9.西妥昔单抗治疗转移性大肠癌的经济学评价.docx

西妥昔单抗治疗转移性大肠癌的经济学评价国家科技支撑计划子课题（No.2013BAI06B04）作者简介：田泾：硕士研究生在读，消化科临床药师，主要从事临床药学与带教工作*通讯作者：高 申：博士生导师，主任药师，主要从药剂学与医院药学，田泾，严萍萍，王卓，高申*（上海长海医院，上海 200433）摘 要 目的：对西妥昔单抗治疗转移性大肠癌(mCRC)做经济学评价。方法：基于社会视角，采用二次文献研究和模型研究方法，根据接受化疗的转移性大肠癌患者健康状态发展规律，构建Markov模型，对比西妥昔单抗联合氟尿嘧啶为基础的方案（C+FBC）与单独使用氟尿嘧啶为基础的方案（FBC），以成本效果比（CER）、增量成本效果比（ICER）作为评价指标，并对结果进行敏感度分析。结果：以14天为一个模型周期，在120个模型周期内，C+FBC组转移性大肠癌患者获得的质量调整生命年(QALY)为1.821年，FBC组转移性大肠癌患者获得的质量调整生命年(QALY)为0.942年，C+FBC组费用为3430757.5元，FBC组费用为617064.5元。C+FBC组成本效果比为1883996.4，FBC组成本效果比为655057.9，增量成本效果比为3201012.5。进行敏感性分析对结果没有影响。结论：单独使用氟尿嘧啶为基础的方案对于转移性大肠癌患者更具有成本效果。关键词 马尔可夫模型；西妥昔单抗；转移性大肠癌；经济学评价Economic analysis of cetuximab in therapy of metastatic colorectal cancer Jing TIAN,Pingping YAN,Zhuo WANG,Shen GAO*（Department of Pharmacy,Changhai Hospital, Second Military Medical University,Shanghai 200433,China）Abstract Objective: To evaluate the cost-effectiveness of cetuximab in therapy of metastatic colorectal cancer. Methods: The evaluation is based on social perspectiveA markov model is constructed to simulate the development of the health status of patients receiving chemotherapy for metastatic colorectal cancer, comparing of fluoropyrimidine-based chemotherapy in combination with cetuximab（C+FBC） and fluoropyrimidine-based chemotherapy (FBC).Cost-effectiveness ratio（CER） and incremental cost-effectiveness ratio（ICER）are used as the evaluation indicators in the studySensitivity analysis is done to make sure that the conclusion is reliableResults: Within 120 cycles （14 days as one cycle） of the model，the quality-adjusted life year (QALY) of the C+FBC group patient are 1.821 years,and the FBC group patient are 0.942 yearsIt costs 3430757.5 yuan for the patients of C+FBC group，while the cost for patients of FBC group are 617064.5 yuanthe CER of C+FBC group is 1883996.4, while the CER of FBC group is 655057.9. The ICER is 3201012.5. Sensitivity analysis results show that did not change the base case conclusions.Conclusion: The FBC has more cost efectiveness than the C+FBC when is used for patients with metastatic colorectal cancerKeywords:Markov model；cetuximab；metastatic colorectal cancer(mCRC)；Economic analysis结直肠癌是世界上最常见肿瘤之一，在西方国家的恶性肿瘤中，排名第三1，在我国其发病率也呈逐年上升的趋势。西妥昔单抗主要联合化疗用于治疗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变或结直肠癌基因（kras gene，KRAS）未发生突变的转移性结直肠癌（mCRC）2。西妥昔单抗是特异性抗EGFR的IgG1 单克隆抗体，可与表达于正常细胞和多种癌细胞表面的EGF受体特异性结合，并竞争性阻断EGF和其他配体，通过对与EGF受体结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。美国国立综合癌症网络（NCCN）2013年结直肠癌临床实践指南3推荐西妥昔单抗联合FOLFIRI方案作为mCRC一线治疗方案（仅K-Ras野生型），或其他一线方案治疗出现进展，西妥昔单抗联合FOFIRI方案，或与伊立替康联用，作为二线或三线治疗方案。当患者不适宜高强度化疗时，西妥昔单抗可单药用于mCRC一线治疗。因此，结合西妥昔单抗的说明书和NCCN结直肠癌临床实践指南推荐，mCRC作为研究的适应症。本研究从我国医疗卫生实际情况出发，通过构建Markov模型，并且计算相关参数，探讨mCRC患者标准化疗方案（氟尿嘧啶为基础的方案-FBC）增加西妥昔单抗（C+FBC）的成本效果。1方法1.1方法本研究主要进行成本效果分析，其指标是C+FBC组相对于FBC组的增量成本效果比（incremental cost effectiveness ratio，ICER）：ICER （C1C2）/（U1U2） C表示2个化疗方案的成本；U表示对应的效用值，用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）表示。根据世界卫生组织（WHO）推荐：ICER人均GDP，具有非常好的成本效果；人均GDPICER3倍人均GDP，具有成本效果；ICER3倍人均GDP，不具有成本效果4。该研究结果与意愿支付值（willingness-to-pay，WTP）阈值115 347.0元（3倍2011年中国人均GDP）5 进行比较。本研究的治疗疾病结直肠癌为并发症较多疾病，因此选择Markov模型进行分析。Markov模型也称为疾病转归模型，将所研究的疾病按其对健康的影响程度划分为多个不同的健康状态，并根据各状态在一定时间内相互间的转换概率模拟疾病的发展过程，结合每个状态的资源消耗和健康结果，通过多次循环运算，估计出疾病发展的结局及其医疗费用。Markov 队列模拟和敏感度分析用TreeAge Pro 2011完成，其他数据用Excel 2007。1.2 模型与转移概率首先根据研究目的和疾病的自然病程设立Markov状态，确定各状态间可能存在的相互转换。根据mCRC患者疾病发展过程，将模型分为3个健康状态：无进展生存（Progressived-Free Survival,PFS） 状态（也就是进展前状态Pre-progression）， 进展生存（Progressived Survival，PS）状态（也称进展状态Progression）和死亡（Death）状态。各个状态之间的转化是不可逆进行的，状态之间的转化见图1。图1 Markov状态转化在确立Markov状态及转化方向后，确定循环周期和每个周期中各状态间的转换概率。根据指南3治疗方案推荐以及文献查询6，确定一个Markov周期为14天（2周），模拟期限为120个Markov周期，因为120个Markov周期后几乎所有的mCRC患者均已死亡。所有患者进入模型的初始状态均为PFS，一个周期后在3 个状态之间重新分布。一旦患者进入PS 状态，就进入二线治疗，且2 组方案二线化疗方案没有差别。整个模拟过程假设转移率是不变的。各个状态之间的转化概率来自于文献研究6，见图2和图3。无进展生存死 亡进展生存P2=0.04198P1=0.95341P4=0.96813P3=0.00461P5=0.03187P6=1.0图2 FBC（以氟尿嘧啶为基础的）方案各状态之间转化概率无进展生存死 亡进展生存P7=0.97183P8=0.02123P9=0.00694P12=1.0P11=0.02394P10=0.97606图3 C+FBC（西妥昔单抗联合以氟尿嘧啶为基础的）方案各状态之间转化概率将以上数据输入TreeAge Pro 2011得出Markov模型结构图，见图4。图4 Markov模型结构图1.3 成本和效用值对于各个状态效用值参阅文献6，无进展生存的效用值为0.95；进展生存的效用值为0.575；死亡的效用值为0。从中国医疗卫生角度出发，医疗项目收费和药品费用从数量上等同于服务对象和社会实际承担的医疗成本7，因此，本研究以费用代替成本。结合药物经济学专家意见，采用使用该化疗方案患者住院费用的平均值作为成本（这其中也包含了处理不良反应的费用），本研究调查了两组各100例患者的住院费用换算成一个周期（14天）取得平均值所得。所得的成本为：西妥昔单抗的药品单价为4698元/100mg；FBC方案，一个Markov周期的费用为18201元；C+ FBC方案，一个Markov周期的费用为56893元。成本和效用值均以5.0% 贴现。通过运算估计疾病发展过程及其相应的费用和效用。1.4 敏感度分析Markov模型参数（转移概率、成本、效用值）来源于文献和病例调查，每一个参数都存在不确定性，进而导致该研究结果的不确定性。对结果进行敏感度分析，由于西妥昔单抗的单价昂贵，是对结果影响最大的因素，因此设定西妥昔单抗的成本变化范围是50%，进行敏感性分析。2 结果2.1 模型运行结果将以上参数在TreeAge Pro 2011中运行，通过计算所得：模拟120个Markov周期（240周），FBC组成本是617064.5元，效用值是0.942 QALYs；C+FBC组成本是3430757.5元，效用值是1.821QALYs；ICER是3201012.5元/QALY（见表1）表1西妥昔单抗的成本效果Tab1 Cost-effectiveness analysis方案成本（元）效果指标值（QALY）CER（元/QALY）ICER（元/QALY）FBC617064.50.942655057.90C+FBC3430757.51.8211883996.43201012.52.2 敏感度分析对模型影响最大的是西妥昔单抗单价（100mg），西妥昔单抗单价50%, C+FBC方案治疗成本(一疗程住院费用)波动在19309+37584*（50%150%）=3810175685，进行敏感性分析所得结果稳定。3 讨论西妥昔单抗是第1 个获准上市的EGFR 的IgG1 单克隆抗体，目前国只有1篇对该药物进行成本效果分析的文献8，并且所研究的疾病是晚期非小细胞肺癌，并非西妥昔单抗说明书的适应症。本文运用Markov 模型对西妥昔单抗作为其说明书中适应症转移性结直肠癌的化疗进行了成本效果分析。模型运行结果显示，mCRC患者标准化疗方案中增加西妥昔单抗与原化疗方案相比，在120个Markov周期内，增加了0.879QALYs，相应的成本增加了2813693元，ICER 值为3201012.5元/QALYs，远远高于WTP（在WTP 值为3 倍GDP 时），因此以氟尿嘧啶为基础的化疗方案联合西妥昔单抗不具有成本效果。本研究存在一些局限性，第一，目前尚缺乏我国大样本量的流行病学调查资料以及相应的效用值研究，所以对于患者疾病发展情况以及疾病各状态之间的转化率和健康效用值无法得知，本研究参照了国外文献报道，和中国人的疾病转化情况以及效用值可能会有所差异；第二，本研究的成本采用上海某三甲医院的住院费用平均值所得，由于国内各地区经济与医疗条件差异，可能会对成本的评估造成一定的不全面性。4 结论本研究结果表明，从中国医疗卫生角度出发，西妥昔单抗与FBC合用于转移性大肠癌的治疗，ICER 为3201012.5元/QALYs，远远高于中国3 倍人均GDP，因此不具有成本效果，此方案不是治疗转移性大肠癌的优选方案。为了满足大部分转移性大肠癌患者的需要，降低西妥昔单抗的价格或调整其用药方案或许是一种更好的选择。参考文献：1 刘峰;余江;梁耀泽等.腹腔镜与开腹手术治疗浆膜浸润结直肠癌预后对比研究J;中国实用外科杂志,2012,第1期:88-91.2 Jonker DJ，O Callaghan CJ，Karapetis CS，et al. Cetuximab for the treatment of colorectal cancer J. N Engl J Med，2007，357：2040-2048.3 美国国家综合癌症网络(NCCN,National Comprehensive Cancer Network).结直肠癌临床实践指南.2013.4 Eichler HG，Kong SX，Gerth WC，et al. Use of cost-effectiveness analysis in health-care