中试车间工艺条件.doc

摘摘 要要 本文以设计一个中试车间的工艺条件为目标 分别从中试车间的概念 目 的 特点 GMP 和中试车间的布局等方面入手 逐一阐述中试车间生产的要求 主要介绍了中试车间的工艺条件 包括普通生产区和精烘包结净操作工作室 其中详细的总结了普拉格雷 利拉鲁肽 盐酸贝西沙星和抗生素类药物四中药 物的工艺合成方法和工艺条件 最后还对中式车间的三废 废水 废气和废渣 处理 消防安全 卫生要求以及中试车间对人流与物流的要求做了规定和说明 关键词关键词 中试 工艺条件 三废 ABSTRACT In this paper in order to design a test in between process conditions for the goal separately from the test among the concept purpose characteristics GMP and test between layout and other aspects one by one elaborate test among the production requirements Mainly introduces the testing conditions including general production area and shoving node net operating studio which is summarized in detail and Lau prasugrel hydrochloride ofloxacin peptide Bessie and antibiotics in drug synthesis methods and process conditions finally also to the Chinese shop waste water waste gas waste and waste processing fire safety hygiene requirements and testing to the flow and logistics requirements make the rules and instructions Keywords Pilot Process condition Three wastes 目录目录 第 1 章 概述 7 1 1 中试的概念 7 1 2 中试的目的 7 1 3 多功能中试车间的特点 8 第 2 章 中试车间的布局要求 9 2 1 公用过程配套 9 2 2 中试车间厂房的布局形式 9 2 3 特种工艺岗位的布局形式 10 第 3 章 GMP 车间 11 3 1 制药厂 GMP 车间 3 1 1GMP 车间的标准构造做法11 3 2 无尘车间 12 第 4 章 中试车间的工艺条件设计 13 4 1 普通生产区 13 4 2 精烘包结净操作工作室 13 4 3 普拉格雷 14 4 4 利拉鲁肽 16 4 5 盐酸贝西沙星 16 4 6 抗生素 18 第 5 章 中试车间的三废处理 30 5 1 废水的处理方法 30 5 2 废水处理的基本方法 31 5 3 废气的处理方法 31 5 4 废渣的处理方法 36 第 6 章 中试车间的消防与安全 38 第 7 章 安全卫生要求 39 7 1 卫生要求 39 7 2 防火要求 39 第 8 章 人流与物流要求 40 参考文献 41 致 谢 42 第第 1 1 章章 概述概述 1 11 1 中试的概念中试的概念 当药品研发的实验室工艺完成后 即药品工艺路线经论证确定后 一般都 需要经过一个必小型实验规模放大 50 100 倍的中试放大 以便进一步研究在 一定规模装置中各步反应条件的变化规律 并解决实验室阶段未能解决或尚未 发现的问题 简单地说 中试就是小型生产模拟试验 是小试到工业化生产必 不可少的环节 中试试是根据小试实验研究工业化可行的方案 它进一步研究 在一定规模的装置中各步化学反应条件的变化规律 并解决实验室中所不能解 决或发现的问题 为工业化生产提供设计依据 虽然化学反应的本质不会因实 验生产的不同二改变 但各步化学反应的最佳反应工艺条件 则可能随实验规 模和设备等外部条件的不同而改变 一般来说 中试放大试是快速 高水平到 工业化生产的重要过渡阶段 其水平代表工业化的水平 研究机构一般侧重于小试研究 企业侧重于工业化生产 但由于人力 物 力和资金的关系 中间实验往往被研究机构和企业所忽视 我们应该体会到原 料药的制备应原料药的研发规律 即科学的按照小试 中试 工业化生产的规 律进行 原料药及中间体开发的一般步骤是 文献查阅 小试探索 中试研究 工业化生产 1 21 2 中试的目的中试的目的 首先来说说中试的目的 中试是从小试实验到工业化生产必经的过渡环节 在模型化生产设备上基本完成由小试向生产操作过程地过渡 确保按操作规程 能始终生产出预定质量标准的产品 是利用在小型的生产设备进行生产的过程 其设备的设计要求 选择及工作原理与大生产基本一致 在小试成熟后 进行 中试 研究工业化可行工艺 设备选型 为工业化设计提供依据 所以 中试 放大的目的是验证 复审和完善实验室工艺所研究确定的合成工艺路线 是否 成熟 合理 主要经济技术指标是否接近生产要求 研究选定的工业化生产设 备结构 材质 安装和车间布置等 为正式生产提供数据和最佳物料量和物料 消耗 总之 中试放大要证明各个化学单元反应的工艺条件和操作过程 在使 用规定的原材料的情况下 在模型设备上能生产出预定质量指标的产品 且具 有良好的重现性和可靠性 产品的原材料单耗等经济技术指标能为市场接受 三废的处理方案和措施的制订能为环保部门所接受 安全 防火 防爆等措施 能为消防 公安部门所接受 提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受 1 31 3 多功能中试车间的特点多功能中试车间的特点 1 合成反应步骤多 工艺路线长 过程较复杂 2 单元操作过程可能有低温 0 120 高温 150 250 等工艺条件 3 会使用到易燃易爆 有毒有害的有机溶媒 4 会使用到一些有腐蚀性的物质 5 设备的规格和材质有合适性 6 通用和互换性要 7 灵活性要好 可调节的参数要宽 8 原料药精烘包要洁净度要求 第第 2 2 章章 中试车间的布局要求中试车间的布局要求 2 12 1 公用过程配套公用过程配套 公用过程的配套全面 如压缩空气 氨气 冷冻盐水 液氮 循环水 纯 水 蒸汽 高温导热油 真空 暖通 供电等 2 22 2 中试车间厂房的布局形式中试车间厂房的布局形式 对生产区域采用单层布局 精烘包和辅助区及公用工程采用局部多层布局 单层厂房内设置多层操作平台以满足工艺需求和设备位差的要求 操作平台采 用钢结构 生产厂房应位于厂区内环境清洁 人流 物流不穿越或少穿越的地 方 并应考虑产品工艺特点和防止生产时交叉污染 合理布置 间距恰当 经 济实用 2 32 3 特种工艺岗位的布局形式特种工艺岗位的布局形式 高温反应岗位与普通反应岗位分开 单独布置 设隔离墙 高压以及氢化 岗位以单独的功能间布置在车间的一端 设有防爆墙和泄爆面 第第 3 3 章章 GMPGMP 车间车间 3 13 1 制药厂制药厂 GMPGMP 车间车间 3 1 1GMP 车间的标准构造做法 GMP 药品生产质量管理规范 卫生部于 1992 年修订单实施 我国 GMP 中在规定药品生产环境方面 明确规定了不同药品生产环境的洁净度 标准 主要是针对防止异物污染而采取的一种措施 主要包含两个方面 一是 微生物对药品的污染 二是药品及其它尘埃对人体的污染 3 1 2 空气洁净度等级 N 尘粒最大允许数 微生物最大允许数 换气次数 0 5 m 5 m 浮 游菌 个 m3 沉降菌 个 皿 100 级 3500 0 5 1 垂直单向流 0 3m s 水 平单向流 0 4 s 10000 级 350500 2000 100 3 20 次 h 100000 级 3500000 20000 500 10 15 次 h 3 1 33 1 3 卫生部卫生部 GMPGMP 的生产工艺洁净级别分类表的生产工艺洁净级别分类表 洁净级别 适用的制药生产工艺 100 级 1 生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液 指灌封前不需无菌滤过 及灌封 2 能在最后容器中灭菌的大体积 50ml 注射用药品的滤过 灌封 3 粉针剂的分装 压寒 无菌制剂 粉针剂原料药的精制 烘干 分装 10000 级 1 生产无菌而又不能在最后容器中灭菌药品的配液 指灌封前需无菌滤过 能在最后容器中灭菌的大体积注射用药品的配液及小 2 对室内装修用彩钢板 配用 10 万至 30 万的空气过滤风机 中央空调 3 23 2 无尘车间无尘车间 全封闭净化无尘室 1 万 100 万级净化 室体由 EPS 彩钢板机制成型后现 场拼装 内壁全部作圆弧处理 EPOXY 环氧地坪 杜绝灰尘的积聚 顶面合理 排布净化照明灯 墙面上开有大幅玻璃窗 增加采光和透视感 由送排风组成 的空气循环系统保证了室内空气的清新和洁净 无尘喷涂技术提高了客户对品 质需求 赢得了客户的信任 增强公司产品在市场的竞争能力 无尘车间 空调净化 洁净室 万级净化 超净间 GMP QS 洁净室是指 将一定空间范围内之空气中的微粒子 有害空气 细菌等之污染物排除 并将 室内之温度 洁净度 室内压力 气流速度与气流分布 噪音振动及照明 静 电控制在某一需求范围内 而所给予特别设计之房间 亦即是不论外在之空气 条件如何变化 其室内均能俱有维持原先所设定要求之洁净度 温湿度及压力 等性能之特性 洁净室最主要之作用在于控制产品 如硅芯片等 所接触之大气 的洁净度日及温湿度 使产品能在一个良好之环境空间中生产 制造 此空间 我们称之为洁净室 第第 4 4 章章 中试车间的工艺条件设计中试车间的工艺条件设计 4 14 1 普通生产区普通生产区 在药物合成的过程中常用到以下工艺操作条件 如反应 回流 浓缩 蒸 馏 分水 萃取分离 过滤 离心 结晶 重结晶 过层析柱 干燥 筛粉与 包装 根据以上特点我们在工艺设计时根据具体的品种作为设计主线 兼顾常 规合成工艺特点 具有一定的通用性 在中试过程中 往往对工艺条件 设备 的要求 操作的适应性进行一些探讨和验证工作 设计带控制点的仪表自控过 程 把能具体化的参数都体现出来 便于观察 记录和控制 一般常用的参数 有温度 压力 pH 值 液位 流量 以及高低位的自动报警信号 一般来说 温度的要求范围要宽 120 250 对于高温来说 选用不锈钢反应釜 用导热油循环供热 25 150 可用搪玻璃 不锈钢反应釜 对于 120 100 选用不锈钢反应釜 采用低温循环供冷系统 或者用液氮方式制 冷 压力的要求通常对于普通的反应釜来说应满足 0 1Mpa 0 25Mpa 其中真空 分普通的真空 蒸馏用的真空 对于有其他压力要求的应按具体的工艺压力要 求 分高 中 低压 来设计 并符合相关设计规范 4 24 2 精烘包结净操作工作室精烘包结净操作工作室 根据 药品生产质量管理规范 GMP 要求 目前药品生产厂房根据生产品 种不同 洁净区一般分三十万级 十万级 万级 百级四个洁净级别 百级区 为最高洁净区别 所以在设计时要综合考虑投资及资源的合理利用 能源的消 耗等因素 洁净室的温 湿度要求 GMP 要求 温度为 18 26 相对湿度为 45 65 洁净室与周围的空间维持一定的压差 并应按生产工艺要求决定维持 正压差或负压差 不同等级的洁净室以及洁净区与非洁净区之间的压差应小于 5Pa 洁净区与室外的压差应不小于 10Pa 洁净室 区 内只布置产品生产所必 要地工艺设备以及空气洁净度等级要求的工序和工作室 为了减少污染 洁净 度的工序布置在上风侧 易产生污染的工艺设备布置在靠近回风口的位置或下 风侧 洁净室内的空气净化通过空调净化系统以及对洁净室的维护管理工作来 共同完成 4 34 3 普拉格雷普拉格雷 4 3 1 概述 通用名 普拉格雷 英文名 Prasugrel 化学名 2 乙酰氧基 5 环丙基羰基 2 氟苄基 4 5 6 7 四氢噻吩并 3 2 c 吡啶 5 2 cyclopropyl 1 2 fluorophenyl 2 oxoethyl 4 5 6 7 tetrahydrothieno 3 2 c pyridin 2 yl acetate 分子式 C20H20FNO3S 分子量 373 44 结构式 N S O F O O 剂型 口服制剂 4 3 2 研究进展 普拉格雷是噻氯吡啶 氯吡雷格类似物 由日本三共 Ube Industries 美 国礼来共同开发的具有口服性的 P2Y12 嘌呤受体拮抗剂 是一系列四氢噻吩并 吡啶类衍生物中的先导化合物 用作血小板凝聚抑制剂 以预防和治疗血栓形 成 临床研究显示 本品具有比氯吡雷格更好的抗凝血作用 同时毒副作用等 综合风险低 20 见效快 疗效好 表 4 1 近年来本品世界范围内研究进展 时 间进 展 2009 07FDA 批准上市 2009 欧盟批准上市 2008 02向欧盟提交新药申请 2008 01 向 FDA 提交新药申请 2004 11进入 III 期临床 2000 10礼来获研发许可 1997 05临床前研究 1993 08被 pharm project 收录 三共原研 4 3 3 临床试验 一项关键性随机双盲硫酸氢氯吡格雷对照优效性临床研究 III 期临床 该临床研究共纳入 13608 例来自欧洲和美国等 30 多个国家接受经皮冠脉介入治 疗 PCI 的急性冠脉综合症患者 研究结果显示 对于心血管病死亡 非致命 性心脏病发作和非致命性卒中的复合终点 相对硫酸氢氯吡格雷 本品将风险 降低 19 在糖尿病 非 ST 段抬高心肌梗死和不稳定心绞痛患者中风险分别降低 30 21 和 18 对于支架内血栓患者中 本品使复发率降低 52 同时 该临床试验亚组分析结果显示患有糖尿病和急性冠脉综合征的患者心脏病发作 几率减小 40 而阿司匹林或非阿司匹林治疗糖尿病组心脏病发作分别降低 37 和 26 长期给药试验 1 个月至 15 个月 结果表明本品可显著降低任何形式的心脏 病发作 降低率为 23 降低 STEMI 率大于 50 多项研究的血小板聚集综 合数据显示 本品 60mg 与硫酸氢氯吡格雷 300mg 相比 具有更强的抗血小板 聚集作用 硫酸氢氯吡格雷应答较低率为 17 19 而本品为 0 另外本 品个体差异小 本品研究中存在的不利因素 即增加了出血的风险 另外出血的增加可影 响抗血小板治疗 接受本品治疗组约有 2 4 患者出现至少一种出血事件 而硫 酸氢氯吡格雷组为 1 8 总的来说 本品作为新一代血小板抑制剂 与氯吡格雷相比较 具有更强 有力的抗血小板聚集作用 而且个体差异小 非应答率低 尽管其应用增加了 出血的风险 但是无法掩饰其临床积极性 4 3 4 合成路线 以邻氟溴苄为原料 经格氏反应制得环丙基 2 氟苄基酮 溴素溴化得 到 环丙羰基 2 氟苄溴 以 N N 二异丙基乙胺作缚酸剂 于乙腈中与 2 氧代 2 4 5 6 7 7a 六氢噻吩并 3 2 c 吡啶盐酸盐反应 生成 5 环丙羰基 2 氟苄基 2 氧 2 4 5 6 7 7a 六氢噻吩并 3 2 c 吡 啶 再经乙酸酐乙酰化即得 4 44 4 利拉鲁肽利拉鲁肽 活性成份 利拉鲁肽 通过基因重组技术 利用 酵母生产的人胰高糖素样肽 1 GLP 1 类似物 化学名称 Arg34Lys26 N Glue N 十六酰基 GLP 1 7 37 化学结构式 分子式 C172H265N43O5 其他成份 二水合磷酸氢二钠 丙二醇 盐酸和 或氢氧化钠 仅作为 pH 调 节剂 苯酚和注射用水 本品为无色或几乎无色的澄明等渗液 pH 8 15 合成 是胰升血糖素经过加工修饰得到天然的GLP 1 7 36 然后在它 的第 34 位将赖氨酸替换成精氨酸 并在第26 位增加一个 16 碳棕榈酰脂肪 酸侧链 4 54 5 盐酸贝西沙星盐酸贝西沙星 4 5 1 化学名称 R 7 3 氨基六氢 1H 氮杂卓 1 8 氯 1 环丙基 6 氟 1 4 二氢 4 氧代 3 羧酸喹啉盐酸盐 I 是美国博士伦公司开发 用于治疗细菌性结膜 炎的新一代喹诺酮类药物 4 5 2 合成路线由贝西沙星盐酸盐的路线有两条 1 在 C7 位接上由硝苯基次烷基保护的氨基穴氢氮杂卓 后脱掉保护基 再 成盐酸盐 2 直接在 C7 位接上 3 胺基六氢杂卓 再将 8 位氯取代 最后成盐酸盐 这两条路线 差别在于 C7 在 C8 位上侧链先后顺序不同 路线 1 较路线 2 的母核成本高 但前者省去了加氯可能带来的工业安全隐患 并增加了对 胺基保护 脱保护步骤 我们选择路线 1 并更换保护基位 BOC 以降低成 本 减少消旋化的发生 3 主要反应物 贝西沙星母核 8 氯 1 环丙基 6 7 二氟 4 氧代 3 喹啉甲酸 M1 侧链 R 3 t 丁氧羰胺基 六氢 1H 氮杂卓 M3 4 5 3 工艺过程 1 合成路线 2 R 7 3 t 丁氧羰胺基 1H 六氢氮杂卓 8 氯 1 环丙基 6 氟 1 4 二氢 4 氧 3 喹啉甲酸 M4 的制备 由 M1 1g 3 35mmol 无水乙睛 8ml 1 8 二氮杂环 5 4 0 十一烯 7 DBU 0 51mg 3 35mmol 及 R 3 t 丁氧羰胺基 六氢 1H 氮杂卓 M3 0 99g 4 62mmol 组成的混合物回流 1h 反应液蒸去溶媒 残留物加入乙 醇 滴加乙醚至浑浊 于冰箱中冷藏 待析出结晶后 过滤 再用乙醚洗涤 得淡黄色结晶粉末 0 96mg 收率为 58 2 3 R 7 3 氨基六氢 1H 氮杂卓 1 基 8 氯 1 环丙基 6 氟 1 4 二氢 4 氧 3 喹啉甲酸 M5 的制备 将 M40 96g 无水甲醇 10ml 及 10ml 浓盐酸混合溶解 冰浴下搅拌 30min 低温下反应液加浓氨水调 pH 值至 7 搅拌下析出结晶过滤 结晶用适量水洗涤 然后用甲醇洗 再用等比例的氯仿 甲醇 浓氨水重结晶 得到白色的结晶粉 末 0 278g 收率为 36 4 4 I 的制备 M5 0 25g 溶于 5ml 乙醇中 通入盐酸气 30min 至饱和 搅拌 1h 彻底旋蒸 浓缩 加入适量热甲醇溶解冷藏重结晶 得无色晶体 0 206g 熔点为 319 分解 IR KBr 1600 1640cm 1 13CNMR 100MHz CDCl3 106 23 3 27 7 41 1 54 5 116 6 153 5 收率为 75 3 4 64 6 抗生素抗生素 4 6 1 头孢拉定胶囊工艺规程 1 通用名 头孢拉定胶囊 2 英文名 Cefradine Capsules 3 本品主要成分及其化学名称为 6R 7R 7 R 2 氨基 2 1 4 环己烯基 乙酰氨基 3 甲基 8 氧代 5 硫杂 1 氮杂双环 4 2 0 辛 2 烯 2 羧酸 4 其结构式为 分子式 C16H19N3O4S 分子量 394 40 4 6 2 工艺处方和依据 1 工艺处方 原辅料名称 单位 每千粒用量 每万粒用量 头孢拉定 kg 0 25 2 5 淀 粉 kg 0 05 0 5 浆用淀粉 g 5 0 50 0 硬脂酸镁 g 0 75 7 5 纯 化 水 kg 0 095 0 95 2 依据 中华人民共和国药典 2000 版二部 4 6 3 工艺流程 工艺流程图 原材料 三十万级区 一般区 图 4 1 工艺流程图 4 6 4 设备一览表及主要设备生产能力表 包装包装 粉碎粉碎 称量称量 过筛过筛 沸腾干燥沸腾干燥 干燥干燥 湿法制粒湿法制粒 整粒整粒 总混总混 胶囊填充胶囊填充 铝塑包装铝塑包装 捡囊捡囊 抛光抛光 粘合剂粘合剂 润滑剂润滑剂 外包材外包材 内包材内包材 入库入库 表 4 2 设备及其生产能力 设备名称规格型号工序工作能力生产厂家 微粉机 WFJ 15 粉碎 100kg h 江苏瑰宝集团 旋涡振荡筛 ZS 650 配料 100kg h 江苏瑰宝集团 湿法混合制粒机 SHK 220A 制软材100kg 次北航工业研究所 摇摆式颗粒机 YK160A 制粒 整粒 100kg h 江苏瑰宝集团 热风循环烘箱 RXH B 干燥 300kg h 江苏瑰宝集团 三维混合机 SH 200 总混 60 80kg h 江苏瑰宝集团 胶囊填充机 NJP800 胶囊 填充 3 0 万粒 h 北京弘华机电新技术 有限公司 铝塑泡罩包装机 DPT130A 铝塑40 50 次 分锦州欧仕包装机械 纸盒打印机 K 420C 20 只 分江苏瑰宝集团 红外线热收缩包装 机 M 801T 江苏瑰宝集团 塑料带捆扎机 NKS A 外包装 江苏瑰宝集团 4 6 5 工艺卫生和环境卫生 1 本品种生产配料至铝塑包装在 30 万级洁净区 外包装在一般生产区 具 体情况见工艺流程图 严格执行口服固体制剂车间生产区清洁规程 2 检测项目及要求 表 4 3 30 万级洁净区空气净化系统主要测试项目参数 项目控制标准 1 压差室内与室外 10Pa 室内之间 5Pa 2 温度 18 26 3 相对湿度 45 65 0 5um 10500000 个 m3 4 悬浮粒子 5um 60000 个 m3 5 沉降菌 15 个 皿 4 6 6 操作过程和工艺条件及所执行的 SOP 名称 1 备料 本工序包括过筛 称量等过程 每批定量为 20 万粒 过筛 设 备 旋涡振荡筛 工艺条件 淀粉过 100 目筛 头孢拉定过 80 目筛 执行 SOP 原辅料过筛的操作规程 称量 表 4 4 计量衡器 衡器名称称量范围精度称量物料名称 电子秤 2kgd 0 2 硬脂酸镁 电子秤 2kg 60kg d 20 头孢拉定 淀粉 根据核料单称取物料 物料容器贴上核料标签和封签 送入称后暂存间 称量上批合格回收料 5kg 执行 SOP 原辅料称量的操作规程 2 制颗粒 包括淀粉浆的配制 混合与制粒 5 淀粉浆溶液的配制 设 备 汽动搅拌夹层锅 工艺条件 淀粉 1 00kg 加入 1kg 纯化水稀释 加入沸水 温度大于 80 边加边搅拌至透明状 冷却至 35 40 补充温水至 20kg 搅拌均匀 执行 SOP 制粒溶液配制的操作规程 混合 设 备 湿法混合制粒机 工艺条件 干混搅拌桨 速制粒刀 速 5 分钟后 再加入淀粉浆 搅拌桨 速制粒刀 速湿混 3 分钟出料 执行 SOP 在湿法混合制粒机中制粒的操作规程 制粒 设 备 YK160A 摇摆颗粒机 工艺条件 用 20 目锦仑网制粒 每盘厚度大约 1 5 2 0cm 执行 SOP 摇摆机制粒的操作规程 3 干燥 设 备 热风循环烘箱 工艺条件 控制温度 50 60 干燥时间约 3 0 3 5 小时 每小时翻动一次 干燥后 关闭蒸汽 凉至室温 水分 4 0 7 0 执行 SOP 在烘房干燥操作规程 4 整粒 设 备 YK160A 摇摆颗粒机 工艺条件 20 目锦仑网整粒 加入硬脂酸镁 0 3kg 执行 SOP 整粒操作规程 5 总混 设 备 三维混合机 工艺条件 开机混合 10 分钟 执行 SOP 三维混合机操作规程 6 胶囊填充 此工序包括胶囊填充 抛光 捡囊三个过程 设 备 胶囊填充机 胶囊抛光机 工艺条件 1 胶囊 帽蓝色体白色 填充速度 600 粒 分 液体石蜡抛光 通过灯箱捡去空囊 废囊 执行 SOP 胶囊填充的操作规程 7 铝塑包装 设 备 铝塑泡罩包装机 工艺条件 预热温度 上加热板 150 5 下加热板 145 5 热封温度 250 5 PVC 铝箔宽 130mm 冲裁频次 50 次 分 规 格 每板 12 粒 2 6 执行 SOP 铝塑包装的操作规程 执行 SOP 包装作业操作规程 4 6 7 原辅料 中间产品 成品和包装材料的质量标准及存放要求 见原辅料质量标准 中间产品质量标准 成品质量标准 包装材料的质量标准 1 原辅料保管条件 各品种按规格 批号整齐存放 实行库卡管理 存放区清洁 干燥 2 半成品的保管条件 温 度 18 26 相对湿度 45 65 存放方法 半成品盛于塑料袋中 放在不锈钢容器中 加盖 或塑料周转 箱中 避光防潮保存 存放时间不超过 15 天 3 成品保管条件 遮光 密封处保存 码垛不高于 7 层 4 6 8 需要进行验证的关键工序及工艺质量控制点要求 表 4 5 验证工作要求 类 别 序 号 名称主要验证内容 1 湿法混合制粒机搅拌浆 制粒刀转速 电流强度 混合均匀性 2 热风循环烘箱温度 热分布均匀性 风量及送排风 3 三维混合器转速 电流 混合均匀性 4 胶囊充填机转速 真空度 填充量差异及可调性 设 备 5 铝塑泡罩包装机吹泡及热封温度 热封压力 运行速度 复合严密度 1 设备容器清洗化学残留量和清洗剂残留量 工 艺 2 产品工艺 对制粒 干燥 总混 填充工序制订验证项目和指标 头 中 尾取样 表 4 6 质量控制要点 工序质量控制点质量控制项目频次 原辅料异物每批 粉碎 粉碎过筛细度 异物每批 配料投料品种 数量1 次 班 粘合剂浓度 温度 筛网制粒颗粒 含量 水分 1 次 班 烘干烘箱温度 水分随时 班 温度 相对湿度定时 班 平均装量 装量差异3 4 次 班 崩解时限1 次以上 班 外观随时 班 胶囊 充填 胶囊 含量 均匀度 溶出度每批 铝塑铝塑复合 批号 填充物随时 班 装盒数量 说明书随时 班 标签内容 数量 使用记录每批包装 装箱数量 装箱单每箱 4 6 9 技术安全及劳动保护 1 固体制剂的设备 工艺须经验证 以确保含量均一性 2 合理布局 采取积极有效措施防止交叉污染和差错 3 原辅料晶型 粒度 工艺条件及设备型号 性能对产品质量有一定影响 其工艺条件的确定应强调有效性和重现性 任何影响质量的重要变更 均 须经过验证 必要时须做产品贮存稳定性考察 4 新工人必须经过培训后方可上岗 培训时间不少于 8 小时 5 严格控制净化区的净化条件 确保净化区的各项技术指标符合规定 6 严格按岗位 SOP 生产 4 6 10 青霉素的发酵工艺过程 1 工艺流程 丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管 25 C 孢子培养 7 天 斜面母瓶 25 C 孢子培养 7 天 大米孢子 26 C 种子培养 56h 1 1 5vvm 一级种子培养液 27 C 种子培养 24h 1 1 5vvm 二级种子培养液 27 26 C 发酵 7 天 1 0 95vvm 发酵液 球状菌二级发酵工艺流程冷冻管 25 C 孢子培养 6 8 天 亲米 25 C 孢子培养 8 10 天 生产米 28 C 孢子培养 56 60h 1 1 5vvm 种子培养液 26 25 24 C 发酵 7 天 1 0 8vvm 发酵液 2 工艺控制 影响发酵产率的因素基质浓度 在分批发酵中 常常因为前期基质量浓度过高 对生物合成酶系产生阻遏 或抑制 或对菌丝生长产生抑制 如葡萄糖和钱的 阻遏或抑制 苯乙酸的生长抑制 而后期基质浓度低限制了菌丝生长和产物 合成 为了避免这一现象 在青霉素发酵中通常采用补料分批操作法 即对 容易产生阻遏 抑制和限制作用的基质进行缓慢流加以维持一定的最适浓度 这里必须特别注意的是葡萄糖的流加 因为即使是超出最适浓度范围较小的波 动 都将引起严重的阻遏或限制 使生物合成速度减慢或停止 目前 糖浓 度的检测尚难在线进 行 故葡萄糖的流加不是依据糖浓度控制 而是间接根 据 pH 值 溶氧或 C02 释放率予以调节 温度 青霉素发酵的最适温度随所用菌株的不同可能稍有差别 但一般认为 应在 25 C 左右 温度过高将明显降低发酵产率 同时增加葡萄糖的维持消耗 降低葡萄糖至青霉素的转化率 对菌丝生长和青霉素合成来说 最适温度不是 一样的 一般前者略高于后者 故有的发酵过程在菌丝生长阶段采用较高的温 度 以缩短生长时间 到达生产阶段后便适当降低温度 以利于青霉素的合成 pH 值 青霉素发酵的最适 pH 值一般认为在 6 5 左右 有时也可以略高 或略低一些 但应尽量避免 pH 值超过 7 0 因为青霉素在碱性条件下不稳定 容易加速其水解 在缓冲能力较弱的培养基中 pH 值的变化是葡萄糖流加速度 高低的反映 过高的流加速率造成酸性中间产物的积累使 pH 值降低 过低 的加糖速率不足以中和蛋白质代谢产生的氨或其他生理碱性物质代谢产生的碱 性化合物而引起 pH 值上升 溶氧 对于好氧的青霉素发酵来说 溶氧浓度是影响发酵过程的一个重要因 素 当溶氧浓度降到 30 饱和度以下时 青霉素产率急剧下降 低于 10 饱 和度时 则造成不可逆的损害 溶氧浓度过高 说明菌丝生长不良或加糖率过 低 造成呼吸强度下降 同样影响生产能力的发挥 溶氧浓度是氧传递和氧消 耗的一个动态平衡点 而氧消耗与碳能源消耗成正比 故溶氧浓度也可作为葡 萄糖流加控制的一个参考指标 菌丝浓度 发酵过程中必须控制菌丝浓度不超过临界菌体浓度 从而使氧传递 速率与氧消耗速率在某一溶氧水平上达到平衡 青霉素发酵的临界菌体浓度随 菌株的呼吸强度 取决于维持因数的大小 维持因数越大 呼吸强度越高 发 酵通气与搅拌能力及发酵的流变学性质而异 呼吸强度低的菌株降低发酵中氧 的消耗速率 而通气与搅拌能力强的发酵罐及黏低的发酵液使发酵中的传氧速 率上升 从而提高临界菌体浓度 菌丝生长速度 用恒化器进行的发酵试验证明 在葡萄糖限制生长的条件下 青霉素比生产速率与产生菌菌丝的比生长速率之间呈一定关系 当比生长速率 低于 0 015h 1 时 比生产速率与比生长速率成正比 当比生长速率高于 O 015h 1 时 比生产速率与比生长速率无关 D 因此 要在发酵过程中达到并维持 最大比生产速率 必须使比生长速率不低 0 015h 1 这一比生长速率称为 临 界比生长速率 对于分批补料发酵的生产阶段来说 维持 0 015h 斗的临界比生 长速率意味着每 46h 就要使菌丝浓度或发酵液体积加倍 这在实际工业生产中 是很难实现的 事实上 青霉素工业发酵生产阶段控制的比生长速率要比这一 理论临界值低得多 却仍然能达到很高的比生产速率 这是由于工业上采用的 补料分批发酵过程不断有部分菌丝自溶 抵消了一部分生长 故虽然表观比生 长速率低 但真比生长速率却要高一些 菌丝形态 在长期的菌株改良中 青霉素产生菌在沉没培养中分化为主要呈 丝状生长和结球生长两种形态 前者由于所有菌丝体都能充分和发酵液中的基 质及氧接触 故一般比生产速率较高 后者则由于发酵液黏度显著降低 使气 液两相间氧的传递速率大大提高 从而允许更多的菌丝生长 即临界菌体浓度 较高 发酵罐体积产率甚至高于前者 在丝状菌发酵中 控制菌丝形态使其 保持适当的分支和长度 并避免结球 是获得高产的关键要素之一 而在球状 菌发酵中 使菌丝球保持适当大小和松紧 并尽量减少游离菌丝的含量 也是 充分发挥其生产能力的关键素之一 这种形态的控制与糖和氮源的流加状况及 速率 搅拌的剪切强度及比生长速率密切相关 3 工艺控制要点 种子质量的控制 丝状菌的生产种子是由保藏在低温的冷冻安瓿管经甘油 葡 萄糖 蛋白胨斜面移植到小米固体上 25 C 培养 7 天 真空干燥并以这种形 式保存备用 生产时它按一定的接种量移种到含有葡萄糖 玉米浆 尿素为主 的种子罐内 26 C 培养 56h 左右 菌丝浓度达 6 8 菌丝形态正常 按 10 15 的接种量移人含有花生饼粉 葡萄糖为主的二级种子罐内 27 C 培养 24h 菌丝体积 10 12 形态正常 效价在 700D ml 左右便可作为发酵种子 球 状菌的生产种子是由冷冻管子孢子经混有 O 5 1 0 玉米浆的三角瓶培养原 始亲米孢子 然后再移人罗氏瓶培养生产大米抱子 又称生产米 亲米和生产 米均为 25 C 静置培养 需经常观察生长发育情况在培养到 3 4 天 大米表面 长出明显小集落时要振摇均匀 使菌丝在大米表面能均匀生长 待 10 天左右形 成绿色孢子即可收获 亲米成熟接人生产米后也要经过激烈振荡才可放置恒温 培养 生产米的孢子量要求每粒米 300 万只以上 亲米 生产米子孢子都需保 存在 5 C 冰箱内 工艺要求将新鲜的生产米 指收获后的孢瓶在 10 天以内使 用 接人含有花生饼粉 玉米胚芽粉 葡萄糖 饴糖为主的种子罐内 28 C 培 养 50 60h 当 pH 值由 6 0 6 5 下降至 5 5 5 0 菌丝呈菊花团状 平均直径在 100 130 m 每毫升的球数为 6 万 8 万只 沉降率在 85 以上 即可根据 发酵罐球数控制在 8000 11000 只 ml 范围的要求 计算移种体积 然后接入发 酵罐 多余的种子液弃去 球状菌以新鲜孢子为佳 其生产水平优于真空干燥 的孢子 能使青霉素发酵单位的罐批差异减少 培养基成分的控制 a 碳源 产黄青霉菌可利用的碳源有乳糖 蕉糖 葡萄糖 等 目前生产上普遍采用的是淀粉水解糖 糖化液 DE 值 50 以上 进行流 加 b 氮源 氮源常选用玉米浆 精制棉籽饼粉 麸皮 并补加无机氮源 硫 酸氨 氨水或尿素 c 前体 生物合成含有苄基基团的青霉素 G 需在发酵 液中加人前体 前体可用苯乙酸 苯乙酰胺 一次加入量不大于 0 1 并采用 多次加入 以防止前体对青霉素的毒害 d 无机盐加人的无机盐包括硫 磷 钙 镁 钾等 且用量要适度 另外 由于铁离子对青霉菌有毒害作用 必须严 格控制铁离子的浓度 一般控制在 30 g ml 发酵培养的控制 a 加糖控制 加糖量的控制是根据残糖量及发酵过程中的 pH 值确定 最好是根据排气中 CO2 量及 O2 量来控制 一般在残糖降至 0 6 左右 pH 值上升时开始加糖 b 补氮及加前体 补氮是指加硫酸铵 氨水或尿 素 使发酵液氨氮控制在 O 01 0 05 补前体以使发酵液中残存苯乙酰胺浓 度为 0 05 0 08 c pH 值控制 对 pH 值的要求视不同菌种而异 一般为 pH 6 4 6 8 可以补加葡萄 糖来控制 目前一般采用加酸或加碱控制 pH 值 d 温度控制 前期 2 5 2 6 C 后期 23 C 以减少后期发酵液中青霉素的降解破 坏 e 溶解氧的控制 一般要求发酵中溶解氧量不低于饱和溶解氧的 30 通 风比一般为 1 0 8L L min 搅拌转速在发酵各阶段应根据需要而调整 f 泡 沫的控制 在发酵过程中产生大量泡沫 可以用天然油脂 如豆油 玉米油等或 用化学合成消泡剂 泡敌 来消泡 应当控制其用量并要少量多次加入 尤 其在发酵前期不宜多用 否则会影响菌体的呼吸代谢 g 发酵液质量控制 生产 上按规定时间从发酵罐中取样 用显微镜观察菌丝形态变化来控制发酵 生产 上惯称 镜检 根据 镜检 中菌丝形变化和代谢变化的其他指标调节发酵温 度 通过追加糖或补加前体等各种措施来延长发酵时间 以获得最多青霉素 当菌丝中空泡扩大 增多及延伸 并出现个别自溶细胞 这表示菌丝趋向衰老 青霉素分泌逐渐停止 菌丝形态上即将进入自溶期 在此时期由于茵丝自溶 游 离氨释放 pH 值上升 导致青霉素产量下降 使色素 溶解和胶状杂质增多 并使发酵液变蒙古稠 增加下一步提纯时过滤的困难 因此 生产上根据 镜 检 判断 在自溶期即将来临之际 迅速停止发酵 立刻放罐 将发酵液迅速送 往提炼工段 5 章章 中试车间的三废处理中试车间的三废处理 在药物合成中 往往会产生一些三废 主要是废气 废水 废渣 对于废 水一般先采用中和酸碱方法调节到中性状态 有时需要采用化学方法预处理 比如用析出沉淀的方法分离 用物理分层的方法分离水与有机相 尽量较少废 水站的处理压力 然后根据发水的浓度分类进入药厂废水综合处理站 对于产 生的易燃易爆 有毒有害 有刺激性的废气进尾气综合处理系统 产生的废气 通过管道汇总送往尾气处理系统 再向高空排放 对于一般的酸碱性尾气 一 级用于和方法喷淋吸收 二级用水喷淋吸收 最终的废气达标后进行高空排放 对于有机性溶媒气体 采用化学讲解法 物理吸收法 比如加性炭 分子筛作 填料 以及加第三组分采用吸收解吸收法 其中第三组分通过分离之后可以循 环套用 分离出来的有机溶剂可以回收利用 对以废渣 进入焚烧炉进行焚烧 处理 5 1 废水的处理方法废水的处理方法 5 1 1 控制污染的基本概念 1 水质指标 表征废水水质的指标很多 比较重要的有 pH 值 悬浮物 SS 生化需氧量 BOD 化学需氧量 COD 等指标 2 清污分流 清污分流是指将清水 如间接冷却用水 雨水和生活用水等 与废水 如制药 生产过程中排出的各种废水 分别用各自不同的管路或渠道输送 排放或贮留 以利于清水的循环套用和废水的处理 除清污分流外 还应将某些特殊废水与一般废水分开 以利于特殊废水的 单独处理和一般废水的常规处理 3 废水处理级数 按处理废水的程度不同 废水处理可分为一级 二级和三级处理 一级处理通常是采用物理方法或简单的化学方法除去水中的漂浮物和部分 处于悬浮状态的污染物 以及调节废水的 pH 值等 二级处理主要指废水的生物处理 废水经过一级处理后 再经过二级处理 可除去废水中的大部分有机污染物 使废水得到进一步净化 三级处理是一种净化要求较高的处理 目的是除去二级处理中未能除去的 污染物 包括不能被微生物分解的有机物 可导致水体富营养化的可溶性无机 物 如氮 磷等 以及各种病毒 病菌等 5 2 废水处理的基本方法废水处理的基本方法 废水处理技术按作用原理一般可分为物理法 化学法 物理化学法和生 物法 物理法是利用物理作用将废水中呈悬浮状态的污染物分离出来 在分离过 程中不改变其化学性质 如沉降 气浮 过滤 离心 蒸发 浓缩等 化学法是利用化学反应原理来分离 回收废水中各种形态的污染物 如中 和 凝聚 氧化和还原等 废水的生物处理法 好氧生物处理 厌氧生物处理 活性污泥法 生物膜法 废水的生物处理法 图图 5 1 废水的生物处理废水的生物处理 5 3 废气的处理方法废气的处理方法 按所含主要污染物的性质不同 化学制药厂排出的废气可分为三类 即含 尘 固体悬浮物 废气 含无机污染物废气和含有机污染物废气 根据所含污染物的物理性质和化学性质 通过冷凝 吸收 吸附 燃烧 催化 等方法进行无害化处理 5 3 1 含尘废气的处理 1 机械除尘 图 5 2 机械除尘 2 洗涤除尘 3 过滤除尘 图 5 3 洗涤除尘和过滤除尘 5 3 2 含无机物废气 吸收法处理 图 5 4 吸收法 洗 涤 除 尘 过 滤 除 尘 5 3 3 含有机物废气 1 冷凝法 图 5 5 冷凝法 2 吸收法 适宜吸收剂的选择比较困难 吸收法不宜处理有机污染物含量过低的废气 3 吸附法 图 5 6 吸收法 4 燃烧法 图 5 7 燃烧法 5 生物法 图 5 8 生物法 5 4 废渣的处理方法废渣的