药品注册现场核查管理和规定 PPT课件

1 药品注册现场核查管理和规定 2009年3月张丽 2 体会 参加了在西安举办的 药品研制现场核查和生产现场检查 培训 感受颇深 深切体会到国家整治药品的决心 强调药品的三性 即真实性 准确性 完整性 不管是药品研制现场的核查还是临床现场检查 都强调过程的真实性 它是 药品注册管理办法 的细化 以管理办法为基础 更加具体化 3 一 解读 1 指导思想2核心章节主线3 引入和确定相应的概念4细化执行主体5增加内容6未明确的问题7职责分工8现场核查工作程序9药品注册现场核查要点 4 管理规定 的指导思想 围绕现场核查核心任务 设定核查工作目标确证真实性 实地确证药品研制 生产情况以及原始记录的真实性确认申报资料的 三性 真实性 准确性 完整性确证工艺符合性 实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合 重在强调三性 研究与生产相结合 5 规定 中核心章节主线 有关核查的描述按原因分类 有因核查 常规核查按研制和生产阶段分类 临床前现场核查 临床现场核查 6 申报生产研制现场核查 生产现场检查 上市前样品批量生产 按药品注册申请分类 新药 按照新药申请的程序申报的药品 仿制药 进口药品 补充申请 有可能核查 7 规定 核心章节 以研制和生产阶段划分 分为 药品注册研制现场核查 药品注册生产现场检查以研制不同阶段划分 主要是针对 药品注册研制现场核查 药物临床前研究现场核查 药物临床试验现场核查 申报生产研制现场核查 8 以核查执行主体 结合药品注册申请分类不同划分 主要针对 药品注册生产现场检查 上市前样品批量生产 新药 生物制品生产现场检查 国家局已上市药品改变剂型 改变给药途径生产现场核查 省局仿制药生产现场检查 省局补充申请生产现场检查 省局 9 规定 相应的概念 申报生产研制现场核查的概念申报生产研制现场核查主要是指申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查 若申报生产注册时药学 药理毒理等研究与申报临床相比发生变化 应对变化内容进行现场核查 10 药品注册生产现场检查定义药品注册生产现场检查 是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查 确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程 11 确定 药品注册生产现场管理 定义的相关说明以 药品注册管理办法 62 77 117条对生产现场检查表述为基础明确依据两种生产工艺核查的情形核定的生产工艺 主要针对新药 按新药程序申报的申请 生产工艺发生变更的补充申请申报的生产工艺 主要针对仿制药 12 确定 药品注册生产现场检查 定义的相关说明定义中 确认其是否与 生产工艺相符合的过程 与 药品注册管理办法 第62条 确定 生产工艺的可行性 表述不完全一致 是为了使吸纳长检查人员能够更准确把握生产现场检查 但两种表述实质要求是一致的 确认实际生产过程是否与核定的或申报的生产工艺相符 13 明确 有因核查 的情形有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查药品评审过程中发现的问题药品注册相关的举报问题药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形 14 明确 有因核查 情形的相关说明依据 药品注册管理办法 第16条的规定结合现有的实际情况确定情形增强可操作性增强审评与现场核查有机结合 15 细化核查执行主体 分解并有不同主体承担 按照新药申请的程序申报生产现场检查工作认证中心负责生物制品生产现场检查省局负责 已上市药品改变剂型 改变给药途径 生产现场检查 16 有不同主体承担 按照新药申请的程序申报 生产现场检查工作的相关说明由认证中心负责生物制品生产现场检查根据 药品注册管理办法 62条生物制品的特殊性 17 由不同主体承担 按照新药申请的程序申报 生产现场检查工作的相关说明由省局负责 已上市药品改变剂型 改变给药途径生产现场检查 工作量药品认证管理中心的人力资源省局的能力 18 增加适应症注册申请 不设置生产现场检查 增加适应症注册申请 属于按新药程序申报的药品 但由于增加适应症不涉及生产工艺的改变 不需要进行生产现场检查 所以未纳入 规定 的生产现场检查范围 19 将仿制药和补充申请临场试验纳入核查范围 对于仿制药申请和补充申请 申请人完成临床试验后 应当将临床试验资料报送国家食品药品监督管理局药品评审中心 并报送所在地省 自治区 直辖市药品监督管理部门 省 自治区 直辖市药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查 规定 第11条 20 将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围的相关说明纳入目的 体现全程监管的理念细化了 药品注册管理办法 第82条的程序申请人报送药审中心临床试验资料的同时 报送省局省局组织临床试验现场核查 21 确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求 确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求 第25 26 27 28条说明 依据并细化 药品注册管理办法 第77条规定明确仿制药的生产现场检查为批准上市前的样品批量生产生产现场检查遵循 药品注册管理办法 抽样要求 22 确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求 确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求 第29 30 31 32 33条 23 确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求 确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求的说明依据并细化 办法 第117条的规定 办法 决定补充申请是否需要进行生产现场检查补充申请分为生产工艺发生变更和工艺不发生变更两类 前者用于核定的生产工艺进行生产现场检查 后者用于依据 注册批件 进行现场核查明确补充申请生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查遵循 管理办法 抽样要求 24 确定核查组人员数量 药品注册现场检查专项工作中 核查组由3 人组成 后征求意见中 2人以上即可 25 规定 中未明确的问题 未明确核查各环节具体工作时限未明确现场核查总时间 26 设置药品注册检验抽样专用章 以往 药品注册检验抽样单等需加盖 食品药品监督管理部门受理审查专用章 变更理由 现场核查和检查涉及的部门不仅涉及省局 还有药品认证管理中心等单位 27 现场核查的主体 省局国家局包括 药品认证管理中心药品审评中心 28 职责分工 国家局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理负责组织新药 生物制品批准上市前的生产现场检查负责组织进口药品注册现场核查负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查负责组织涉及药品重大案件的有因核查 29 职责分工 药品认证管理中心负责新药 生物制品批准上市前的生产现场检查 30 药品审评中心负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查 31 职责分工 省局负责所受理药品注册申请的研制现场核查负责所受理已上市药品改变剂型 改变给药途径注册申请的生产现场核查负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查负责所受理药品生产技术转让 变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查负责本行政区域内的有因核查 32 明确工作流程 见教材P20 21 33 药品注册现场核查要点 见P24 25 34 二 药学研究核查要点 申请人应当提供充分可靠的研究数据 证明药品的安全性 有效性和质量可控性 对药物研究的数据和资料的真实性负责 药品注册过程中 药品监督管理部门应当对非临床研究 临床试验进行现场核查 有因核查 以及批准上市前的生产现场检查 以确认申报资料的真实性 准确性 和完整性 35 开展技术审评的前提条件 一仿制药二新药临床三新药生产四补充申请注册申请表及研究资料 研制申报表 见P34 37 36 药学研究研制现场核查要点 药学研究现场核查类型包括 临床前药学研究临床用样品的制备申报生产药学研究其核查要点见P38 50尤其强调质量研究中图谱的真实性问题 并列举存在真实性问题的图谱 37 三药品注册研制现场核查要点 临床前药理和毒理研究部分 1药理毒理部分核查内容研究条件试验动物原始记录委托研究2 核查要点见P57 61 38 检查员可能检查的内容 1 核查方法2 可能核查的原始数据3 可能核查的记录 见P62 63 39 四 SFDA药物临床试验现场核查要点与组织实施 1 核查的要点 见P69 712 组织实施程序 见P72 75 40 新药 期临床试验现场核查及注意事项 1 研究的目的观察人体对新药的耐受程度 得到人体能够耐受新药的剂量范围阐明药物在人体内的吸收 分布 代谢和排泄的动态变化规律评价不同的制剂在人体内的生物等效为下一步的临床试验和临床应用制定合理用药方案提供依据 41 新药 期临床试验研究内容 人体耐受性试验人体药代动力学试验人体生物等效性试验 42 人体耐受性试验中需关注的事项 1 如何选择受试者2 起始剂量如何确定 3 最大耐受剂量的估计4 终止试验标准的可操作性5 剂量递增的考虑6 对耐受和药代试验顺序的看法7 试验结果分析应该注意的问题 见P80 85 43 人体药代与生物等效性试验需关注的事项 1 生物样本分析方法的建立与确证2 如何确立给药剂量3 试验设计的基本要素4 试验结果的分析与讨论 见P86 89 44 期临床试验现场核查的工作内容 1 以新药 期临床试验申报资料新药 期临床试验研究内容的真实性为重点核查内容2 对新药 期临床试验的所有原始资料 原始数据进行全面核实和审查 45 新药 期临床试验现场核查要点 1 临床试验条件2 临床试验记录 见P92 99 46 六 药物 临床试验现场核查及案例分析 药物的临床试验 必须经过国家食品药品监督管理局批准 且必须执行 GCP 47 现场检查的目的 评估是否遵循法规 指导原则及SOP进行 期临床试验 确定受试者权益和安全性是否获得保障确定临床试验资料的真实性促进临床试验更加规范 48 现场检查原则 依法行政标准统一严格检查程序规范廉洁公正过程公开内容全面方法适当重点检查是否真实共建检查和谐局面 49 现场检查类型 1 1 按检查方式分类定期 常规检查有因检查举报违规严重违背GCP同期承担过多个项目或多个相同项目入组率过高或过快安全性或有效期结果异常既往不良行为 50 现场检查类型 2 1 按检查方式分类飞行检查 涉嫌违规 不提前通知 跟踪检查2 按检查对象分类机构 专业检查研究项目 专项检查 51 检查要点 1 试验条件2 试验记录3 数据溯源4 药效学与生物等效性试验的原始图谱溯源5 委托研究是否有委托证明材料 52 现场核查中需注意的几点区别 违规与不规范的区别未做与不完整的区别造假与不严谨的区别组织与个人行为的区别 53 存在主要问题 无SFDA批件或批件有效期已过无伦理委员会批件或先实施 后批准知情同意书缺失或签署存在问题违背试验方案无原始病历或原始病历中记录不全检查结果不能溯源试验用药接收 发放 回收数量不符或记录不全同期承担过多项目或多个相同项目 见P107 115 54 七 药品注册生产现场检查 一 原则1 不能容许批准的新药生产工艺不明确 批准新药后实际生产时还需要摸索工艺2 企业申报并经核定的工艺 企业必须能够用自己的人员 厂房 设备 仪器批量生产出来 证明给检查组确认为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据 包括过程证据 证明真实在真实的前提下最终的研制或生产过程与结果都支持或符合核定的工艺与标准 55 注册生产现场检查要点 检查的目的 评估企业是否符合GMP要求 重点是评估环境 质量管理 人员 设施和设备情况 评估产品生产 批准前生产的批次 中所实施的程序和控制 以确定他们是否与申报材料一致审查注册申请中所提交的生产和检验资料的完整性和准确性 批准前生产批次与计划进行的商业批次 工艺验证方案 的一致性 采集样品 以便对申请中的检验方法进行验证或确认具体要点见 P120 131 56 对24要点归纳为6个方面1 生产现场检查所涉及活动与资料的真实性2 生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性3 批量生产和质量控制过程与核定的处方 工艺 原辅料 和直接接触药品的包装材料来源 质量标准的一致性 4 设备 工艺验证数据对关键工艺参数的支持性5 避免交叉污染措施的可行性 包括清洁方法效果验证数据 6 本品种生产过程药品GMP符合性 57 八 药品抽样的一般原则和要求 一 抽样的重要性1 是药品总体质量评价的重要内容之一2 直接影响检验结果的价值3 是处罚的重要物证之一 58 二 样品抽样应遵循的原则 总的原则和要求手续上合法技术上可靠程序上规范 59 样品抽样应遵循的原则 1 公正性原则2 合法性原则3 代表性原则4 针对性原则5 科学规范的原则 60 抽样的基本要求 抽样的一般步骤1 确定抽样单元数 抽样单元及抽样量2 检查抽样单元的外观情况 如无异常 进行下一步骤 如发现异常情况 如破损 受潮 受污染 应做针对性抽样 3用适当方法拆开抽样单元的包装 观察内容物的情况 如无异常情况 进行下一步骤 如发现异常情况 做正对性抽样 4用适宜取样工具抽取单元样品 进而制作最终样品 分为三份 分别装入盛样器具并签封 将被拆包的抽样单元重新包封 贴上已被抽样的标记填写 抽样记录及凭证 61 抽样的基本要求 抽样单元数 n 的确定1 原料药1 1均质性和正常非均质性原料药抽样单元数 n 的确定1 1 1当一批药品的包装件数 N 不多于100件时 抽样单元数 n 按下表确定Nn112 526 10311 20421 30531 40641 50751 7