肝功能常规检查的分析

肝功能常规检查的分析与监测意见,资料来源和内容要点,National Academy of Clinical Biochemistry,performance specifications for liver testsreference intervalsAST,ALT, ALP, Bilirubin, Albumin, PT,NH3Hepatitis serologic markers and nucleic acid testing(HAV,HBV,HCV.HDV,HEV) Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury. I. Performance Characteristics of Laboratory Tests. Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000),Acute Hepatic InjuryChronic Hepatic InjuryCirrhosisPrimary liver cancer Diagnosis, and Monitoring Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II . Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem. 2000 Dec;46(12):2050-68.,MAJOR REVIEWS,AGA Clinical Practice Committe,Interpretation of Abnormal Liver Chemistry ValuesBiological Basis of Liver ChemistriesInitial Approach to the Evaluationof Abnormal Liver Chemistries TestsEvaluation of Abnormalities of the Serum ALT and AST LevelsEtiology of Mild ALT and AST Elevations (Less Than 5 Times the Upper Limit of Normal): ALT-Predominant ElevationALT and AST ElevationsAST-Predominant ElevationEtiology of Severe ALT and AST Elevations (Greater Than 15 Times the Upper Limit of Normal),AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests. GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,MAJOR REVIEWS,AGA Clinical Practice Committe,Evaluation of Abnormalities of the Serum Bilirubin and Alkaline Phosphatase LevelsIsolated Unconjugated H yperbilirubinemiaConjugated Hyperbilirubinemia and Elevated Hepatic Alkaline PhosphataseSerum Albumin and Prothrombin TimeEvaluation of the Clinical Indication for Performing a Liver Biopsy,MAJOR REVIEWS,AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests. GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,UpToDate （Last literature review version 16.3 2008）,Approach to the patient with abnormal liver function testsLiver function tests that detect injury to hepatocytesTests of the livers biosynthetic capacityClinical aspects of serum bilirubin determinationPatterns of plasma aspartate and alanine aminotransferase levels with and without liver diseaseDrugs and the liver: Patterns of drug-induced liver injuryScreening for and diagnosis of alcohol problemsAlkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasisEpidemiology, transmission and prevention of hepatitis B virus infectionDiagnostic approach to hepatitis C virus infection,MAJOR REVIEWS,肝功能常规检查的分析与监测意见(草案),肝脏实验室检查是确定存在肝损伤和（或）功能障碍，评估病变严重程度，追踪肝病进展和判断治疗反应的有效方法。肝脏实验室检查的常规检测项目主要是血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST），碱性磷酸酶（ALTA）、胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等，俗称肝功能检查。,如何提高肝功能检查的临床评价能力，应重视和解决下列问题：肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征肝功能指标异常的常见类型及其临床评价要点 常见肝脏疾病的肝功能监测方案,肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征,无症状的轻度肝功能异常是临床诊断中经常面临的问题,容易导致最终证明是进行了不必要的一系列检查。因此,有必要重视理解肝功能正常范围及其影响因素。 肝功能正常值范围是受检健康志愿者均值2倍标准差，因此会有2.5%的健康人群会检测值超过正常值上限。此外，在检测质量控制方面, 存在不同批次检测和不同实验室检测差异等问题;在不同个体中, 肝功能正常范围受到性别、年龄、体重指数等因素的影响, 在同一个体中,检测时间或日期不同、剧烈运动、标本储蒇方法以及是否溶血等,也明显影响肝功能检测值。,肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征,因此，临床科室应与实验室充分沟通，特别注意以下问题：在检测质量控制方面,应保证实验检测的总分析误差不超过正常值上限的10-20%。肝功能检测标本应在早晨空腹时采集，待测时间一般3天宜分别确定成年男性和女性的正常值范围，尽可能建立儿童和60岁以上成年人的正常值范围。对于意外发现的或在剧烈活动后出现的肝功能异常者，应重复检测。,Diagnosis and Monitoring of Hepatic Injury. I. Performance Characteristics of Laboratory Tests. Clinical Chemistry 46:12 20272049 (2000),肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征,对于高度怀疑实验室检查有误或仅有单项肝功能检测指标轻度升高者，亦应重复检测。当有二个以上肝功能检测指标出现异常，或者反复持续异常时，患肝病可能性很大。所有异常的实验室检查必须结合患者的临床状况来解释。依据完整的病史，体格检查和选择性实验室和/或影像学检查, 确定潜在的肝胆脏疾病或肝外疾病。对于原因难以查明而转氨酶升高持续超过正常上限2倍，症状加重或有进展肝病的临床证据时，可以考虑肝脏活检。,Evaluation of Abnormal Liver Tests in an Asymptomatic Patient. Medicine Today Vol. 2007，5（1）：16-24,肝功能常规检查的分析与监测意见(草案),肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征肝功能指标异常的常见类型及其临床评价要点 常见肝脏疾病的肝功能监测方案,肝功能指标异常的常见类型及其临床评价要点,肝功能指标异常是肝胆疾病的重要标志. 但其变化规律具有异病重叠性和同病异时性等复杂问题。如果病史和临床体检未能确定某一特殊疾病诊断，则一般首先根据是血清转氨酶还是碱性磷酸梅升高为主,分为肝细胞损伤为主性或胆汁淤积为主性肝损伤，继而对常见肝功能指标异常类型进行临床评价，以期缩小鉴别诊断范围。常见肝功能指标异常类型临床评价要点建议如下:,（一）血清转氨酶的临床评价要点,在肝细胞损伤为主性的急性肝损伤中,划分转氨酶升高程度,有利于缩小鉴别病因诊断范围。转氨酶轻度（5倍正常值上限）至中度的升高可见于多种疾病，转氨酶显著升高（15倍正常值上限）则仅见于少数疾病。转氨酶显著升高最常见的病因是急性病毒性肝炎、缺血性肝炎、急性药物或毒物诱导的肝损害。在极少数情况下，转氨酶显著升高可见于自身免疫性活动性肝炎的慢加急性恶化（acute exacerbation of autoimmune chronic active hepatitis），慢性乙型肝炎活动 Spontaneous reactivation of chronic type B hepatitis），乙肝病毒慢性携带者重叠丁型肝炎，急性布-加综合症（尤其是伴有门静脉血栓者），静脉闭塞性病，HELLP综合症，妊娠期急性脂肪肝，肝梗死等。,AGA Technical Review on the Evaluation of Liver Chemistry Tests. GASTROENTEROLOGY 2002;123:13671384,（一）血清转氨酶的临床评价要点（cont）,转氨酶升高的程度与通过肝活检确定的肝细胞坏死的面积并不相关，且无提示预后的价值。然而，当AST和ALT迅速下降，同时伴有血清胆红素的升高，PT延长，是急性爆发性肝炎预后不良的重要指标。对转氨酶水平的连续监测有助于肝脏疾病病程的观察。在急性病毒性肝炎及药物或毒物诱导的肝损害病人，其转氨酶水平需数周至数月恢复正常。而在缺血性肝炎的病人，只要其低血压或左心衰得到纠正或缓解，其转氨酶水平在数天内即可降至正常。,Patterns of plasma aspartate and alanine aminotransferase levels with and without liver disease. Up To Date（2008.10）,（一）血清转氨酶的临床评价要点（cont）,AST和ALT比值的正常值约为0.8。在酒精性肝炎的病人，AST显著高于ALT，当该比值大于2：1时则高度提示酒精性肝炎。在慢性病毒性肝炎的病人，该比值1.0提示肝硬化的存在。非肝源性转氨酶水平升高可见于：（1） 服用依托红霉素或对氨水杨酸的病人，或酮症酸中毒病人，均可出现AST升高；（2）肌肉疾病。同时存在的CPK、LDH、醛缩酶升高则提示其升高的ALT和AST系肌肉来源；（3）巨AST（AST与免疫球蛋白形成复合物）；（4）亚临床乳糜泻；（5）甲亢和甲减；（6）肾上腺皮质功能减退。,Patterns of plasma aspartate and alanine aminotransferase levels with and without liver disease. Up To Date（2008.10）,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点,血清碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）主要来自肝脏和骨骼。在骨生长、妊娠、成长和脂肪餐后分泌等生理情况下，ALP水平可增高。排除上述生理因素及其骨骼疾病，血清碱性磷酸酶明显升高提示肝胆疾病。血清碱性磷酸酶升高程度与肝胆疾病来源有一定的相关性。血清碱性磷酸酶显著升高（4倍正常值上限），见于接近75%的长期胆汁淤积病人。血清碱性磷酸酶中度升高（3倍正常值上限）对于判断胆汁淤积缺乏特异性，可见于各种类型的肝病及充血性心力衰竭。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点（cont）,4. 单独碱性磷酸酶升高或与肝功能其他检测指标不成比例的升高，可见于以下情况：（1）结石或肿瘤所致的胆管部分梗阻；（2）原发性硬化性胆管炎和原发性胆汁性肝硬化的早期；（3）肝脏浸润性疾病：如淀粉样变性，结节病，肝脓肿，肺结核，及转移性肝癌；（4）肝外疾病：如骨髓纤维化，腹膜炎，糖尿病，亚急性甲状腺炎，胃溃疡;（5）肝外肿瘤：包括骨肉瘤，肺，胃，头部和颈部，肾细胞癌，卵巢癌，子宫癌和霍奇金淋巴瘤。（6）药物：如苯妥英纳。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,（二）血清碱性磷酸酶和其它胆汁淤积相关酶学的临床评价要点（cont）,5. -谷氨酰胺转移酶（-glutanmytransferase,GGT）在骨骼疾病时不升高，GGT同时显著升高，特别有助于证明ALP升高来源于肝胆疾病。6. 服用巴比妥或苯妥英，以及大量或长期饮酒，也可出现血清-谷氨酰胺转移酶升高。7. 5-核苷酸酶（5-nucleotidase，5，-NT）不受骨骼疾病、妊娠及年龄的影响，诊断胆汁淤积的特异性较高，但灵敏度不如ALP。,Alkaline phosphatase and other enzymatic measures of cholestasis. Up To Date（2008.10）,（三）血清胆红素的临床评价要点,血清胆红素测定标本应避免光线照射，室温下避光保存可以保证标本的稳定性。许多因素可以影响血清胆红素和体内总胆红素含量的关系。水杨酸、磺胺类药物及游离脂肪酸等物质可以加重黄疸，而血清白蛋白浓度升高（如血液浓缩），则能使胆红素暂时从组织向血液循环转移，减轻黄疸。由于肝脏具有较强的清除胆红素储备能力，血清总胆红素不是评价肝功能异常的敏感指标。即使在中度至重度的肝实质损伤，部分或短暂的胆总管梗阻，其血清胆红素浓度亦可正常。,Clinical aspects of serum bilirubin determination .Up To Date（2008.10）,（三）血清胆红素的临床评价要点（cont）,4. 血清总胆红素升高的程度几乎没有指导黄疸病因诊断的价值，大致规律为：（1）一般程度的溶血很少能使血清胆红素值超过5mg/dL（85.5mmol/L）；（2）肝实质疾病或胆管结石所致的不完全性肝外胆道梗阻较胆总管恶性梗阻所致血清胆红素浓度要低；（3）在病毒性肝炎病人中，血清胆红素浓度越高，经组织学证实的肝细胞损害越重，病程越长。在酒精性肝炎病人，血清胆红素浓度超过5mg/dL（85.5mmol/L）是预后不良的表现。在原发性胆汁性肝硬化，胆红素水平持续升高提示预后不良。,Clinical aspects of serum bilirubin determination .Up To Date（2008.10）,（三）血清胆红素的临床评价要点（cont）,5. 当血清非结合胆红素浓度1.2mg/dL（20.5mmol/L）,或结合胆红素占血清总胆红素比例20%，提示高非结合胆红素血症。 6. 结合胆红素升高有助于排除其他原因(如溶血)引起的总胆红素升高，但不能辨别是肝损伤性黄疸还是梗阻性黄疸.需要结合血清碱性磷酸酶等指标综合分析。,Clinical aspects of serum bilirubin determination .Up To Date（2008.10）,（三）血清胆红素的临床评价要点（cont）,7. 在肝胆管疾病的恢复后期，几乎所有的结合胆红素都以与白蛋白结合的大分子形式存在，形成胆红素，使原有结合胆红素的半衰期4小时延长至接近白蛋白的半衰期（12-24天），导致血清胆红素水平缓慢下降，并且出现血清结合胆红素升高而尿胆红素阴性征象8. 尿胆红素阳性反应提示肝胆管疾病可能。由于肾脏对结合胆红素的重吸收能力很低，因此胆红素尿可能是肝病的早期表现，尿中胆红素的消失可能为肝脏恢复的早期征象。,Clinical aspects of serum bilirubin determination .Up To Date（2008.10）,（四）血清白蛋白和血浆凝血酶原时间检测的 临床评价要点,血清白蛋白浓度和凝血酶原时间是反映肝病患者肝脏合成功能的主要指标根据血清胆红素、白蛋白和凝血酶原时间等制定的Child-Pugh分类，基本上正确地反映了慢性肝病的预后，并有助于手术危险性的估测。低白蛋白血症也可以反映肾小球的胃肠的蛋白丢失、由组织损伤或炎症引起的白蛋白分解增加、以及受饮食蛋白质摄入量影响。,（四）血清白蛋白和血浆凝血酶原时间检测的临床评价要点,4 凝血酶原时间可用于评价急性肝损伤的严重程度和预后。如能采用组织凝血活酶国际敏感指数(international sensitivity index，ISI)计算测得的国际正常化比值（international normalized ratio, INR），可以使实验室所测的凝血酶原时间测量标准化,准确反映肝衰竭病人凝血功能紊乱状况。5. 胆汁淤积性肝病的凝血酶原时间延长可能是由于维生素K缺乏。如果皮下注射10mg维生素K，在24小时内PT纠正或至少改善30%，意味着肝脏合成功能完好。6. 凝血酶原时间延长其它原因包括，先天性凝血因子缺乏、纤溶亢进、DIC、服用抗凝药和异常抗凝血物质。,Tests of the livers biosynthetic capacity .UpToDate（2008.10）,肝功能常规检查的分析与监测意见(草案),肝功能正常检测值的影响因素及其异常肝功能的指征肝功能指标异常的常见类型及其临床评价要点 常见肝脏疾病的肝功能监测方案,常见肝脏疾病的肝功能监测方案,尽管肝功能异常指标与肝脏疾病严重程度并非完全一致，但对于已经确诊的下列常见肝脏疾病，常规肝功能变化可以反映疾病进展和/或患者对药物治疗的反应，有必要依据其一般变化规律，制定相对合理的肝功能监测方案。,（一）急性病毒性肝炎肝功能监测方案,在肝细胞损伤为主的急性病毒性肝炎中，通常转氨酶首先升高，达峰后AST,ALT每天下降速度分别为11.7%和10.5%，维持升高时间分别2216天，27 16天。血中ALT和AST半衰期分别为 47小时和17小时， 线粒体AST平均 87小时。因此，急性肝病时监测间隔时间 3天；如果转氨酶稳定下降伴同临床征象恢复正常，则不需要继续监测。在乙肝和丙肝中，转氨酶降至正常并非恢复正常的可信征象。病毒学指标检测是病情恢复的可信指标。,Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem. 2000 Dec;46(12):2050-68.,急性病毒性肝炎肝功能监测方案,4. 在急性丙肝患者监测中，应该继续定期检测ALT1-2年，保证ALT维持正常。5. 血清胆红素达峰时间一般晚于转氨酶一个星期左右，随着总胆红素水平下降，胆红素比例上升达到70-80%，维持升高时间为30.319.7天。因此，一旦血清胆红素下降以及黄疸减轻，则无必要继续监测血清胆红素。6. 胆红素进行性显著升高伴PT时间明显延长是肝脏病变严重的指标,Diagnosis and monitoring of hepatic injury. II. Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem. 2000 Dec;46(12):2050-68.,（二） 慢性病毒性肝炎肝功能监测方案,ALT 是反映炎症活动性的最好标志，但是对于预测炎症程度价值有限，不能用于评估肝纤维化程度。ALT持续正常的HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人，应每隔36个月检测ALT。如果ALT水平升高，则应加强监测ALT和HBV DNA水平，缩短检测间隔时间。,Lok ASF, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B：Recommendations for Monitoring Patients with Chronic HBV Infection HEPATOLOGY 2007;45:507-539Chronic Hepatitis C: Current Disease Management /ddiseases/pubs/chronichepc/,（二） 慢性病毒性肝炎肝功能监测方案,3. 对于ALT正常且HBV DNA2,000 IU/ml的HBeAg阴性的的慢性乙型肝炎病人，第一年每3个月检测一次ALT。如果证明确实是非活动性病毒携带者，则可以612个月监测ALT一次。若ALT或AST上升超过正常值范围，则应加强监测ALT和HBV DNA水平，缩短检测间隔时间。4. 在慢性丙型肝炎抗病毒治疗后第1，第2和第4周，应进行血细胞计数和转氨酶的检测，然后延长检测间隔为48周。治疗结束后，每26个月检测氨基转氨酶水平。,（三）药物性肝损伤,对于血清转氨酶升高达到正常值上限25倍的无症状者，建议4872h复查ALT、AST、ALP、TBL,以确定是否异常；初始每周复查2 3次，如果异常肝脏血清生化指标稳定或下降，则可改为1次/ 12周，直至恢复正常。药物肝毒性停药指征8ALT或AST ，5ALT或AST ，持续2周以上；3ALT或AST ，并且 2TBL或INR 1.5 ；3ALT或AST ，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多,Guidance industry for drug-induced liver injury FDA 2007,October/cder/guidance/index.htm,（四）非酒精性脂肪性肝病,如果能够排除病毒性肝炎和其他慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病是ALT轻度持续性升高的最常见原因。在非酒精性脂肪性肝病病人中，ALT水平是波动的,ALT水平与脂肪变性或者纤维化程度没有相关性。因此， ALT水平下降不能作为NAFLD好转的有效标志。 一般不需要频繁监测肝功能，建议每6个月监测ALT、GGT、ALP,以及血糖和血脂等，每年复查腹部和肝脏超声检查,AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology， 2002;123:17051725 How should we manage patients with non-alcoholic fatty liver disease in