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粉 雾 剂摘要：粉雾剂是近年来药剂工作者的研究热点，其研究价值是巨大的，在临床上有重大应用，它可以通过改变药物给药方式减轻患者痛苦。本文从粉雾剂的背景、制备、给药装置、研究进展等方面对粉雾剂进行综述介绍，揭露了粉雾剂的优势和价值，表明了其重要的应用价值和极具优势的前景。关键词：粉雾剂；给药装置；给药方式1. 背景介绍随着社会经济的发展和人们生活水平的提高，传统的给药方式口服，注射在某些疾病比如呼吸道疾病，肺病的治疗中已经不能满足人们的需要，因此新的制剂或给药方式的开发和使用是极其有价值的，它能针对不同的疾病来设计，从而充分发挥药物的疗效，不仅能治疗疾病而且可以降低毒副作用。每年都有许多疾病患者死于药物的毒副作用，原因之一就是不适当的给药方式，因为每种疾病都有其独特的病理特征，不能用一成不变的方式去给药，而是要具体问题，具体分析，清楚疾病特征来对症治疗，这就需要多元化的给药方式或途径。在美国，每年有大约15的患者受到药物不良反应的困扰，这个数字仍在攀升1，因此研究更加安全有效的给药方式、途径和系统是现代药物制剂的重要研究方向之一。传统的口服给药方式，药物中的主要有效成分大都损失在消化过程中例如首过效应，这就要求第一次口服给药要加大给药剂量，但由于肝肾参加药物代谢，大剂量药物会损害肝肾功能，而且残留的药物还会刺激肠胃。为了避免这些情况，其他给药方式就应运而生了比如舌下、直肠、经皮、喷雾给药。但每种给药方式都有其独特的特点也有不足，例如舌下给药对硝酸甘油类药物特别好，这类药物可缓解心绞痛，它们可不经肠壁和肝的首过效应而迅速直接进入体循环，然而，多数药物不能使用此途径，因常常发生吸收不全及不规则现象；一些药物可以涂敷剂形式将药贴于皮肤表面，这类药物可增强皮肤渗透性，不经注射便可经皮进入血循环，这种经皮给药可缓慢持续很多小时或很多天甚至更长，然而，这种途径受药物通过皮肤快慢的限制，只有那些日给药量少的药物可采用此途径；一些药物如气体麻醉剂和雾化抗哮喘药物(置容器中定量供给)可吸入给药，这些药物通过气道直接入肺，并在肺内吸收入血循环，因喷雾吸入进入血液的药量差异性大，故这种途径很少用于治疗除肺以外的其他组织或器官疾病。粉雾剂（dry powder inhalation, DPI）是指一种或一种以上的微粉化药物与载体 (或无) 以胶囊、或泡囊等多剂量储库形式，经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道，使药物进入治疗部位或人体肺部发挥全身或局部作用而起治疗作用的一类制剂。它具有靶向、高效、速效、毒副作用小、易协同 、生物利用度高等特点。在寻找无针给药的过程中，吸入粉雾剂的开发越来越受到药学工作者的关注，因为其独特优势和有望给药后发挥全身作用。吸入粉雾剂是粉雾剂的一种，此外还有非吸入粉雾剂和外用粉雾剂，但是吸入粉雾剂是粉雾剂中最受关注的一类，因为有望替代气雾剂，为呼吸道给药系统开辟新的途径。可有效地用于低剂量和高剂量药物的吸入或喷入给药。粉雾剂中的药物通过呼吸道粘膜下丰富的毛细血管吸收，因而作为呼吸道粘膜吸收制剂，具有以下一些特点2：无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应；药物吸收迅速，给药后起效快；小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药，大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。粉雾剂与气雾剂和雾化剂相比有以下特点3：无抛射剂氟利昂，避免破环大气臭氧层；药物可以以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确可控，无超剂量给药的危险；使用方便，患者可以主动吸入药粉；不含防腐剂和酒精等溶剂，对病变黏膜无刺激性；药物呈干粉状，稳定性好，不易受环境影响，尤其适用于多肽和蛋白类药物的给药。因此粉雾剂以其独特的优势吸引了众多药剂工作者的研究兴趣。目前已上市的吸入粉雾剂有色甘酸钠吸入粉雾剂、布地奈德吸入粉雾剂、环索奈德吸入粉雾剂、噻托溴胺吸入粉雾剂等，同时还有复方组成的吸入粉雾剂上市。2. 粉雾剂的制备及其给药装置粉雾剂给药包括药物粉末、药物辅料和干粉吸入装置。药物处方构成、生产工艺、呼吸道生理结构及患者肺部和呼吸道病变情况均会影响药物在肺部的沉积作用而影响治疗效果。此外干粉吸入装置能够影响吸入粉雾剂给药剂量的准确性和临床有效性，在整个给药系统中也起着重要的作用。2.1 粉雾剂的制备粉雾的制备通常是将药物先微粉化，然后再加入载体和附加剂制成胶囊或泡囊。根据药物和辅料的组成，粉雾剂的处方一般有以下几种3：只有微粉化药物的粉雾剂；微粉化药物中加入适当辅料（助流剂和润滑剂），改善粉末的流动性；微粉化药物和载体按一定比例均匀混合；适当的润滑剂、助流剂、抗静电剂和载体与微粉化药物形成混合体。2.1.1 药物的微粉化为了使微粉化的药物能很好地进入肺部，需要控制药物粉末粒径的大小。药物粒径在0.5到5微米为宜4-7，药物粒径过大，不能顺利通过支气管，粒径过小，药物会随着患者气流呼出。药物粉末制备一般采用机械粉碎，喷雾干燥和沉淀结晶等方法，近年来，喷雾冷冻干燥，超临界流体等技术也用于粉雾剂的制备。药物微粉化后，具有较高的表面自由能，易聚集成团，因此，常加入大量的载体起稀释剂和改善微粉化药物流动性的作用。2.1.2 载体药物微粉化后，具有较高的表面自由能，易聚集成团，因此，常加入大量的载体起稀释剂和改善微粉化药物流动性的作用。常用粒径 50100m 的载体与粒径0. 57m 药物微粉混合，使药物微粉吸附于载体表面，载体的最佳粒径是70100m。乳糖是较常用的载体，也是FDA唯一批准的粉雾剂载体。乳糖的粒度 、表面形态以及用量均对粉雾剂的质量产生影响，所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的质量要求外，其粉体学特点（形态、粒度、比表面积、堆密度、流动性）含量，杂质，水分，微生物限度 ，热原、细菌内毒素，蛋白含量等也需要控制。此外，卵磷酯和磷脂酰胆碱也是粉雾剂常用的载体，但此类载体成分复杂，使用时需要控制用量。环糊精、海藻糖、木糖醇也有望成为新型载体。在选择载体时要考虑载体是否可用于吸入途径给药，同时还应该关注所选用的载体是否对呼吸道上皮细胞以及肺功能有潜在的危害。2.1.3 附加剂粉雾剂的附加剂主要包括表面活性剂、分散剂、润滑剂和抗静电剂等，其主要作用是提高粉末的流动性。表面活性剂主要有泊洛沙姆，也作为抗静电剂，用来消除粉末的静电；润滑剂有苯甲酸钠、硬脂酸镁、胶体硅等，可以改善粉末的流动性和分散性。但是处方中附加剂的量一定要严格控制，量多不仅对呼吸道有刺激性，而且还会有副作用，量少对制剂难于起到分散助流作用。2.2 粉雾剂给药装置粉雾剂给药需要相应的给药装置，将药物细粉送入患者呼吸道，进入肺部发生局部或全身作用而起效。自20世纪70年代，粉雾剂给药装置8就应用于肺部给药，但发展缓慢。伴随该剂型的迅速发展，给药装置已由最初的第一代胶囊型（单剂量，如旋转吸入器）给药装置发展到了第二代泡囊型（多剂量，如准纳器、碟式吸入器等）和第三代贮库型(如都保等)给药装置。近年来很有代表性的吸入粉雾剂给药装置有胶囊型吸入粉雾剂给药装置，泡囊型吸入粉雾剂给药装置，多剂量贮库型吸入粉雾剂给药装置。不同药物应用于人体，剂量、载体各不相同，药物微粉化技术也会有所不同，这就需要相应的药物粉末吸入装置。吸入装置的选择，应根据主药特性选择，需长期给药的宜选用多剂量贮库型装置，主药性质不稳定的则宜选择单剂量给药装置。因此，开发一种新型吸入粉雾剂，往往要考虑粉末药物吸入装置的开发。3. 粉雾剂的研究进展和展望肺部吸入制剂可避免药物口服的肝脏首过效应、胃肠道降解，有肝肾毒性的药物采用此方式给药有临床优势，能缓解药物的毒副反应。肺部吸入制剂包括雾化吸入剂（ nebulizer）、定量吸入剂（meter dose inhaler MDI）和粉雾剂 ( dry powder inhaler，DPI）。粉雾剂的主要优势在于不需要使用抛射剂，预装的药物干燥粉末稳定性好。近10年来，粉雾剂品种从单一的哮喘治疗药向抗生素( 如妥布霉素)、生物技术药物及基因药物发展，并有多种复方粉雾剂上市，如伯克纳( 丙酸倍氯米松) 和色甘酸钠复方粉雾剂、 沙美特罗和丙酸氟替卡松复方粉雾剂等9。粉雾剂体内给药方式有侵入性气管插管吸入给药法，吸入室给药法，Penn-Century 吸入针技术等。目前，吸入粉雾剂的应用范围已经从传统的肺局部疾病治疗药拓展到多肽蛋白类、抗生素、生物药物和心血管系统药物10的全身给药。我国粉雾剂的研究从20世纪90年代开始，起步比较晚。虽然我国已经具备了胶囊型粉雾剂的生产技术，建立了粉雾剂研究、生产质控方法及其标准，但与国外相比尚存在一定的差距，具体表现在研究方法和手段落后，还有给药装置单一的问题。此外，我国的研究因经济实力的原因，较集中于实用阶段，而在研究手段上存在着欠缺，有待提高。由于粉雾剂给药效果受药物粉末粒径的影响，因此对粉雾剂处方的雾化性能以及雾化机制的研究仍将是该领域的热点。但由于吸入药物在体内的实际情况却不易控制，今后的研究方向也应集中于使用方便、重现性好、能够避免患者之间的个体差异的高效吸入装置的研究11。此外，随着吸入粉雾剂所传递的药物、应用的赋形剂以及吸收促进剂的拓展，还应进行吸入粉雾剂体内毒性和免疫原性的研究。随着粉雾剂给药装置的不断优化，处方技术的日益成熟，工艺水平的不断提高，粉雾剂一定会减轻人类的疾苦，造福于人类。4. 参考文献1 Sakagami M. In vivo, in vitro and ex vivo models to assess pulmonary absorption and disposition of inhaled therapeutics for systemic delivery J. Adv Drug Deliv Rev, 2006, 58(9-10): 1030-1060.2 江荣高等.影响吸入粉雾剂分散性能的制剂因素J.中国医药工业杂志, 2006,37(1): 50-53.3 魏农农.吸入粉雾剂的处方研究和制备工艺J.中国新药杂志, 2008,17(22): 1986-19894 蔡兴诗等.粉雾剂的体内评价研究进展J.中国药学杂志,2014,49(20): 1778-1781.5 李想等.吸入粉雾剂进展J.中国医药工业杂志，2010，41（3）：219-223.6 Okamoto H, Danjo K. Application of supercritical fluid to preparation of powders of high-molecular weight drugs for inhalation J. Adv Drug Deliver Rev, 2008, 60(3): 433-446.7 Daniher DI, Zhu J. Dry powder platform for pulmonary drug delivery J. Particuology, 2008, 6(4): 225-238.8 田治科,潘一斌与黄雅琴. 吸入粉雾剂给药装置的研究进展J.中国药业,2005,14(1) :23-24.9 胡富强等.载体对粉雾剂粉末流动性的影响