人群中研究 来自于这些资料 的 3 项荟萃分析显示治疗组生存率有改善 200 202 然而 一项荟萃回归使用不同 的统计学加权不同的资料 未显示任何差异 203 最近期这些资料的荟萃分析虽 然证实在有肝性脑病和 或 MDF 评分 32 的亚组病人类固醇治疗有效果 但在 全部治疗组病人的死亡率上类固醇未能显示有显著的统计学效果 204 但在这一 研究的亚组上相当大的统计学异质性亦限制了作者报道总体有益的效果 该发 现的含意还不清楚 但当在亚组中的统计学异质性对研究中的临床差异和 或方 法学差异起作用时 这些分析可显示偏差或混淆 205 解决该问题一个潜在的方 法是使用临床试验中的个体病人资料 这一相当于 金标准 的方法进行荟萃 分析 206 不过随时间推移在这些研究存在大的变异 检索及组合这一领域所有临床试验 的原始资料是不现实的 这一方法是使用综合数据集进行追踪 使用联合来自于 3 个安慰剂对照试验的原始资料 在类似的疾病严重程度病人中 如 MDF 32 结果显示与对照组比较治疗组病人短期生存率显著增加 84 6 比 65 207 这显示了适中的绝对风险减少 但 30 的相对风险减少 转化为需要治疗的人数 为 5 例如 需要治疗 5 个病人以避免 1 个死亡 上述最近期的荟萃分析 204也 排除了一项近期比较类固醇和联合抗氧化剂的试验 该实验显示在治疗组病人 皮质类固醇有类似的保护作用 208 虽然有可能抗氧化剂本身是有害的209 使 用的剂量似乎不太可能说明生存率的差异 资料一致性建议类固醇的保护作用 虽然这些临床资料中类固醇治疗的剂量和疗程不同 但最适用的证据建议 泼尼松龙的剂量 根据临床情况 40mg 天 x 4 周 然后减量超过 2 4 周 或停 用 可以使用强的松代替 210 重要的是应认识到在重度酒精性肝炎伴胰腺炎 胃肠道出血 肾功能衰竭 或活动性感染的病人类固醇的疗效还没有被评估 在许多酒精性肝炎的早期研究中上述疾病被排除在研究之外 在所有的药物治疗的研究中有一个重要的问题 这一问题也是在文献中被 认识到相当长一段时间 就是这些治疗可能在晚期肝脏疾病并不是有效的 正如使用类 固醇有一个界值 如鉴别病人有高危死亡倾向 定义为 MDF 评分 32 但 也有一个上限 超过它则以减少炎症级联反应为目的的药物治疗导致的害处将 超过其益处 一项研究调查了该问题 认为 MDF 54 的病人使用类固醇治疗 较未使用者有更高的死亡风险 211 然而 其界限值还需要进一步证实 近期一项在所有类固醇治疗的病人中使用 6 个变量预测 6 个月死亡率的衍生 模型 包括年龄 肾功能不全 血肌酐 1 3 或肌酐清除率 40 白蛋白 凝血酶原时间 胆红素和超过一周胆红素变化 显示与 MDF 或 GAHS 评分比 较能改善预测能力 212 这一模型可从互联网获取 其 允许鉴别通过了其它治疗仍处于高危的病人 3 抗细胞因子治疗抗细胞因子治疗 大量证据显示细胞因子异常表达 包括肿瘤坏死因子 TNF 及大量下游细胞因子在 AH 的病理生理中起着重要的作用 因此 一些 文献研究了对免疫环境 针对特定细胞因子特别是 TNF 的影响 其中首先被研究的是一种口服磷酸二酯酶抑制剂己酮可可碱 它也是TNF 分泌的抑制剂 一项随机安慰剂对照临床资料在 101 例有临床证据的重度 AH 检测了己酮可可碱的应用 213 显示住院死亡率为 40 低于安慰剂对照组 减少的大部分与 大体上低的肝肾综合征 HRS 可能性有关 HRS 与治疗组 12 例死亡中的 50 有关 而安慰 剂组 24 例死亡中 91 7 与 HRS 有关 其它被研究的特定 TNF 抑制剂包括一种单克隆嵌合抗 TNF 抗体英利昔单抗 和依那西普 一种包含人类 TNF 受体配体结合部分和人类 IgG1Fc 段的融合蛋 白 214 在英利昔单抗的第一个临床资料中 20 例肝活检证实为酒精性肝炎且 MDF 评分在 32 55 之间 基于原始的MDF 评分 证实评分 93 有增长的死亡风险 的病人 随机接受英利昔单抗 5mg kg 强的松 40mg 天 11 例 或强的松单 独治疗 215 在总体死亡率上未发现重大差异 但在其它预后标志上有明显下降 包括联合治疗组的细胞因子水平和 MDF 评分 另一项在法国 19 个中心实施的 资料 随机分配 36 例肝活检证实为酒精性肝炎且 MDF 评分 32 的病人接受泼 尼松龙 40mg 天 4 周 比较单独泼尼松龙治疗与泼尼松龙 英利昔单抗治疗 10mg kg 在 0 2 4 周 216 在泼尼松龙 英利昔单抗治疗组发生 7 例死亡 后该研究被提早结束 单独泼尼松龙组有 3 例死亡 泼尼松龙 英利昔单抗治疗 组 7 例死亡中的 4 例与感染有关 而单独泼尼松龙组仅 1 例与感染有关 该研 究的设计特别是研究中的英利昔单抗的剂量被批评易诱发感染 217 在 48 例中 重度酒精性肝炎 MELD 评分 15 病人中检测依那西普 3 周给于 6 次 的疗效 令人遗憾的是 治疗组与安慰剂组比较 1 个月死亡率未见显著差异 并且在 6 个月有增长的死亡率 218 虽然有强有力的理由仍支持在酒精性肝炎中使用抗 TNF 治疗 但也有最小 程度抑制 TNF 的理论基础 因为它在肝再生及细胞凋亡中起着一定的作用 219 这样 按照来自最大的英利昔单抗资料和依那西普研究被观察到的差的临 床结果 胃肠外使用这些 TNF 抑制剂应限制在临床试验中 关于具体治疗的推 荐还需要等待这些试验的结果 目前还没有比较类固醇或营养与具体的抗 TNF 治疗的重大临床资料 4 联合治疗联合治疗 尽管认为这些治疗各自可能经由独立的机制而作用 但仅有 很少的资料比较序贯治疗或联合治疗方法的益处 一项研究检测了己酮可可碱在 29 例重度 AH MDF 32 病人的使用 这些病人均为根据泼尼松龙治疗 1 周后 胆红素下降水平对类固醇治疗无应答的病人 与先前治疗的病人 尽管缺乏胆红素反 应仍继续类固醇治疗 比较 2 个月死亡率无改善 因此不支持早期转换到己酮可 可碱治疗的两步策略 220 几个老的研究调查了合成类固醇和营养干预 基于假设两 种治疗经由相似的机制起作用 如纠正蛋白质热量营养不良 的作用 221 一项 初步研究在 13 例重度 AH 病人中评估了类固醇联合肠内营养的作用 发现总体 死亡率 15 可能有来自预期的改善 222 随着新的治疗的出现 有必要重新考 虑药物治疗的风险 效益比 建议有可能在疾病严重程度的界限值较低时使用低 毒性的治疗 然而 这些新治疗确切的作用以及它们开始使用的界限值仍然不 清楚 5 5 其它治疗其它治疗 在酒精性肝炎中许多其它的治疗方法也被研究 但还不能显 示出令人信服的益处 包括抗氧化剂 维生素 E 水飞蓟素 联合抗氧化剂 抗纤维化药物 秋水仙碱 抗甲状腺药物 丙硫氧嘧啶 PTU 肝再生促 进剂 胰岛素和胰高血糖素 合成类固醇 氧甲氢龙和睾酮 以及钙通道 阻滞剂 氨氯地平 多不饱和卵磷脂 和大量的补充和替代药物 O Shea 和 McCullough 报道 224 除直接作用于基础病理生理异常的治疗之外 一些 研究也调查了在 AH 病人中其它积极的干预措施 如分子吸附再循环系统 225 虽然早期的研究结果是乐观的 在治疗组好于预期的结果 但进一步的系列病 例报道丧失了人们对它的期望 226 也有病例报道在类固醇治疗失败的重度 AH 病人使用白细胞清除疗法的结果 227 228 这些报道是有希望的 但在推荐它们适当使用 之前必须等待这些病人结果的比较研究成果出来 图 1 显示推荐的治疗酒精性肝炎的程序 推荐意见推荐意见 8 所有酒精性肝炎的病人均应劝告完全戒酒所有酒精性肝炎的病人均应劝告完全戒酒 I B 级级 9 所有酒精性肝炎或晚期所有酒精性肝炎或晚期 ALD 病人均应评估营养缺乏 蛋白质热量营养不良 病人均应评估营养缺乏 蛋白质热量营养不良 和维生素及微量矿物质缺乏 那些有严重疾病的应积极地予以肠内营养治疗 和维生素及微量矿物质缺乏 那些有严重疾病的应积极地予以肠内营养治疗 I B 级级 10 轻 中度酒精性肝炎的病人轻 中度酒精性肝炎的病人 定义为定义为MDFMDF 评分 评分 3232 无肝性脑病 并且在住院第 无肝性脑病 并且在住院第 1 1 周血胆红素有改善或周血胆红素有改善或 MDFMDF 下降下降 应密切监测应密切监测 但除了营养支持和戒酒之外可能并不需 但除了营养支持和戒酒之外可能并不需 具体的药物治疗而且具体的药物治疗而且也没有益处也没有益处 III B 级级 11 有严重疾病的病人 有严重疾病的病人 MDFMDF 评分评分 32 32 有或无肝性脑病 有或无肝性脑病 并且无类固醇使用禁忌症 并且无类固醇使用禁忌症 应考虑应考虑 4 周疗程的周疗程的泼尼松龙泼尼松龙 40mg 天天 x 28 天 一般随后停用或天 一般随后停用或 2 周减量周减量 I I A A 级级 12 有严重疾病的病人 如有严重疾病的病人 如MDFMDF 评分评分 32 32 应考虑 应考虑己酮可可碱己酮可可碱治疗 治疗 400mg 口服口服 tid 4 周 特别是假如有类固醇使用禁忌症周 特别是假如有类固醇使用禁忌症 I B 级级 ALDALD 的长期治疗的长期治疗 图 2 显示推荐的治疗酒精性肝炎的程序 1 1 营养治疗营养治疗 ALD 中常见蛋白质热量营养不良 与肝硬化主要的并发症 感染 肝性脑病 和腹水 比例增加有关 并预示着预后差 194 总共 13 项研究 7 篇为随机研究 6 篇为开放研究 在酒精性肝硬化病人 中调查了口服或肠内营养支持的疗效 治疗时间 3 天 12 个月 Stickel 等综述 229 这些研究中的多数受标本数量少和疗程短限制 在一项研究中 35 例住 院的严重营养不良或失代偿酒精性肝硬化病人肠内营养 3 4 周与对照的予以常 规口服饮食比较 似乎改善生存率 P 0 065 肝性脑病 肝功能和 Child Pugh 评分 197 长期研究中 在慢性肝性脑病病人 3 6 个月相等含氮数量支链 氨基酸 BCAA 与酪蛋白补充剂饮食比较 230 显示改善肝性脑病 氮平衡和血 胆红素 在失代偿酒精性肝硬化病人补充蛋白质和 1000kcal 热量超过 1 年也显 示降低住院感染 231 有研究支持在酒精性肝硬化病人长期积极地肠内或口服途径营养治疗 显 示能够改善病人营养状况 232 233 虽然有争议 但有可能防止肝硬化并发症 195 234 强调早餐与夜间点心的多样饮食和高于正常饮食摄入 蛋白质 1 2 1 5g kg 热量 35 40kcal kg 的规范经口饮食似乎是有益的 235 236 最后 在间歇性急性 疾病或基础慢性肝脏疾病恶化时 上限的蛋白质 1 5g kg 和热量摄入 40kcal kg 可改善蛋白质热量营养不良 234 在治疗这些病人时应考虑到 推荐意见推荐意见 13 酒精性肝硬化病人应该接受酒精性肝硬化病人应该接受较短的时间间隔给食较短的时间间隔给食 强调夜间点心和早餐 以改善氮强调夜间点心和早餐 以改善氮 平衡平衡 I I A A 级级 2 2 药物治疗药物治疗 在 ALD 病人中许多其它的药物被分析 这其中包括 PTU 被认为可减少酒精诱导的高 代谢状态 237 238 一项循证综述 6 篇 PTU 在酒精性肝脏疾病中使用的随机对照资料 共 710 例住院病人接受 PTU 或安慰剂治疗 酒精性肝脏疾病的病人在总体或肝脏相关死亡 率 肝脏疾病并发症或肝脏病理上 PTU 与安慰剂比较并未显示出任何益处 239 S 腺苷 L 蛋氨酸 SAMe 补充可能有益 其为谷胱甘肽的前体 也被广