现代有机合成浅谈与展望.doc

现代有机合成浅谈与展望摘要：化学被称为“中心科学”化学合成则被认为是这个“中心”的中心。近年来，合成化学家把合成工作与探寻生命奥秘联系起来，更多地从事生物活性的目标分子的合成，尤其是那些具有高生物活性和有药用前景分子的合成。至此，就有机合成的意义，有机合成的基础，有机合成的科学进行3方面浅谈，略举有机合成科学方法，概念和方法是有机合成化学发展的基础,新的概念和方法的产生和发展可为有机合成开拓新的研究领域和发展方向. 绿色化学是21 世纪化学化工研究的重要研究方向, 是实现可持续发展规律的重要保障。绿色合成, 作为当代有机合成发展的一个重要学科前沿, 已成为化学发展的一个方向。该文介绍了绿色合成的含义及基本要点并综述了近年来国内外绿色合成研究的一些新进展。关键词：有机合成；中心；绿色合成；含义；方向；途径；展望引言：十九世纪中叶以来，大约一个半世纪，有机合成化学的发展也是惊人的，正如法国著名有机化学家MBerthelot所预言的，在一个“老的自然界”中，在放进一个“新的自然界”。就目前的成就而言，有机合成几乎达到这样一种境地，只要需要，大多数有机化合物都可以有效的合成出来。用有机合成的方法证实有机分子结构的正确性，同时有机合成为工业提供有各种性能的分子，并建立起有效的合成方法。再次，有机合成为许多理论研究提供许多特殊性能的分子，从而验证理论的正确性。总之，凡是与生活密切相关的物质（除食物），绝大多数均是有机合成的产品。有机合成化学作为有机化学的一个分支,已经有一百多年的历史。现代的有机合成不但能合成大量的结构复杂而多样的次生生物代谢物和基因、蛋白质等复杂的生命物质，而且能合成大量的自然界中没有的具有独特功能性分子的物质。现代有机合成不只是合成什么的问题,更重要的是如何合题。有机合成与21世纪的三大发展学科:材料科学、生命科学和信息科学有着密切联系，为三大学科的发展提供理论、技术和材料的支持。新世纪有机合成将进一步在这三大学科领域中发挥作用并开辟新的领域。随着生命科学和材料科学的发展，尤其进入后基因组时代后，需要有机合成快速提供各种具有特定生理和材料功能的有机分子，而要获得有新结构的功能类型分子往往取决于新的合成方法，新的方法往往又取决于新的理论和概念。因此，21世纪有机合成的发展，需要从概念、方法、结构与功能方面入手，以期为人类作出更大的贡献。有机合成是指利用化学方法将原料制备成新的有机物的过程，它是一个极富创造性的领域。早期的有机合成主要是合成自然界中已存在的但含量稀少的有机化合物。后来根据结构与性质关系的规律性和实际需求，进一步合成了自然界不存在的、新的、具有理论和实际价值的有机化合物。所以，有机合成今后的任务将不再是盲目追求更多新化合物的合成，而是有机合成是综合应用各类有机反应及其组合、有机合成新方法、新技术、有机合成设计及策略以获得目标产物的过程。有机合成今后的任务将不再是盲目追求更多新化合物的合成，而是去设计合成预期的、有特异性能或有重大意义的有机化合物。材料、生命、环保、能源四大支柱学科密切相关，也与我们社会的现代文明和日常生活密切相关。尤其在当今，新材料和新药物的需求、资源的合理开发和利用、减少或消除环境污染等可持续发展问题为有机合成提出了更高的要求。而绿色合成是有机合成发展的趋势与必然。1 现代有机合成新概念1.1 原子经济性原子经济性的概念是美国著名有机化学家B.M.Brost 于1991 年首先提出的，并将它与选择性归结为合成效率的两个方面。认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子中的每一个原子，使之转化到目标分子中，达到零排放。原子经济性反应有两大优点：一是最大限度地利用原料；二是最大限度地减少了废物的生成，减少了环境污染。原子经济性反应符合社会发展的需要，是有机合成的发展方向。原子经济性是现代有机合成追求的一个重要目标，也是绿色合成的一个重要指标。原子经济性原则引导人们在有机合成的设计中经济地利用原子，避免使用保护基或离去集团，减少或消除副产物的生成。当前，提高有机合成原子经济性的主要途径有开发高选择性、高效的催化剂；开发新的反应介质和试剂，提高反应选择性；总的来说主要在合成路线和反应条件上做文章。最近，在原子经济性反应方面取得了很大进展。例如：用传统的氯醇法合成环氧乙烷，其原子利用率仅为25%，而采用乙烯催化环氧化方法可一步合成，原子利用率可达到100%，产率达99%。反应如下：Noyori 等使用新型介质超临界二氧化碳，用二氧化碳和氢气合成了甲酸，这被认为是最理想的反应之一。Hoffmann-La Roche公司开发的抗帕金森药物一个羰基化反应，采用传统的多步合成反应路线，以22甲基252乙基吡啶为起点，经8步合成，产率约为8%；而用钯催化羰基化反应，从2 ,52二氯吡啶出发，可一步合成，原子利用率达100%，生产规模可达3000t。1.2 组合合成组合合成的概念是在组合化学的基础上发展起来的，并开创了新领域。它可以在短时间内将不同结构的模块以键合方式系统地、反复地进行连接，形成大批相关的化合物(亦称化学库)。通过对库进行快速性能筛选，找出具有最佳目标性能化合物的结构，与传统化合物的单独合成及结构性能测定相比，简化并缩短了发现具有目标性能化合物的过程。如对催化剂进行选择和改进传统研究方法仍依靠实验摸索、偶然发现的，不仅工作量大而且效率不高，组合合成大大提高了有机合成选择的目标性和效率，对于有机合成中的催化合成有重要意义。事实证明组合合成是用于催化合成研究的一种有效手段。组合合成反映了化学家在研究观念上出现的重大飞跃，它打破了逐一合成、逐一纯化、逐一筛选的传统研究模式，使大规模化学合成与药物快速筛选成为可能。组合合成提供了一种迅速达到分子多样性的捷径。目前，这方面的发展迅速，现已从肽库发展到了有机小分子库，并已筛选出许多药物的先导化合物。组合合成在催化反应体系的选择、药物化学中先导化合物的筛选以及材料化学中显示了广阔的前景。目前，组合合成的趋势是要求高效，以最少的化合物筛选取得最多的正确信息。固相和液相组合合成以及有效组合合成的介入，对先导化合物筛选和药物筛选等方面起了积极推动作用。另外，在组合合成中应用高分子微珠方法，可使每一个高分子珠球含有的450mol的分子进行反应，反应后对其中的10%进行纯化、分析与结构确定，其余的可用于各种靶点的筛选与化合物库的建设之用。组合化学在催化反应中的应用，尤其在不对称催化反应中的应用已显示很好的结果，Kagan 及Mikami等已成功将组合化学用于不对称催化反应的开发。另一方面就是应用组合化学合成一系列化合物，提供多样性的化合物库，以展示有机合成方法学的能力及发展新型先导化合物。虽然绝大部分组合合成是集中在非手性小分子上，但也有应用组合合成建立不对称合成的手性化合物库，用于药物筛选的报道。 最近，美国的Curran教授等发展了氟相组合化学以及相应的氟相分离技术，进一步推动了组合化学特别是液相组合化学的发展。1.3 不对称合成不对称合成是研究对映体纯和光学纯化合物的高选择性合成，已成为现代有机合成中最受重视的领域之一。不对称合成尤其是过渡金属催化的不对称合成是合成手性药物的有效手段，因为不对称合成必须有手性源才能完成，在当量的不对称反应中必须有当量的手性源，而用于手性源的化合物非常昂贵，故在生产中用当量的手性源化合物是不合算的。获得单一手性分子的一个重要途径是外消旋体的拆分，但原子经济性较差，最大产率也只有50%；而催化的不对称合成利用催化量的过渡金属和与之相配的手性配体，用很少量的手性配体可合成大量的手性化合物，有很好的原子经济性。因此，合成单一手性分子，催化的不对称合成应该是首选的。经过近十年的飞速发展，催化的不对称合成取得了很大进展。其中，不对称氢化反应研究得较深入。据估计在已工业化的所有不对称合成反应中有70%的反应属于不对称氢化反应。目前，由于出现了一系列新配体，不对称氢化反应正向常温、常压和高选择性、高反应速率、重复使用和更具环保意识的方向发展；同时，反应底物的范围也不断扩大。一个进展就是已解决了C=C双键和C=O双键的选择性氢化问题：Noyori在乙二胺和氢氧化钾共存下，用RuCl2 (PhP)3为催化剂可以在C=C键存在下选择性的氢化C=O键，这一高选择性的氢化反应已实现。对碳杂原子连接的不对称反应的研究还处在初级阶段，但对难于氢化的C-N键的不对称氢化已取得了成功。最近，Buchwald等用C-N键插入Ti2H 键而形成Ti2N 键时的立体环境，从而实现了对C-N 键的不对称氢化。另一方面，手性中毒(不对称活化)概念的产生和发展,使催化不对称合成中手性配体昂贵的问题有了解决方法。利用配位化合物的手性识别原理，使廉价的对映纯的非活性配体和外消旋的活性配体之间的相互作用，拆分了外消旋的活性配体，从而起到不对称催化的作用。这是不对称催化发展的一个方向。手性中毒原理： 除此之外，还发展了不对称放大，去对称化反应等新概念、方法和技术，大大促进了不对称合成反应的发展。不对称合成的发展，不仅在医药上得到应用，并且推动了有机合成、配位化学、分析分离技术和高分子材料等领域的发展。2 绿色合成在自然科学的发展过程中，有机合成起着巨大的推动作用，对人类的生产和生活具有不可估量的意义，药物、化肥、人造纤维、洗涤剂、杀虫剂、保鲜剂、染料以及具有各种性能的现代材料等，无一不是有机合成的产物。可以说，当今国计民生的各个方面，科学研究的不同领域，都离不开有机合成的产品。但是，在人类物质生活不断提高和工业化高度发展的同时，大量的工业和生活排放物却反过来使全球性环境污染日益加剧和资源急剧减少，人类社会的可持续发展受到极大的威胁，这就使化学家面临新的挑战，要去探索、研究对人类健康和环境较少或没有危害的绝色化学。各国政府，学术界纷纷呼吁采取措施从根本上预防和控制污染。1996年，美国设立了“总统绿色化学挑战奖”，用来奖励利用化学原理从根本上减少化学污染取得的成就。为此，人们提出了绿色化学的概念，有机合成作为化学合成的重要组成部分，在绿色化学中居于举足轻重的地位，在绿色化学及其理念指导下，最终要实现绿色合成。2.1 绿色化学的含义及原理近年来，社会的可持续发展及其所涉及的生态、环境、资源、经济等方面的问题愈来愈成为国际社会关注的焦点，被提到发展战略的高度。绿色化学、绿色合成、洁净技术、环境友好过程等已成为使用率很高的词汇。绿色化学是当今国际化学科学研究的前沿学科之一，其目标是把传统化学和化工生产的技术路线从“ 先污染，后治理”变为“从源头上根除污染”。在有机化学中应用绿色化学的洁净技术，即是绿色合成的重要任务。它包括如下几个方面的途径：(1)采用无毒无害的原料和试剂；(2)在无毒无害的反应条件(溶剂、催化剂等)下进行；(3)使化学反应具有极高选择性，极少的副产物，甚至达到“原子经济性”的程度，即在获取新物质的转化过程中充分利用每个原料原子，实现“零排放”；(4) 产品应是对环境无害的。本文就近年来国际上绿色合成技术研究发展趋势作简要介绍。2.1.1 含义绿色有机合成是指采用无毒、无害的原料、催化剂和溶剂，选择具有高选择性、高转化率，不生产或少生产副产品的对环境友好的反应进行合成，其目的是通过新的合成反应和方法，开发制备单位产品产污系数最低，资源和能源消耗最少的先进合成方法和技术，从合成反应入手，从根本上消除或减少环境污染。2.1.2 研究的内容绿色化学是对传统化学的挑战，是对传统化学思维方式的更新和发展，因此， 绿色化学的研究内容是从反应原料、反应条件、转化方法或开发绿色产品等角度进行研究，打破传统的化学反应，设计新的对环境友好的化学反应。包括:（1）使用无毒无害的原料；（2）利用可再生资源；（3）新型催化剂的开发研究；（4）不同反应介质的研究；（5）寻找新的转化方法；（6）设计对人类健康和环境安全的化学产品。2.1.3 绿色合成的目标绿色合成的目标，应当是符合绿色化学的要求，实现理想的合成。实现理想的合成，有两个定量的指标：其一是原子经济性；其二是E指数。(a) 原子经济性原子经济性概念是化学家T-rost提出的，认为高效的有机合成应最大限度地利用原料分子的每一个原子，使之结合到目标分子中，即原料分子尽可能百分之百地转变为产物，不需要附加，或仅仅需要无损耗的催化剂，使排放接近零。合成中原子的经济性，可用原子利用率来衡量：原子经济性/ % = ( 预期产物的分子量/ 反应产物的原子量总和) 100 %原子经济性这一概念，引导着人们在设计合成途径中，如何经济地利用原子，避免使用保护基团，避免离去基团产生，从而保持与环境友好。(b) E指数E指数是化学家Sheldon提出来的。它是从化工生产中的环保、高效、经济角度出发，通过化工流程的排废量来衡量合成反应的。E指数= 废弃物( kg) / 预期产物( kg)这里的废弃物是指预期产物之外的任何副产物，包括反应后处理过程产生的无机盐。显然，要减少废弃物使E指数较小，很重要的一方面是改变许多经典有机合成中以中和反应进行后处理的常规方法。3 有机合成展望现代有机合成正朝着高选择性、原子经济性和环境保护型三大趋势发展，重点在于开发绿色合成路线及新的合成工艺，寻找高选择性、高效的催化剂，简化反应步骤，开发和应用环境友好介质，包括水、超临界流体、离子液体、氟碳相等，以代替传统反应介质，减少污染。合成方法学研究成为有机合成的研究热点，成为从化学原理入手发展新概念、新反应、新方法的突破口，重点是对立体可控制的自由基反应的研究及组合化学在有机合成方法学发展中的应用，合成具有独特功能的分子，包括具有特殊性能的材料、生理活性分子和天然产物，尤其对海洋生物源中新生物活性物质的发现与合成成为有机合成在新世纪的重要发展方向。目前，不对称合成的研究虽然取得了很大的进展，今后仍旧是有机合成研究的热点问题之