绝经管理与绝经激素治疗临床应用指南解读

中国绝经管理与绝经激素治疗指南解读 2018版 宁波市妇女儿童医院黄勇 前言 绝经过渡期和绝经后期已成为女性整个生命周期中最长的一个阶段 需对这一个阶段的女性进行全方面的生活方式指导和健康管理经过多年实践证实 科学应用MHT可以有效缓解绝经相关症状 绝经早期使用 还可以在一定程度上预防老年慢性疾病的发生本指南中应用的证据水平和建议等级来自英国皇家学院UKGreenTOP指南 目录 1 绝经诊断与分期2 绝经健康管理策略与MHT指导原则3 绝经激素治疗的适应症 禁忌症和慎用情况4 绝经激素治疗常用药物和方案5 规范绝经激素治疗诊疗流程6 绝经激素治疗的长期获益与风险7 绝经相关症状的治疗策略8 早发性卵巢功能不全 绝经的诊断与分期 初潮 最终月经 0 绝经健康管理策略 2001苏格兰院际指南网络 SIGN 发布的证据分级和推荐强度 MHT指导原则 MHT是医疗措施 启动MHT应在有适应症 无禁忌症 且绝经女性本人有通过MHT改善生活质量的主观意愿的前提下尽早开始 A 绝经过渡期女性与老年女性使用MHT的风险和受益不同 对年龄小于60岁或者绝经10年内 无禁忌症的女性 MHT用于缓解血管舒缩症状 减缓骨量丢失和预防骨折的受益 风险比最高 A 雌激素缺乏后尽早开始MHT可以使女性获得雌激素对心血管和认知的保护 A 有子宫的女性 补充雌激素时 应加用足量疗程的孕激素以保护子宫内膜 已切除子宫的女性 通常不必加用孕激素 A MHT指导原则 MHT必须个体化 A 应用MHT的女性每年至少接受一次全面获益 风险评估 包括绝经症状评分 新发疾病筛查 全面体检 必要检查检验 讨论生活方式和防控慢病策略 根据评估结果个体化调整MHT方案 A 不推荐乳腺癌康复者使用系统 仅为改善绝经生殖泌尿综合征首选阴道局部雌激素治疗 或当口服或经皮的系统 不能完全改善生殖泌尿道局部症状时 可以同时加用局部雌激素治疗 雌激素治疗可以减少绝经后腹部脂肪堆积 减少总体脂肪量 改善胰岛素敏感性和降低糖尿病的发病率 的适应症 不同年龄女性启动 获益不同 推荐在卵巢功能衰退后尽早启动 对于早发性卵巢功能不全 POI 患者 只要没有禁忌症 建议行MHT MHT的禁忌症和慎用情况 慎用并非禁用 在应用前和应用过程中应咨询相关专业医生 共同确定应用MHT的时机和方式 同时采取比较规范 随诊更为严密的措施 监测病情的进展 常用药物 克龄蒙 安今益 口服给药 常用药物 非口服给药 经皮途径的雌激素 阴道用雌激素 左炔诺孕酮宫内系统 雌三醇乳膏 雌二醇凝胶 MHT具体方案 总体诊疗流程 判断MHT适应症 禁忌症及慎用情况 绝经门诊患者初诊 基本临床检查 调查和评价症状 病史采集 评估 绝经状态 健康基本状态 医学处理 更年期健康指导 更年期门诊初次接诊流程 初次接诊 基本临床处理 评估绝经状态 病史采集和评估症状 按闭经诊治流程处理 40岁 月经变化 闭经 40岁 年龄月经史孕产史医疗史过敏史家族史 更年期相关症状评分 可选 既往史 乳腺癌内膜癌其他肿瘤高血压糖尿病血栓史骨质疏松认知减退 月经停止 有月经 根据 病史和查体参考 盆腔B超血FSH E2 孕激素试验 10个月经周期内 2次相邻月经周期长度变异 7天 体格检查 绝经过渡期 绝经后期 辅助检查 评估健康基本状态 B超 盆腔 肝脏空腹血糖血脂肝功能肾功能宫颈细胞学骨密度心电图 身高体重腰围臀围血压心肺听诊腹部检查乳腺查体妇科检查 MHT适应症 禁忌症 慎用情况 方案选择 医学处理 更年期健康指导 非MHT治疗 MHT个体化方案 主要改善泌尿生殖道萎缩症状 无子宫者 子宫完整者 绝经后 绝经过渡期 雌孕激素连续联合方案或替勃龙 雌孕激素序贯方案 雌孕激素序贯方案 周期用孕激素 不愿意有人工月经 愿意有人工月经 绝经相关症状影响生活工作 仅有月经失调 单用雌激素 阴道应用雌激素 个体化给药途径 口服 常用经皮 常用 血栓风险患者首选腔内 孕激素宫内释放系统 保持正常的体重健康饮食和起居健康运动建议钙和维生素D补充戒烟 控制饮酒增加社交和益智活动 医学处理 随诊 接诊 绝经后骨质疏松症 绝经后由于雌激素缺乏 骨转换增加 骨吸收大于骨形成致骨量丢失加速 导致骨质疏松发生风险明显增加 MHT通过抑制破骨细胞活动和降低骨转化以减缓绝经后女性骨量丢失 对于绝经前后启动MHT的女性 可获得骨质疏松性骨折一级预防的好处 A 基础治疗包括预防跌倒及提倡健康的生活方式 每天摄入足量钙 1000 1500mg d 和维生素D 800 1000IU d A MHT在潜力治疗窗内可预防骨质疏松 雌二醇 地屈孕酮显著增加骨密度 心血管疾病风险 对于年龄60岁患者 绝经超过10年的女性 MHT增加冠心病和卒中风险 缺血性卒中发生风险可能轻度增加 但与出血性卒中无相关性 A 低剂量经皮雌激素 50ug d 不会增加卒中风险 B 不建议单纯为预防冠心病启动MHT A 近几年的随机临床试验 如DOPS KEEPS ELITE 证实了绝经早期启动MHT时可以降低心血管损害并可能获得收益的 机会窗 1 窗口期使用MHT显著降低心梗 心衰及死亡率 DOPS研究证明 窗口期内使用MHT 显著降低心梗 心衰及死亡风险 p 0 02 一项开放性 随机 安慰剂对照研究 于1990 1993年间纳入1006例45 58岁围绝经期妇女 随机分组接受MHT或安慰剂治疗11年后随访5年 16年时评估对心梗 心衰及死亡率的影响 43 SchierbeckLL etal BMJ 2012 345 e6409 芬吗通 调节血脂 降低心血管疾病风险 H nggiW LippunerK RiesenW etal Long terminfluenceofdifferentpostmenopausalhormonereplacementregimensonserumlipidsandlipoprotein a arandomisedstudy BrJObstetGynaecol 1997Jun 104 6 708 17 口服雌二醇 地屈孕酮治疗后 LDL显著降低11 8 HDL显著升高7 对血脂改善有益 因而能降低心血管疾病发生风险 一项开放性 随机 对照研究 共纳入105例健康的绝经早期女性 随机分为三组 雌二醇 地屈孕酮组口服雌二醇2mg d 后14天加上地屈孕酮10mg n 35 替勃龙组每天口服替勃龙2 5mg n 35 非治疗组未经过治疗 n 35 作为对照组 治疗28天为一个疗程 共治疗24个月 评估治疗24个月后的血脂各项指标 心血管疾病风险 相关静脉血栓栓塞 VET 的风险随年龄增长而增加与肥胖程度呈正相关口服MHT增加VTE事件风险有VET个人史的女性禁用口服雌激素治疗 TE高风险包括体质量指数 30kg m2 吸烟 易栓症家族史的女性 经皮雌激素不增加风险 某些孕激素如MPA导致VET风险增大 中枢神经系统 围绝经期和绝经后早期 特别是手术绝经的女性 及早开始MHT对降低阿尔茨海默病和痴呆风险有益 B MHT可以改善与绝经相关的轻中度抑郁症 1 超过60岁或绝经10年以上启动MHT会对认知功能产生不利影响 增加痴呆风险 1 MHT可能会增加癫痫患者的发作频率 1 2 MHT与帕金森病风险无关 B MHT对偏头痛 多发性硬化症的影响在很大程度是未知的 B 型糖尿病风险 雌激素增加胰岛素敏感性 可以提高碳水化合物的代谢 有助于血糖控制 从而可以减少或延缓发展为 型糖尿病的风险 但不提倡MHT用于预防 型糖尿病雌激素口服与经皮给药相比 能更大程度减少糖尿病的发展 尤其在绝经10年以内受益更明显 A 糖尿病患者冠心病风险发生率高 应用MHT时需要加强监护 血糖控制不佳者 应慎重权衡MHT的利弊 B 绝经后肌肉骨关节症状 绝经后肌肉骨关节症状是常见躯体症状 表现为肩 颈腰背部肌肉和肌腱痛疼 关节症状主要表现肩 膝 腰骶关节和手指关节等部位的疼痛 常伴有骨关节炎 雌激素缺乏与骨关节炎发生有一定的关系 MHT能够减少软骨的降解和关节替代手术 1 肌肉减少 肌肉减少症 肌少症 是一种以进行性骨骼肌质量减少和力量降低 功能下降为特征 进而引起相关衰弱 跌倒 残疾等不良事件的综合征研究表明 体内性激素水平降低可能是肌少症发生的关键机制之一 睾酮和雌激素水平下降加速肌肉的减少及骨骼肌的质量下降绝经后女性应用MHT可预防肌少症的发生 B 乳腺癌 MHT引起的乳腺癌风险很小 治疗结束后风险逐渐降低 B 乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中添加的合成孕激素有关 并与孕激素应用的持续时间有关与合成孕激素相比 微粒化黄体酮或地屈孕酮导致乳腺癌的风险可能更低 现有数据显示 口服和经皮雌激素给药途径之间的乳腺癌风险没有差异 2 MHT中孕激素的选择与乳腺癌的发生风险 Finish研究 Finnish研究证明 使用雌二醇 地屈孕酮治疗5年以上乳腺癌标化发病率低于其他合成孕激素30 30 LyytinenH etal ObstetGynecol 2009 113 1 65 73 MHT中孕激素的选择与乳腺癌的发生风险 实验室研究 体外试验表明 雌二醇 二氢地屈孕酮使乳腺癌细胞的凋亡 增殖31 31 FrankeHR etal Maturitas 2003 46 Suppl1 S55 58 子宫内膜癌 有子宫的女性 MHT方案中应加用足量及足疗程的孕激素以保护子宫内膜 A 连续联合方案对防止子宫内膜增生和子宫内膜癌最有效 MHT序贯方案中孕激素的使用时间不应短于10 14d 地屈孕酮低剂量口服即可达到子宫内膜最佳形态学 充分转化子宫内膜 绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分 一项研究纳入绝经后妇女 给予结合雌激素0 625mg或1 25mg 天 在每月后6至12天加用不同剂量不同孕激素 使用6天 结果显示 口服10 20mg地屈孕酮即刻到更高的孕激素效力 达到子宫内膜最佳形态学 高效转化子宫内膜 地屈孕酮在推荐剂量下即可充分转化子宫内膜 其他 宫颈癌随机对照研究 WHI和HERS 显示 使用MHT不增加宫颈癌的风险 A 长期队列研究亦表明 使用MHT不增加宫颈癌的风险 B 卵巢癌跟进现有的数据 MHT和卵巢癌的风险仍然是不明确 B 肺癌单用雌激素 ET 或雌孕激素联合治疗 EPT 均不增加肺癌的发病率 A EPT 5年 对所有类型肺癌有保护性作用 任何方案MHT治疗5 10年 对非小细胞肺癌有保护作用 EPT 10年的吸烟者肺癌风险增加 B 其他 结直肠癌MHT可以降低结直肠癌发生风险 2 三项荟萃分析的结果显示 MHT停止4年后仍然对结直肠癌风险降低具有有益的作用 A 上消化道癌MHT与肝细胞癌之间无明确相关性 MHT可能降低胃癌发生的风险MHT是否增加胆囊癌 食管癌发生的风险目前仍有争议 C 血管舒缩症状的处理 MHT 对于无禁忌症的女性 雌激素是治疗血管舒缩症状 VMS 最有效的措施 同时可以改善睡眠障碍 改善情绪等绝经症状 提高绝经女性健康相关的生活质量 A 非MHTSSRI SSRI SNRI 可乐定对缓解VMS有一定的效果 但不能作为MHT的替代方案 可以用于有MHT禁忌症的女性 A 某些中成药对缓解VMS及其他绝经期症状有效 C 生物同质激素 不推荐使用 B 植物雌激素 常见的有大豆异黄酮 该类激素疗效尚存在争议 且缺乏长期的安全性研究数据 不推荐使用其他 正念减压疗法 星状神经节阻滞 针灸 催眠等可能起到辅助治疗作用 B 雌二醇 地屈孕酮有效缓解绝经相关症状 1 CieraadD ConradtC JesingerD etal Clinicalstudycomparingtheeffectsofsequentialhormonereplacementtherapywithoestradiol dydrogesteroneandconjugatedequineoestrogen norgestrelonlipidsandsymptoms ArchGynecolObstet 2006May 274 2 74 80 研究显示 芬吗通 1 10治疗后平均减少86 的每日潮热次数 潮热次数减少86 P 0 73 雌二醇 地屈孕酮治疗后明显缓解绝经相关症状 雌二醇 地屈孕酮有效缓解绝经相关症状 2 一项研究纳入186例绝经后女性 平均年龄53 3岁 接受雌二醇2mg 地屈孕酮10mg的雌孕激素序贯治疗1年 评估患者在治疗6周和52周四各症状的改善情况 泌尿生殖系统症状的处理 对于以GSM为主的绝经后女性 若无系统MHT禁忌症 首选阴道局部雌激素治疗 若有系统MHT禁忌症 有生殖泌尿道萎缩症状者 首选润滑剂和湿润剂治疗 若无效 可以严密观察下短期选择阴道局部雌激素治疗 A 全身症状明显同时合并GSM者 系统应用MHT可以使GSM得到缓解 若缓解不明显 可以在系统应用MHT的同时阴道局部应用低剂量雌激素阴道局部雌激素治疗可以减少复发性尿路感染的次数 1 不推荐使用系统MHT治疗压力性尿失禁 A 阴道使用雌激素对改善尿急 尿频症状有优势 2 推荐抗胆碱能药物与局部雌激素联合使用作为治疗绝经后女性膀胱过度活动症的一线药物 同时结合生活方式改变及膀胱训练 A 补充雌激素常和盆底锻炼 子宫托 盆底手术一起联合使用 改善胶原合成和阴道上皮萎缩症状 但在子宫脱垂治疗有效性方面缺乏证据 POI 早发性卵巢功能不全 定义 指女性在40岁前卵巢功能衰退的临床综合征确诊方法 停经或月经稀发4个月 时隔 4周连续两次卵泡刺激素 FSH 25IU L发病率 40岁以下和30岁以下女性POI的发病率分别为1 和0 1 治疗 POI女性MHT获益更多 风险