创伤脓毒症易感基因多态性的研究进展.doc

创伤脓毒症易感基因多态性的研究进展 综述与进展创伤脓毒症易感基因多态性的研究进展程少文陈晓松彭磊袁伟吕传柱摘要创伤主要见于青壮年人群，是导致45岁以下人群死亡的首要原因。 脓毒症是创伤患者最严重的并发症之一，也是患者死亡的主要原因。 不同感染菌群和环境等因素对脓毒症的发生、发展和预后影响很大，但个体的遗传因素也有极其重要的作用。 随着人类基因组时代的到来，大量创伤脓毒症易感基因和位点也被发掘，本文将从炎性因子、细胞表面模式识别受体等方面全面阐述与创伤脓毒症相关的易感基因和位点。 关键词创伤脓毒症基因研究R6A D0I1011969iissn1673548X201801042创伤主要见于青壮年人群，是导致45岁以下人群死亡的首要原因，造成的经济和社会损失也居各种疾病之首?。 现代创伤救治技术的日益提高使得创伤直接导致的病死率明显下降，但是，在院内治疗过程中仍面临着各类创伤并发症的威胁，而脓毒症是创伤患者最严重的并发症之一，也是创伤患者死亡的最主要原因之一。 不同感染菌群和环境等因素对脓毒症的发生、发展和预后影响很大，而研究显示个体遗传因素对脓毒症也有重要的作用，脓毒症的发病高危因素中遗传因素是环境因素致病效应的2倍。 一、炎性因子基因多态性与创伤脓毒症易感性1白细胞介素(interleukin，IL)类白细胞介素类细胞因子是参与脓毒症病理生理过程的重要细胞因子，其中可以分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子。 Gu等对308例严重创伤患者进行基因多态性的检测，发现IL一1仅一889CT、1L一1B一1470GC、1L一1p一511CT(rsl6944)、1L1p一31CT、1L一4589TC、1L一6572CG、1L一8252TA，1L一10819TC多态性位点中高反应性基因型的数量越多，则其脓毒症发生率越高。 而Aardo Palumbo等将71例严重烧伤患者和109例健康人进行了对比研究，检贝0IL一6174CG，IL一10819CT、IL一101082AG和IL一-177488TC与脓毒症的关联基金项目国家自然科学基金资助项目 (71263014)；海南省卫生厅基金资助项目(201I一036)；海口市重点科技计划项目(xx61)570102海口，海南医学院第一附属医院创伤中心(程少文、彭磊、袁伟)，急危重症医学部(陈晓松)；571199海口，海南医学院(吕传柱)通讯作者吕传柱，教授，主任医师，博士生导师，电子信箱luchuanzhuemss168性，结果发现IL一6和IL一17的基因多态性位点与脓毒症的发生没有明显的关联，只有IL101082AG与脓毒症的发生有关。 有研究者提取了69例严重创伤患者的DNA，其中52的患者并发脓毒症，选取了IL一18的两个单核苷酸多态性(singlenu cleotide polymorphism，SNPs)(一607bp and一137bp)进行检测，一607位点c和A的等位基凶频率分别为59和4l，而一137位点G和c的等位基闲频率分别为79和21。 虽然单个SNPs与脓毒症的发生没有明显关系，但如果患者同时携带一607CA与一137GC基因型(CAGC)，则发生脓毒症的概率明显减少。 Gupta等最近的研究显示在印度北部人群中1L一1B一51lCT和IL一101082GA与创伤后脓毒症的发生有密切的联系，而1L一1B一511CT和IL一1R(pst I1970TT)与创伤患者的病死率有关。 2肿瘤坏死因子(tumor necrosisfaetor，TNF)TNF也是在脓毒症产生和转归过程中一类重要的细胞因子，如果TNF持久大量的释放将引起重症脓毒症，甚至脓毒性休克。 目前对TNF基因多态性的研究主要集中在一 238、一 308、一1037等位点上，其中一308位点是研究最多的。 Menges等”对159例严重创伤患者进行一308位点的基因多态性研究，创伤后第1天检测发现，一308位点携带等位基凶A的患者血清中TNFOt的浓度明显高于携带等位基因G的患者，而且严重脓毒症发生率更高。 O Keefe等?也发现TNFOt一308位点等位基L大J A能够增加创伤后严重脓毒症发生和患者死亡的风险。 Teuffe1等检索出了1950xx年问所有关于TNF一308多态性与脓毒症关联性的文章，进行系统医学研究杂志2018年1月第47卷第1期综遵与进展综述和Meta分析，最后得出的结论是TNF一308位点与脓毒症的发生有密切的相关性，在脓毒症患者病死率方面却没有明显的影响。 在Gupta等的研究中TNF一仪一308和TNFOt一238都和创伤后脓毒症的发生相关。 3其他炎性因子 (1)干扰素一(interferon一y，IFN一)xx年Stassen等对IFNr基因多态性和创伤后脓毒症的发生进行了研究，结果发现61例严重创伤患者中49的人群并发脓毒症，对创伤脓毒症相关的等位基因进行了筛选，其中等位基因c和D的频率最高，分别为34和52。 脓毒症患者中有62的人携带D等位基因，而只有29的人携带c等位基因。 与其他等位基因组合相比，等位基因D的纯合子DD发生脓毒症的风险最高(65)。 McDaniel等对68例严重创伤患者分种族进行了研究，其中50的非裔美国人并发脓毒症，42的高加索人发生脓毒症。 在非裔美国人脓毒症人群中，IFNr一841TA(AA)基因型对创伤脓毒症的发生具有抑制作用，而在高加索人群中这种作用不明显。 在Gu等的研究中，IFNr一874A与创伤后脓毒症的发生并没有明显的关联性。 (2)高迁移率族蛋白B1(Highmobility groupbox1，HMGB1)HMGB1是一种重要的晚期致炎因子，内毒素及多种炎性因子均可诱导HMGB1的释放，从而参与炎性反应过程。 Zeng等对HMGB1基因的标签SNPs进行筛选，发现rs2249825与LPS刺激后的HMGB1水平有明显关系。 rs2249825位点G等位基因携带者的血浆HMGB1水平与C等位基因携带者相比明显升高，而且G等位基因携带者的创伤脓毒症发生率明显高于c等位基因携带者，而rs1412125和rs1045411对严重创伤患者脓毒症的发生没有明显作用。 二、模式识别受体基因多态性与创伤脓毒症易感性1Toll样受体(tolllike receptors，TLRs)TLRs是参与机体免疫应答的一类重要蛋白质分子，可以识别各种不同的疾病相关分子模式(PAMP)，再激活一些信号通路，从而引起一系列炎性因子的生成，参与炎症过程，因此关于TLRs基因多态性与脓毒症基因易感性的关系也有众多研究。 Thompson等叫收集了1961例创伤患者样本，其中46的患者并发脓毒症，2l的患者发生脓毒症休克。 并对TLR1的3个SNPs(TLR17202AG(rs5743551)，TLR11804GT(Ser602Ile)(rs5743618)和TLR1742AG(Asn248Ser)(rs4833095)进行了检测，结果发现TLR17202G(rs5743551)和TLR1742AG(Asn248Ser)(rs4833095)增加了创伤患者脓毒症的发生率和病死率。 Chen等从我国汉族人群中选出了5个TLR4的SNPs(2381AG、2242TC、1892GA、1837AG和1418TC)，其中TLR42242TC、TLR41892GA和TLR41837AG多态性位点在转录因子结合点上，只有TLR42242TC明显增强了TLR4的转录活性。 而后对303例严重创伤患者进行了TLR4基因多态性的临床关联性研究，发现c等位基因能够促进TNF一和IL一6的产生，TLR42242TC明显增加了创伤脓毒症的发生率。 但是，在Bronkhorst等8的研究中，TLR2(T一16934A和R753Q)、TLR4(D299G和T399I)及TLR9(T一1486C和T一1237C)只是增加了严重创伤患者感染革兰阳性菌的风险，并没有增加发生脓毒症的风险。 2分化抗原簇14(cluster ofdifferentiation14，CD14)CD14是脂多糖(1ipopolysaharide，LPS)受体复合体的主要成分之一，LPS激活靶细胞，CD14也参与此过程，然后诱导多种炎性细胞因子释放，导致各类炎症和感染性疾病的产生2o3。 CD14基因存在多个基因多态性位点，而一159CT是目前研究的最多的。 顾玮等通过对我国汉族严重创伤患者进行CD14基因多态性检测，发现CD141145A和CD14159C是两个最高频多态性位点，发生频率分别为39和426，且严重创伤患者若携带CD141145A或一159C等位基因，则发生脓毒症的概率更大。 但也有一些研究认为CD14基因多态性对创伤后脓毒症的发生没有影响。 3髓样分化蛋白2(myeloid differentiation一2，MD一2)MD一2和CD14分子可以协同作用，使TLR4分子将LPS信号转导入细胞内，激活一系列信号通路，引起各类细胞因子反应，致使全身炎性反应综合征(systemic inflammatory responsesyndrome，SIRS)的形成。 中国汉族严重创伤患者中MD一21625C等位基因的频率为776，G等位基因的频率为224，G等位基因携带者创伤后并发创伤脓毒症的风险性较c等位基因携带者明显升高，因此，MD一21625G是严重创伤后并发脓毒症的高风险因素。 4其他受体 (1)糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycationend products，RAGE)RAGE是Toll样受体一样，是个非常重要的受体分子，可以将】69综遵与迹展J MedRes，Jan2018，Vo147No1胞外信号传递至胞内，激活天然免疫反应。 Zeng等发现RAGE一429TC(rsl800625)是一个功能位点，它会改变转录因子的结合，而携带T等位基因的创伤患者更容易发生脓毒症； (2)NOD样受体(nucleotidebinding oligomerizationdomainlike recep-tors，NLRs)Nod样受体蛋白3(NLRP3)是细胞内模式识别受体NLRs的重要成员，可以在内外源性刺激下启动机体的免疫炎性反应，介导一些炎性介质的分泌。 Zhang在7l8例重庆地区严重创伤人群中发现两个SNPs(rs20274321017GA、rs12048215+5134AG)与创伤脓毒症的发生密切相关，一1017A等位基因能够明显增强NLRP3的活性，且A等位基因携带者在创伤后发生脓毒症的风险性更高。 (3)糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor，GR)GR与糖皮质激素形成复合物产生效应是机体内部最重要的抗炎机制，GR在严重创伤早期及全身性炎症反应中具有重要作用。 但是Duan在95例严重创伤患者身上检测发现GR的基因与创伤后脓毒症的发生没有相关性。 三、其他基因多态性与创伤脓毒症易感性随着创伤脓毒症基因易感性研究的不断扩展与深入，创伤脓毒症的其他易感基因型也不断被挖掘出来，如过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferatoractivated receptor，PPARy)，microRNA，基质金属蛋白酶8(matrix metallopr0teinase一8，MMP8)，脂多糖结合蛋白(1ip叩0lysaceharidebinding protein，LBP)等都与创伤脓毒症的发生、发展密切相关，而这些不同基因或位点都可以作为创伤脓毒症预警中的分子标志。 近年来，国内外关于创伤脓毒症易感基因多态性的研究日益增多，但是，目前这方面研究也存在一定的局限性，如样本量小、研究的地区及人群种族有限、研究方法单一及如何实现临床指导意义等。 但随着此类研究的不断扩展与深入，与创伤脓毒症相关的遗传信息将会被进一步挖掘，这对于疾病的早发现和早治疗有着重要作用，能为创伤患者实现精准化救治提供良好的理论依据。 参考文献1Cothren CC，Moore EE，Hedegaard HB，et a1Epidemiology ofurban traumadeathsA prehensivereassessment10years laterJWorld JSarg，xx，31 (7)I50715112Deitch EA，Dayal SDIntensive careunit managementof thetrauma patientJCrit CareMed，xx，34 (9)229423013Cooke GS，Hill AVGeics ofsusceptibility tohuman infectious170diseaseJNat RevGe，xx，2 (12)9679774Rish NJSearching forgeic determinantsin thenew millenniumJNature，2000，405 (6788)8478565Gu W，Zeng L，Zhou J，et a1Clinical relevanceof13cytokine gene polymorphism sin Chinesemajor trauma patientsJIntensive CareMed，xx，36 (7)126112656Aardo PalumboA，Forte GI，Pileri D，et a1Analysis of1L一6，IL10and IL17geic polymorphismsas riskfactors forsepsis developmentin burnedpatientsJBurns，xx，38 (2)2082137Stassen NA，Breit CM，Norfleet LA，et a11L一18promoter polymorphisms correlatewith the development ofpostinjur ysepsisJSurgery，xx，134 (2)3513568Gupta DL，Nagar PK，Kamal VK，et a1Clinical relevanceof singlenueleotide polymorphismswithin the13cytokine genesin NorthIndian traumahemorrhagic shockpatientsJStand J Trauma ResuscEmerg Med，xx，23 (96)1139Bayley JP，Ottenhof fTH，Verweij CLIs therea futurefor TNFpro-moterpolymorphisms?JGenes Immun，xx，5 (5)31532910Menges T，Knig IR，Hossain H，et a1Sepsis syndromeanddeath in trauma patientsare associatedwith variationin thegene encodingtumor necrosis factorJCrit CareMed，xx，36 (5eefe GE，Hybki DL，Munf ordRSThe G一A singlenucleotidepolymorphismat the308position in the tumor necrosis factoralpha promoterincreases the riskf orsevere sepsisafter traumaJJ Trauma，xx，52 (5)81782512Teuffel O，Ethier MC，Beyene J，et a1Association betweentumornecrosisfactoralpha promoter一308AG p0Iym0phismand susceptibility tosepsis and sepsis mortalityasystematic reviewandmetaa-nalysisJCrit CareMed，xx，38 (1)27628213Stassen NA，LeslieNorfIeet LA，Robertson AM，et a1Interferongamma genepolymorphisms andthedevelopment of sepsisin patients with traumaJSurgery，xx，132 (2)28929214McDaniel DO，Hamilton J，Brock M，et a1Molecular analysisof in-f lammatorymarkersin traumapatients atrisk ofpostinjury plieationsJJ Trauma，xx，63 (1)14715715Zeng L，Zhang AQ，Gu W，et a1Clinical relevanceof singlenucleotide polymorphismsof thehighmobility groupbox1protein geuein patientswithmajor traumain SouthwestChinaJSurgery，xx，15l (3)42743616Thompson CM，Holden TD，Rona G，et a1Tolllike receptor1polymorphisms andassociated outesin sepsisaftertraumatic injuryacandidate geneassociation studyJAnn Surg，xx，259 (1)17918517Chen K，W angYT，Gu W，et a1Functional significance oftheTolllike receptor4promntergene polymorphismsin theChinese Hanpopulationf JCrit CareMed，xx，38 (5)1292129918Bronkhorst MW，Boye ND，Lomax MAZ，et a1Singlenueleotide polymorphismsin theTolllike receptopathway increasesusceptibili-ty toinfections inseverely injuredtraumapatientsJJTraumaAcute CareSurg，xx，74 (3)862870(下转第174页)综述与进展J MedRes，Jan20l8，Vo147No1microparticlesJCell Res，xx，26 (6)7137277Pfankuchen DB，St6hing DP，Schlesinger M，et a1Low molecularweight heparintinzaparin antagonizescisplatin resistanceof ovarian cancer cellsJBiochem Pharmacol，xx，97 (2)1471578Oommen D，iannakis D，Jha ANBRCAI deficiencyincreasesthesensitivity ofovarian cancer cells toauranof inJMurat Res，xx，7847858159W angW，Kryczek1，Dust61L，et a1Effector Tcells abrogatestromamedi atedchemoresistancein ovarian cancerJCell，xx，165 (5)109211051O石占荣，黄冬梅，邓克红，等干扰素一维持治疗对中晚期卵巢癌无进展生存期及生存率的影响J中国妇幼保健，xx，30 (33)589558971l RodrikOutmezguine VS，Okaniwa M，Yao Z，et a1Overing roTOR resistancemutations witha newgeneration mTORinhibitorJNature，xx，534 (7606)27227612Jenner ZB，Sood AK，Coleman RLEvaluation ofrucaparib andpanion diagnosticsinthePARP inhibitorlandscape forrecurrent ovariancancertherapyf JFuture Oncol，xx，12 (12)1439145613Mohell N，Alf redssonJ，Fransson A，et a1APR一246overes resistance tocisplatin andduxorubiein inovarian cancer cellsJCell DeathDis，xx，6el79414Fransson AGlaessgen D，Alf redssonJ，et a1Strong syncrgywith APR246and DNAdamaging drugsin primarycancercellsf rompatients withTP53mutant HighGrade Serousovarian cancerJJ OvarianRes，xx，9 (1)2715Zhang Y，Fox JT，Park YU，et a1A NovelChemotherapeutic Agentto TreatTumors withDNA MismatchRepair DeficienciesJCancer Res，xx，76 (14)4183419116Pan Q，Xue M，Xiao SS，et a1A Combinationtherapy withbaicalein andtaxol promotesmitochondriamediated cellapoptosisinvolving inAkt!一catenin signalingpathwayJDNA CellBiol，xx，35 (11)646656l7常世杰，李硕，李艳秋，等，大黄素对人卵巢癌紫杉醇耐药细胞株SKOV3TAX耐药的逆转作用J解剖科学进展，xx，21 (3)24I一244l8曲红光，高磊，贺丹，等灵芝多糖逆转卵巢癌细胞株顺铂耐药的作用及其机制J吉林大学学报医学版，xx，37 (2)25025419Bordoloi D，Roy NK，Monisha jet a1Multitargeted agentsin eanc-ercellchemosensitizationwhat welearnt fromcurcumin thusfarJ1Recent PatAnticancer DrugDiscov，xx，l1 (1)679720Gronowicz G，Secor ERJr，Flynn JR，et a1Human biofield therapydoes notaf fecttumor sizebut modulatesimmune responsesin amouse modelfor breastcancerJJ IntegrMedi，xx，14 (5)38939921Dons koiBV，Chernyshov VP，Osypchuk DV，et a1Repeated cuppingmanipulation temporarydecreases naturalkiller lymphocytef requency，activity andcytotoxicityJJ IntegrMed，xx，14 (3)19720222Fox BA，Sanders KL，Rommereim LM，et a1Secretion ofrhoptr yand densegranule effeetorproteins bynonreplicatiug toxoplasmagundii uracil auxotrophscontrols thedevelopmentofantitumor immunityJPLuS Ge，xx，12 (7)elO0618923Lizotte PH，W enAM，Sheen MR，et u1In situvaination withCOWpea mosaicvirus nanoparticlessuppresses metastatiancerJNat Nanotechnol，xx，11 (3)29530324Pantelidou C，Cher ubiniG，Lemoine NR，et a1The ElBI9Kdeleted oncolyticadenovirus mutantAdA19K sensitizespancreatic cancercells todruginduced DNAdamage bydownregulating Claspinand Mrel1JOncotarget，xx，7 (13)15703一l572425UusiKerttula HDavies JCoughlan L，et a1Pseudotyped ctv136integrintargeted adenovirusvectors forovariancancertherapies IJOncotarget，xx，7 (19)2792627937(xx0213)(修嘲日期xx0227)(上接第1