卵巢浆液性腺癌组织MT1-MMP表达及其临床意义.doc

卵巢浆液性腺癌组织MT1-MMP表达及其临床意义【摘要】目的探讨膜型基质金属蛋白酶-1（MT1-MMP）在卵巢浆液性腺癌组织中的表达及其与临床病理学特征的关系。方法采用免疫组织化学PV法检测30例卵巢良性浆液性腺瘤、30例交界性浆液性腺瘤和50例浆液性腺癌中MT1-MMP的表达。结果MT1-MMP在卵巢浆液性腺癌（78.0%）和交界性浆液性腺瘤（56.7%）中的表达阳性率高于良性浆液性腺瘤（23.3%），其差异有显著性（2=22.93、8.30，P0.05）。MT1-MMP在组织学G2/G3级、有转移和临床/期的卵巢浆液性腺癌组织中的表达阳性率（85.7%、92.9%和86.5%）明显高于组织学G1级、无转移和临床/期（3/8、59.1%和7/13），其差异有显著性（2=5.979.10，P10 %为阳性。 1.4 统计学处理根据资料性质采用χ2检验分析。所有数据统计均在SPSS 10.0软件包上统计处理。 2 结 果 2.1 MT1-MMP在卵巢浆液性肿瘤中的表达MT1-MMP阳性染色表现为细胞质中出现棕黄色颗粒，主要定位于肿瘤细胞胞质。在卵巢浆液性腺癌的间质细胞，如成纤维细胞及血管内皮细胞也可见MT1-MMP阳性表达，但良性和交界性卵巢浆液性腺瘤的间质细胞中未见表达。MT1-MMP在30例卵巢良性浆液性腺瘤、30例交界性浆液性腺瘤和50例浆液性腺癌组织中的表达阳性率分别为23.3%、60.0%和78.0%。卵巢浆液性腺癌和交界性浆液性腺瘤MT1-MMP阳性率显著高于良性浆液性腺瘤（χ2=22.93、8.30，P0.05）。 2.2 MT1-MMP表达与卵巢浆液性腺癌临床病理学特征的关系MT1-MMP在卵巢浆液性腺癌组织学G2/G3级中的表达阳性率（85.7%）明显高于G1级（3/8）（χ2=9.10，P0.05）。MT1-MMP在有转移的卵巢浆液性腺癌组织中的表达阳性率为92.9%，无转移者为59.1%，二者间比较差异有显著意义（χ2=8.19，P0.05）。MT1-MMP表达阳性率在卵巢浆液性腺癌临床/期（86.5%）与/期（7/13）间有显著性差异（χ2=5.97，P0.05）。 3 讨 论MT1-MMP是近年来发现的第一个位于细胞膜上的基质金属蛋白，通过作用于多种细胞外基质成分和细胞黏附分子，参与许多重要的生理和病理过程1,2。目前对于MT1-MMP是由肿瘤细胞还是由成纤维细胞分泌尚存在争议。AFZAL等3用分子杂交方法研究显示，MT1-MMP同MMP-2一样定位于肿瘤间质细胞。OHTANI等4用免疫电镜发现MT1-MMP分布于癌细胞、巨噬细胞的胞膜和成纤维细胞的粗面内质网，根据MT1-MMP的双重表达，推测癌细胞中的MT1-MMP与浸润性生长有关，而成纤维细胞中的MT1-MMP起调节癌细胞浸润生长的作用。本文研究显示，MT1-MMP主要表达于卵巢浆液性肿瘤细胞质，而且在卵巢浆液性腺癌的间质细胞，如成纤维细胞及血管内皮细胞也可见MT1-MMP阳性表达，但良性和交界性浆液性腺瘤的间质细胞中未见表达；MT1-MMP在卵巢浆液性腺癌和交界性浆液性腺瘤中的表达阳性率均显著高于良性浆液性腺瘤，而在浆液性腺癌和交界性浆液性腺瘤间则无明显差别。说明MT1-MMP可能参与卵巢浆液性腺癌的发生发展过程，癌细胞分泌高水平的MT1-MMP，同时可诱导间质细胞分泌MT1-MMP，共同促进浆液性腺癌的浸润及转移。卵巢交界性浆液性腺瘤高表达MT1-MMP可能是发生腹膜播散和远处转移的因素之一。激活的MT1-MMP具有多种生物学功能，不仅可以水解多种细胞外基质成分，如纤维粘连蛋白、层粘连蛋白等，还可以裂解细胞黏附分子如CD44、整合素前体等。近年来的研究显示，在多种肿瘤组织中均有MT1-MMP蛋白及其mRNA的过度表达，MT1-MMP的表达与肿瘤的发生、发展密切相关，但在卵巢癌中的研究报道较少。国外研究显示，MT1-MMP的表达与肝癌的侵袭及转移密切相关5,6。BANDO等7报道，MT1-MMP在胃癌中的表达与其病理级别、淋巴结转移、血管侵袭及腹膜播散也密切相关，并认为MT1-MMP可作为判断胃癌侵袭能力和预后的指标。SAKATA等8报道，卵巢癌组织中MT1-MMP的表达显著高于良性和交界性卵巢肿瘤组织，而且其表达与卵巢癌的病理学分级有关。本文研究结果显示，MT1-MMP在卵巢浆液性腺癌中异常高表达，随着其组织学分级和临床分期的增加，MT1-MMP表达阳性率增高；有转移者MTl-MMP表达阳性率明显高于无转移者。本文结果说明，卵巢浆液性腺癌中MT1-MMP过表达，可导致细胞外基质的降解和改建，促进肿瘤新生血管形成，参与卵巢浆液性腺癌的浸润、转移和病程的进展，可作为反应卵巢浆液性腺癌生物学行为的重要指标，并可能会成为今后治疗的靶点。【参考文献】 SATO H, TAKINO T, OKADA Y, et al. A matrix metalloproteinase expressed on the surface of invasive tumor cellsJ. Nature, 1994,370:61-65.2SEIKI M, YANA I. Role of pericellular proteolysis by membrane type-1 matrix metalloproteinase in cancer invasion and angiogenesisJ. Cancer Sci, 2003,94（7）:569-574.3AFZAL S, LALANI E N, POULSOM R, et al. MT1-MMP and MMP-2 mRNA expression in human ovarian tumors: possible implications for the role of desmoplastic fibroblastsJ. Hum Pathol, 1998,29（2）:155-165.4OHTANI H, MOTOHASHI H, SATO H, et al. Dual over-expression pattern of membrane-type metalloproteinase-1 in cancer and stromal cells in human gastrointestinalcarcinoma revealed by in situ hybridization and immunoelectron microscopyJ. Int J Cancer, 1996,68（5）:565-570.5MURAKAMI K, SAKUKAWA R, IKEDA T, et al. Invasiveness of hepatocellular carcinoma cell lines: contribution of membrane-type 1 matrix metalloproteinaseJ. Neoplasia, 1999,1（5）:424-430.6HARADA T, ARII S, MISE M, et al. Membrane-type matrix metalloproteinase-1（MT1-MTP） gene is overexpressed in highly invasive hepatocellular carcinomas J. J Hepatol, 1998,28（2）:231-239.7BANDO E, YONEMURA Y, ENDOU Y, et al. Immunohistochemical study of MT-MMP tissue status in gastric carcinoma and correlation with survival analyzed by univariate and multivariate analysisJ. Oncol Res, 1998,5（4）:1483-1488.8SAKATA K, SHIGEMASA K, NAGAI N, et al. Expression of matri metalloproteinases （MMP-2, MMP-9, MTl-MMP） and their inhibitors