CN103655492A一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用

CN103655492A一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用 (10)申请公布号103655492A (43)申请公布日xx.03.26103655492A (21)申请号xx10361089.5 (22)申请日xx.09.24A61K9/20(xx.01)A61K31/192(xx.01)A61K47/38(xx.01)A61K47/32(xx.01)A61P1/04(xx.01) (71)申请人天津药物研究院地址300193天津市南开区鞍山西道308号 (72)发明人连潇嫣任晓文王博李洪起徐为人王玉丽 (74)专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人郭广迅 (54)发明名称一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用 (57)摘要本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（140）:（0.013），优选为1:（110）:（0.011），更优选为1:（27）:（0.31）。 还提供了所述索法酮滴丸剂的制备方法，以及在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。 (51)Int.Cl.权利要求书2页说明书16页附图11页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请权利要求书2页说明书16页附图11页 (10)申请公布号103655492A103655492A1/2页21.一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其特征在于，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（140）:（0.013），优选为1:（110）:（0.011），更优选为1:（27）:（0.31）。 2.根据权利要求1所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比为1:（120）:（0.15），优选为1:（110）:（0.11），更优选为1:（27）:（0.31）。 3.根据权利要求1或2所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述基质为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种，优选为聚乙二醇 1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇 6000、泊洛沙姆188407和聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）中的一种或多种。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述增溶剂为聚山梨酯20 85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种，优选为聚山梨酯60 85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的索法酮滴丸剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，优选为羧甲基淀粉钠和/或交联羧甲基纤维素钠。 6.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂的制备方法，其特征在于，该方法包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸，所述熔融法包括以下步骤将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为1060min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；所述溶剂-熔融法包括以下步骤将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，优选搅拌时间为1060min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在制丸之前对索法酮进行气流粉碎；优选地，经气流粉碎后的索法酮的粒度小于100m，优选为580m，更优选为550m。 8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的温度为50150，冷凝液的温度为-210，滴速为560滴/min，滴头内外径分别为0.82.0mm和0.92.2mm，冷却柱高度为10100cm，滴距为120cm；优选地，所述冷凝液为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。 9.根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对制丸得到的滴丸进行包衣；优选地，所述包衣为包衣锅包衣或流化床包衣；更优选地，所述包衣锅包衣包括以下步骤将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持片温为2040，均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸；所述流化床包衣包括以下步骤将滴丸置于流化床中，控制进风温度为4060，出口温度为2535，开动仪器，保持床温为2830，均匀喷入含有丙权利要求书103655492A22/2页3烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。 10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述包衣锅包衣中的包衣液包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为包含欧巴代85G-II水性预混包衣粉。 11.权利要求1至5中任一项所述的索法酮滴丸剂，或按照权利要求6至10中任一项所述的方法制得的索法酮滴丸剂，在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。 权利要求书103655492A31/16页4一种索法酮滴丸剂及其制备方法和应用技术领域0001本发明涉及一种索法酮制剂，具体涉及一种可提高索法酮溶出度的索法酮滴丸剂，及其制备方法和应用。 背景技术0002索法酮（sofalcone）是一种胃粘膜保护剂类抗溃疡药，具有增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，促进胃粘膜修复的作用，主要通过增强防御因子而对消化性溃疡发挥良好效果，总有效率可达80%左右。 但索法酮在水中几乎不溶，这会影响其在体内的吸收。 为了提高索法酮在体内的生物利用度，日本专利（申请号JP2000239162和申请号JP2000086509）分别公开了两种解决办法。 一种是将索法酮粉末与水溶性赋形剂及表面活性剂混合，利用球磨机使粒子微粉化（100微米以下），配合使用高分子助溶剂二氧化硅使溶解性改善；另一种方法是将索法酮粉末与羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素混悬于溶剂，融和、溶解后，除去溶剂，在所得混合物中加入月桂硫酸钠及制剂辅料，制成含有索法酮的固体制剂，可以提高索法酮的生物利用度。 但是此方法在工艺中使用了二氯甲烷与乙醇等有机溶剂，而二氯甲烷还具有很大的毒性，这不仅导致制备成本高，而且操作复杂，存在一定安全隐患。 为解决上述问题，本发明人于xx年5月年申请了一种增加索法酮溶出度的制备方法，在水相中以胶体磨对原料进行处理，加入适当的赋形剂、增溶组份混合均匀，制得混合物，较好地解决了索法酮难溶于水带来的溶出差、生物利用度低的缺点，于xx年5月获得授权。 0003由于水相中使用了胶体磨，其产业化规模较难扩大，因此本发明人又提供了一种含有活性成分索法酮的固体分散物及其制备方法，不仅解决了溶出度的问题，还较好解决了产业化的规模问题，目前该发明专利申请尚在实审中。 在此过程中，本发明人又意外地发现了一种包含适当配比的索法酮、基质、增溶剂和崩解剂的滴丸剂，该滴丸剂不仅可以极大地增溶索法酮，其产业化规模也比较成熟，同时生产工艺稳定，重复性较高。 发明内容0004因此，本发明的目的在于克服上述现有技术的缺点和不足，提供了一种稳定性好、生物利用度高及适合大规模生产的含活性成分索法酮的滴丸剂。 本发明还提供了一种含活性成分索法酮滴丸剂的制备方法，以及该索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的应用。 0005本发明提供了一种索法酮滴丸剂，包括索法酮、基质和增溶剂，其中，所述索法酮、基质和增溶剂的重量比为1:（140）:（0.013），优选为1:（110）:（0.011），更优选为1:（27）:（0.31）根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述索法酮滴丸剂还包括崩解剂，所述索法酮、基质和崩解剂的重量比可以为1:（120）:（0.15），可以优选为1:（110）:（0.11），可以更优选为1:（27）:（0.31）。 0006根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述基质可以为明胶、聚乙二醇、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、环糊精及其衍生物中的一种或多种。 可以优选说明书103655492A42/16页5为聚乙二醇 1000、聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇 6000、泊洛沙姆188407和聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）中的一种或多种。 其中，所述泊洛沙姆188407例如可以是泊洛沙姆188和泊洛沙姆407等。 所述聚氧乙烯单硬脂酸酯（s-40）又可以记为聚氧乙烯 (40)单硬脂酸酯或聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯。 0007根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述增溶剂可以为聚山梨酯20 85、聚氧乙烯月桂醇醚、聚维酮、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬蜡醇醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯、甘油、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。 可以优选为聚山梨酯60 85、丙二醇、精氨酸和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。 其中，所述聚山梨酯6085例如可以是聚山梨酯 80、聚山梨酯60和聚山梨酯85等。 0008根据本发明的索法酮滴丸剂，其中，所述崩解剂可以为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。 可以优选为羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种。 所述低取代羟丙基纤维素的羟丙基含量为7.016.0%。 用作崩解剂时，外加内加均可，一般用量为25%左右，在加速其崩解的同时，还能加快药物的溶出度，从而提高生物利用度。 0009本发明还提供了一种制备本发明的索法酮滴丸剂的方法，其中，该方法可以包括通过熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸，0010所述熔融法可包括以下步骤0011将索法酮、基质、增溶剂和崩解剂混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为1060min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸；0012所述溶剂-熔融法可包括以下步骤0013将索法酮、增溶剂和崩解剂溶解或混悬于水或其他溶剂中，例如可以是乙醇等药学上可接受的有机溶剂，然后加入已熔融的基质中，搅拌使其溶解或均匀分散，搅拌时间可优选为1060min，然后将所得混合液逐滴滴入冷凝液中使其冷却固化成丸，取出，吸除丸表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0014根据本发明的方法，其中，在制丸之前可以对索法酮进行气流粉碎。 作为优选，经气流粉碎后的索法酮的粒度可小于100m，可以优选为580m，可以更优选为550m。 0015根据本发明的方法，其中，所述熔融法和/或溶剂-熔融法中的将所得混合液逐滴滴入冷凝液的步骤中，混合液的温度可以为50150，冷凝液的温度可以为-210，滴速可以为560滴/min，滴头内外径可以分别为0.82.0mm和0.92.2mm，冷却柱高度可以为10100cm，滴距可以为120cm。 作为优选，所述冷凝液可以为二甲基硅油、液体石蜡、植物油和水中的一种或多种。 0016根据本发明的方法，其中，所述方法还可包括对制丸得到的滴丸进行包衣。 作为优选，所述包衣设备为包衣锅包衣或流化床包衣。 作为进一步优选，所述包衣可包括以下步骤将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为2040，均匀喷入包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸。 0017根据本发明的方法，其中，所述包衣锅包衣中的包衣液可包含羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、苯乙烯-乙烯吡啶共聚物和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，可优选为包含市售的欧巴代85G-II水性预混包衣粉。 说明书103655492A53/16页60018更具体而言，本发明的索法酮滴丸剂的制备方法可以包括以下步骤00191.使用熔融法和/或溶剂-熔融法进行制丸。 0020所述熔融法包括0021取基质与索法酮、增溶剂等辅料混匀，水浴或油浴加热至熔融，搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。 0022所述溶剂-熔融法包括0023取索法酮、增溶剂等辅料先溶解或混悬于水或其它溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的基质中搅拌使其溶解或均匀分散，倒入滴丸机中，以适宜速度逐滴滴入互不相溶的冷凝液中，冷却固化成丸，取出，吸除丸粒表面的冷凝液，低温干燥，既得。 00242.可以对制得的滴丸进行包衣将上述制得的滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为2040左右，用喷枪喷入包衣液，至包衣液喷完，干燥，即可。 或将滴丸置于流化床中，控制进风温度为4060，出口温度为2535，开动仪器，保持床温为2830，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0025同时，本发明还提供了将本发明的索法酮滴丸剂，或按照本发明的方法制得的索法酮滴丸剂在制备用于治疗胃肠道疾病的药物中的用途。 0026本发明的索法酮滴丸剂及其制备方法和应用具有但不限于以下有益效果00271.本发明的索法酮滴丸剂可大幅提升活性成分索法酮的溶出度，继而可提高索法酮的生物利用度。 例如有关溶出度的测定结果表明，本发明滴丸剂在不同溶媒中各时间点的溶出度均大于索法酮原料，与进口片基本一致，一些情况下甚至比进口片更高。 而药代动力测定结果表明，本发明的滴丸剂均比索法酮的Tmax更小，且Cmax和AUC更大，且均与超微粉索法酮相当甚至更好，说明本发明滴丸剂的生物利用度也得到很大的提高。 00282.由于滴丸剂的载药量非常有限，因此一般对于大规格药物不适宜制备滴丸剂。 但发明人发现，通过选择本发明的滴丸剂，可以使其生物利用度大大提高，继而对载药量的要求相应降低，而且该索法酮滴丸剂的稳定性较好，杂质含量较低，制成的滴丸剂载药量高，工艺稳定重现性好。 00293.本发明的索法酮滴丸剂的制备方法较为简单，不需使用有毒的二氯甲烷，因而生产成本较低，操作工艺更为成熟，有利于扩大产业规模和相关技术的推广。 附图说明0030以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中0031图1a、1b、1c和1d分别示出了本发明实施例1和4的索法酮滴丸剂与索法酮原料和进口片在pH1.2溶媒中、pH4.0溶媒中、水中和pH6.8溶媒中的溶出度曲线。 0032图2示出了本发明实施例1 4、7和9的索法酮滴丸剂与索法酮原料在pH6.8溶媒中的溶出度曲线。 0033图3示出了本发明实施例 1、 2、4的索法酮滴丸剂和索法酮原料的X射线衍射图谱的比较。 0034图4a、4b、4c和4d分别示出了索法酮原料和本发明实施例 1、 2、4的索法酮滴丸剂的差示扫描量热分析图；说明书103655492A64/16页70035其中，图4a的DSC参数峰面积（Integral）-012.50mJ；起始点温度（Onset）143.21；峰值温度（Peak）144.62；终止点温度（Endset）148.08；0036图4b的DSC参数峰面积-524.32mJ；起始点温度52.86；峰值温度57.30；终止点温度60.97；0037图4c的DSC参数峰面积-717.76mJ；起始点温度49.61；峰值温度57.01；终止点温度60.03；0038图4d的DSC参数峰面积-583.43mJ；起始点温度43.33；峰值温度53.55；终止点温度56.87。 0039图5a、5b、5c和5d分别示出了索法酮原料和本发明实施例 1、 2、4的索法酮滴丸剂的红外吸收光谱。 0040图6a、6b、6c和6d分别示出了索法酮原料和本发明实施例 1、 2、4的索法酮滴丸剂的核磁共振氢谱。 具体实施方式0041下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。 0042本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。 虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。 0043实施例10044本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00450046制备工艺0047取聚山梨酯80与索法酮混匀，再加入聚乙二醇1500和聚乙二醇6000混匀，以80水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约1020min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度为80，冷凝液的温度为-2，滴速为30滴/min，滴头内外径分别为0.8mm和0.9mm，冷却柱高度为10cm，滴距为1cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0048对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为35，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0049实施例2说明书103655492A75/16页80050本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00510052制备工艺0053先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度控制在5-50m。 取索法酮、聚乙二醇1500和聚乙二醇6000混匀，以80水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷和交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约2030min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度为80，冷凝液的温度为0，滴速为50滴/min，滴头内外径分别为1.2mm和1.4mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0054对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为35，均匀喷入含有羟丙基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0055实施例30056本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00570058制备工艺0059取聚山梨酯 80、聚氧乙烯鲸蜡醇醚和索法酮混匀，加入聚乙二醇6000和泊洛沙姆188，以80水浴加热至熔融，加入羧甲基淀粉钠，混合搅拌约20min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到液体石蜡中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为70，冷凝液的温度为5，滴速为20滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为100cm，滴距为20cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0060对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，控制进风温度为4060，出口温度为2535，开动仪器，保持床温为28，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0061实施例40062本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 说明书103655492A86/16页9006300640065制备工艺0066先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度小于100m。 取索法酮、泊洛沙姆 188、聚乙二醇1000和聚乙二醇6000混匀，以80水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷和交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约2030min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为65，冷凝液的温度为5，滴速为20滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为100cm，滴距为20cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0067对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40，均匀喷入含有欧巴代85G-II水性预混包衣粉的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0068实施例50069本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00700071制备工艺0072取聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯、索法酮和聚山梨酯80混匀，以80水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约1020min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100，冷凝液的温度为8，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为80cm，滴距为5cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0073对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40，均匀喷入含有聚乙烯吡咯烷酮的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0074实施例60075本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 0076说明书103655492A97/16页100077制备工艺0078先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度小于100m。 取聚氧乙烯 (40)硬脂酸酯和索法酮混匀，以80水浴加热至熔融，加入三羟甲基氨基甲烷，混合搅拌约1020min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100，冷凝液的温度为8，滴速为5滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为60cm，滴距为10cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0079对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为30，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0080实施例70081本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00820083制备工艺0084取索法酮、乳糖和聚乙二醇4000混匀，以80水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠和精氨酸，混合搅拌约1030min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为150，冷凝液的温度为0，滴速为50滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为40cm，滴距为15cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0085对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为25，均匀喷入含有欧巴代85G-II水性预混包衣粉的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0086实施例80087本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 0088说明书103655492A108/16页110089制备工艺0090先将索法酮原料进行气流粉碎，使其粒度控制在550m。 取索法酮、聚山梨酯 60、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混匀，以80水浴加热至熔融，加入低取代羟丙基纤维素和交联聚维酮，混合搅拌约10min使其均匀分散为混悬的混合液，保温静置20min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为120，冷凝液的温度为-2，滴速为60滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为30cm，滴距为2cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0091对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为40，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0092实施例90093本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 00940095制备工艺0096取索法酮和精氨酸加入水中，以80水浴加热搅拌，另取泊洛沙姆F127（即泊洛沙姆407）、聚乙二醇6000和聚氧乙烯月桂醇醚在80水浴中加热熔融混匀，然后加入上述水溶液，搅拌60min使其均匀分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100，冷凝液的温度为0，滴速为30滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为20cm，滴距为12cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0097对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为40，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0098实施例100099本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 0100说明书103655492A119/16页120101制备工艺0102取聚维酮加入乙醇中溶解，再加入索法酮，以60水浴加热搅拌溶解，另取聚乙二醇 6000、聚氧乙烯蓖麻油和低取代羟丙甲纤维素在80水浴中加热熔融混匀，然后加入上述乙醇溶液，搅拌均匀至乙醇挥发完全，并使分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为80，冷凝液的温度为10，滴速为5滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为10cm，滴距为8cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0103对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于包衣锅中，开动鼓风，保持床温为30，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0104实施例110105本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 01060107制备工艺0108取索法酮和谷胱甘肽混匀，依次加入聚山梨酯 80、聚乙二醇4000混合，以80水浴加热至熔融，加入交联羧甲基纤维素钠，混合搅拌约1020min使其均匀分散为混悬的混合液，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为60，冷凝液的温度为6，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为60cm，滴距为18cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0109对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，控制进风温度为4060，出口温度为2535，开动仪器，保持床温为30，均匀喷入含有丙烯酸树脂水分散体溶液的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0110实施例120111本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 0112说明书103655492A1210/16页130113制备工艺0114取聚乙二醇 4000、聚乙二醇6000和聚氧乙烯月桂醇醚混匀，水浴加热熔融，依次加入索法酮和三羟甲基氨基甲烷搅拌均匀，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到液体石蜡中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为80，冷凝液的温度为4，滴速为10滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0115对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为30，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0116实施例130117本实施例用于说明本发明的索法酮滴丸剂的制备方法。 01180119制备工艺0120取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯混匀，80水浴加热熔融，加入索法酮搅拌均匀，保温静置30min，将混合液逐滴滴入到二甲基硅油中使其冷却固化成丸，其中，混合液的温度约为100，冷凝液的温度为0，滴速为40滴/min，滴头内外径分别为2.0mm和2.2mm，冷却柱高度为50cm，滴距为10cm。 将丸粒取出，吸除其表面的冷凝液，干燥，即得滴丸。 0121对所得滴丸进行包衣，将滴丸置于流化床中，开动鼓风，保持片温为30，均匀喷入含有羟丙基甲基纤维素的包衣液，干燥，即得包衣后的滴丸剂。 0122试验例1外观测定0123以滴丸的圆整度、光洁度、丸重差异为主要验证指标，测定结果如下0124表1外观分析0125实施例圆整度光洁度丸重差异（RSD）1圆整光洁1.3%2圆整光洁1.2%3圆整光洁1.5%4圆整光洁2.8%5圆整光洁2.4%9圆整光洁1.9%说明书103655492A1311/16页1413圆整光洁2.1%0126结果表明，聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯 （40）硬脂酸酯、硬脂酸和单硬脂酸甘油酯等均是较好的滴丸成型基质，比例调配得当即可得外观光洁圆整、色泽均匀、硬度好、成型率高的滴丸。 本发明中，尤以PEG1500与PEG6000混合配比为11时粘度与硬度最好且无裂纹，主药与基质配比为1（515）时表面光洁。 0127试验例2崩解时限测定0128采用中国药典xx版二部附录XA方法测定取滴丸6粒，分别置崩解仪吊篮的玻璃管中（不锈钢丝网的筛孔内径为0.425mm），启动崩解仪进行检查，包衣滴丸应在1小时内全部溶散。 结果见表20129表2索法酮滴丸崩解时限测定结果01300131结果表明，以本发明的方法制备的滴丸，均能以较快的速度崩解。 加入崩解剂的滴丸崩解明显加快，有利于药物迅速起效，其中尤以交联羧甲基纤维素钠的效果最好。 未加入崩解剂的实施例9虽较其它滴丸崩解略慢，但也远小于中国药典规定的限度。 0132试验例3X射线衍射测定0133仪器D/max-2500衍射仪（购自日本理学公司）0134测定取样品适量，采用Cu靶在40KV和100mA的条件下，记录索法酮原料和实施例 1、 2、4的索法酮滴丸剂的粉末X射线衍射图谱，具体请见图3，特征衍射峰请见表3。 0135表3XRD特征衍射峰值01360137测定结果表明，原料索法酮和不同滴丸剂处方的粉末XRD衍射图谱中，对应二面角的吸收位置和强度均不同，表明本发明滴丸剂的晶型发生了变化。 0138试验例4差示扫描量热分析测定说明书103655492A1412/16页150139仪器METTLER-DSC822e/200差热分析仪（购自瑞士METTLER TOLEDO公司），升温速度10/min，具体请见图4a、4b、4c和4d，有关数据请见表4。 0140表4差示扫描量热分析数据0141原料实施例1实施例2实施例4熔点144.6257.3057.0153.56空白-57.8558.0459.640142测定结果表明，制备滴丸剂后形成了低共熔物，原料在约144的吸收峰消失。 0143试验例5红外吸收光谱测定0144仪器型号和测定条件BRUKER TENSOR27FT-IR红外光谱仪（购自美国布鲁克公司），采用KBr压片法测定，记录4000400cm-1的光谱图，具体请见图5a、5b、5c和5d，IR特征峰数据请见表5。 0145表5IR特征吸收峰值01460147测定结果表明，本发明滴丸剂的Rx 4、Rx9羧基峰和羰基峰消失，Rx8没有变化，Rx 4、Rx 9、Rx8苯环取代基发生位移。 0148试验例6核磁共振测定0149仪器型号和测定条件BRUKER AV400型核磁共振仪（购自美国布鲁克公司），以氘代水加DMSO为溶剂，记录0-10ppm的谱图，扫描频率400MHz，具体请见图6a、6b、6c和6d，化学位移数据请见表6。 0150表6化学位移数据（ppm）0151原料实施例1实施例2实施例411.568-1.6171.362-1.5021.436-1.5151.439-1.53822.486-2.4942.4942.4922.49133.1513.316-3.4953.329-3.8433.175-3.66844.342-4.5374. 134、4.2464.244-4.2934.266-4.31955.283-5.3175. 075、5.1405.1605.17266.279-6.2826.1876.2226.222-6.28276.469-6.4966.568-6.5856.6416.66287.437-7.5207.139-7.2657. 204、7.3077.272-7.3370152测定结果表明，在核磁共振氢谱中，从高场到低场化学位移和峰型均发生了变化，制备滴丸剂后，辅料中-OH基与羧基、羰基形成氢键或耦合。 0153试验例7溶出度的测定说明书103655492A1513/16页1601541.在相同溶媒中溶出度的测定及对比0155避光操作。 以实施例1 4、7和9的索法酮滴丸为样品，照溶出度测定法（中国药典xx年版二部附录XC，第二法），以0.25%(v/v)吐温80的pH6.8磷酸缓冲液溶液1000ml为溶剂，转速100转/分，于每杯中投入数粒（约相当于含索法酮100mg），依法操作，经5分，10分，20分，30分，45分，60分，90分和120分，用0.8m的滤膜滤过，弃去初滤液10ml，取续滤液1ml于10ml量瓶中用溶出介质稀释至刻度，作为供试品溶液。 另精密称取已干燥恒重索法酮对照品适量，先加乙醇使之溶解，再加溶媒稀释制成10g/ml溶液，作为对照品溶液。 照紫外分光光度法（中国药典xx年版二部附录IVA）在353nm处测定吸收值，按外标法计算溶出度，溶出度曲线请见图2，溶出度数据请见表7。 0156表7pH6.8缓冲液中的溶出度比较（n=3）0157时间（min）5101530456090120原料5%9%16.1%32.3%41.9%51.6%59.7%64.5%实施例18.1%17.2%27.1%53.4%78%87.5%89.3%94.4%实施例25.2%13.5%18.8%50.3%77.2%84.3%88%90.2%实施例39.5%18.4%26.3%54.1%79.5%88.4%90.7%95.6%实施例46.1%112%17.1%43.4%61.9%75.5%80.1%93.4%实施例76.9%14.1%21.8%52.3%73.5%76%79.9%82.2%实施例93.7%7.2%17.1%43.4%68%81.5%83.3%84.4%0158测定结果表明，本发明制得的索法酮滴丸不论在溶出速度和溶出程度上均优于原料。 01592.在不同溶媒中溶出度的测定及对比0160取索法酮原料适量装入普通胶囊，另取索法酮进口片（购自日本大正制药株式会社，批号013C1），以及实施例1和实施例4的滴丸，照上述溶出度测定方法，分别用以下四种溶媒pH1. 2、pH4. 0、水、pH6.8，各加入0.25%(v/v)吐温80制得，测定溶出度。 取样点为5分，10分，20分，30分，45分，60分，90分，120分。 溶媒配制方法如下0161pH1.2溶媒将2.0g氯化钠溶于7.0ml盐酸中，并加水至1000ml，摇匀，即得。 0162pH4.0溶媒取5.44g醋酸钠溶于900ml水中，用醋酸调pH至4.0，再加水稀释至1000ml，摇匀，即得。 0163pH6.8溶媒取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml,加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml，用水稀释至1000ml，摇匀，即得。 0164溶出度曲线请见图1a、1b、1c和1d，溶出度数据请见表8。 0165表8不同溶媒中的溶出度比较（n=3）0166说明书103655492A1614/16页170167测定结果表明，本发明制备的滴丸在上述四