非典型抗精神病药物在双相障碍治疗中作用

非典型抗精神病药物治疗双相情感障碍进展 内容提要 双相障碍 概述双相障碍 药物治疗简史双相障碍 当前的挑战与对策双相障碍 治疗领域的新选择 双相障碍 概述 患病率 双相I型0 3 1 6 双相谱系 3 7 发病高峰 15 24岁 通常5 10年后才得到确诊性别差异情感障碍的总体发病率女性高于男性 躁狂的发病没有性别差异自杀 1 3尝试过自杀 最终10 20 死于自杀在美国 1991年该病的相关总支出为450 2亿美元 双相障碍 高患病率 双相障碍疾病谱总的患病率为3 7 80 的双相障碍患者被误诊或漏诊 最常见的是误诊为单相抑郁确诊前10年 就有35 的患者出现明显的症状 情感障碍问卷法的阳性率 美国 HirschfeldRMetal JClinPsychiatry 2003 64 53 59 双相障碍 高误诊率 致残原因是指15 44岁人口DALYs 全球 1990 DALYs 伤残调整生命年一个DALY等于一个健康生命损失年 MurrayCL LopezAD editors Theglobalburdenofdisease HarvardUniversityPress 1996 贫血精神分裂症暴力战争双相障碍自我伤害酗酒交通事故结核病重度抑郁 010 00020 00030 00040 00050 000 健康生命损失年 DALYs 每千人 双相障碍 高致残率 Postetal 2003JuddLLetal ArchGenPsychiatry 2002 59 530 537 抑郁是最常见的症状 其次是躁狂和轻躁狂 快速循环相或混合发作较少在Stanley基金的关于双相障碍的研究表明 患者有着类似的症状模式 N 14612 8 yfollow up 双相障碍 临床表现复杂 一年中 双相障碍的症状表现 双相障碍 药物治疗简史 双相障碍的药物治疗历史 1949年 澳洲Cade发现锂盐 lithium 有抗精神病作用1966年 丙戊酸盐 valproicacid 治疗双相障碍1970 s FDA批准锂盐治疗躁狂1973年 卡马西平 carbamazepine 治疗环性心境障碍1995年 FDA批准丙戊酸盐用于急性躁狂 双相障碍的药物治疗历史 思瑞康 quetiapine 是第一个也是唯一被批准既可以用于双相障碍患者的躁狂发作 又可以用于双相障碍患者抑郁发作的药物 2000年 FDA批准奥氮平 olanzapine 用于急性躁狂 2003年 FDA批准拉莫三嗪 lamotrigine 用于双相维持治疗 2003年 FDA批准利培酮 risperidone 用于急性躁狂 2004年 FDA批准卡马西平 缓释 用于躁狂治疗 2004年 FDA批准思瑞康 Seroquel 用于躁狂治疗 2006年 FDA批准思瑞康用于双相抑郁治疗 双相障碍 面临的挑战 双相障碍 面临的挑战 减少误诊漏诊从开始发病到正确诊断通常间隔10年的时间仅1 3的患者在首次诊断中得以确诊社会公众对疾病缺乏认识提供有效治疗在更短的时间内予以改善提高改善的程度较好的耐受性 尤其在维持治疗中解决难治问题双相抑郁 快速循环相 混合发作患者共病患者 酒药依赖 人格障碍等 青春前期和青春期患者早期识别 目前双相躁狂的治疗 传统治疗方法 锂盐相比混和发作 治疗经典躁狂症更有效 典型抗精神病药有效治疗躁狂症 但不能改善抑郁 耐受性差 抗癫痫药严重躁狂症效果差 耐受性差 新的治疗选择 非典型抗精神病药与典型抗精神病药疗效相当 但耐受性好 可以联合用药控制症状 消除躁狂症状 非典型抗精神病药物 双相躁狂新的治疗选择 最大限度减少诱发抑郁的风险 不良反应少于传统抗精神病药物 较好的耐受性特点 为何使用思瑞康治疗躁狂 精神分裂症的许多症状与急性躁狂发作重叠 如激越 攻击 妄想 幻觉 错觉 自杀行为 抗精神病药常被用于治疗躁狂发作思瑞康用于治疗精神分裂症已证实有稳定的疗效 安全性和耐受性思瑞康治疗躁狂发作的前期研究提示思瑞康对躁狂 抑郁及精神病性症状都有明显改善 Chisholmetal IFMADPoster2001Dunayevichetal WCBPPoster2001DelBelloetal JAmAcadChildAdolescPsychiatry2002 41 1216 1223Ghaemietal IntJNeuropsychopharmacol2002 5 suppl1 S110 思瑞康单药治疗躁狂第4天迅速起效 25 20 15 10 5 0 天数 YMRS评分自基线的变化 安慰剂 思瑞康 14 28 42 56 84 7 21 70 4 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 P 0 05 P 0 01 P 0 001 平均中位剂量575mg d 思瑞康全面改善躁狂症状 在治疗21天全面改善YMRS所有11项评分 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 P 0 01 P 0 001vsplacebo 安慰剂思瑞康 20 15 10 5 0 基线起的变化 思瑞康 安慰剂 PANSS总分提示思瑞康能改善精神病性症状 Day21 Day84 P 0 001 P 0 001 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 单药研究 6 4 2 0 基线起的变化 思瑞康 安慰剂 PANSS激活项目分提示思瑞康能改善攻击症状 Day21 Day84 P 0 001 P 0 001 单药研究 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 MADRS总分提示思瑞康能改善抑郁症状 P 0 001 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 单药研究 CGI BP评分提示患者临床总体功能持续改善 P 0 05 P 0 001 Bowdenetal JClinPsychiatry2005 66 1 111 121 0 5 10 15 20 25 基线起的变化 思瑞康 安慰剂 GAS评分提示思瑞康能改善患者的整体功能 Day21 Day84 P 0 001 P 0 001 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 单药研究 由于不良事件退出试验 思瑞康组与安慰剂组近似 0 10 20 30 40 联合治疗 单药治疗 思瑞康 n 196 安慰剂 n 203 病人数 思瑞康 n 209 安慰剂 n 198 3 6 5 9 5 7 5 1 思瑞康治疗不引发抑郁 思瑞康 n 209 安慰剂 n 198 单药治疗 联合治疗 思瑞康 n 14 安慰剂 n 12 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 病人数 思瑞康 安慰剂 单药治疗第84天时思瑞康组的EPS发生率与安慰剂组近似 Simpson AngusEPS量表 BarnesAkathisia量表 Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 单药治疗研究中思瑞康组的泌乳素水平与安慰剂组近似 研究1 研究2 从基线至第84天的变化 思瑞康单药治疗的目标剂量 600mg 天 Vietaetal CurrMedResOpin2005 21 6 923 934 第3周时喹硫平组达到有效标准的病人的平均中位剂量为575mg d达到有效标准的病人中87 每日服用400 800mg第12周时喹硫平组达到有效标准的病人的平均中位剂量为598mg d达到有效标准的病人中86 每日服用400 800mg 思瑞康联合治疗的目标剂量 600mg d 思瑞康组达到有效标准的病人最后一周平均中位剂量为584mg d达到有效标准的病人中91 每日服用 400mg d达到有效标准的病人中59 每日服用 600mg d所有病人最后一周平均中位剂量为500mg d第3周时思瑞康组达到有效标准的病人平均中位剂量为492mg d达到有效标准的病人中87 每日服用400 800mg d Sachsetal BipolarDisord2004 6 3 213 23 Yathametal JClinPsychopharmacol2004 24 6 599 606 一周调整剂量至600 800mg 思瑞康双相躁狂一周滴定方法 思瑞康用于双相躁狂有效且耐受良好 疗效迅速 显著 长久治疗躁狂第4天起效改善躁狂的各种症状激越 攻击抑郁其他精神症状精神病性症状疗效持续控制躁狂超过3个月总体功能改善 目标剂量 600mg d耐受良好退出率与安慰剂组相当EPS 包括静坐不能 发生率与安慰剂组相当泌乳素水平与安慰剂组相当无治疗相关的抑郁总体不良事件发生率与治疗精神分裂症试验近似 思瑞康治疗双相抑郁 BOLDERII 研究 为期8周 多中心 双盲 随机 平行组 固定剂量 安慰剂对照研究 研究思瑞康对双相抑郁的疗效双相I型或II型精神障碍的门诊病人 有或无快速循环抑郁发作思瑞康600毫克 天 169例 思瑞康300毫克 天 172例 安慰剂 168例 在美国的41个中心开展研究 Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 思瑞康改善抑郁迅速起效 与基线相比 MADRS最小平均均分的变化 改善 Calabreseetal AmJPsychiatry2005Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 p 0 01 p 0 001相比安慰剂 思瑞康改善抑郁核心症状 与基线相比平均分的改善率 明显的悲伤 自发表述的悲伤 内心紧张 睡眠减少 食欲减退 注意集中困难 疲乏 感知障碍 消极观念 自杀观念 思瑞康600毫克 n 151 思瑞康300毫克 n 155 安慰剂 n 161 p 0 05 p 0 01 p 0 001相比安慰剂 p values ANCOVA 基线到第八周的变化 ITT LOCF Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 MADRS单项分比较 双相障碍I型 n 315 双相障碍II型 n 152 从基线到第8周最小平均均分的变化 改善 p 0 05 p 0 01 p 0 001相比安慰剂 n基线时 双相障碍I型和双相障碍II型患者MADRS总分的变化 ITT MMRM Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 快速循环 n 143 非快速循环 n 324 从基线到第8周的最小平均均分的变化 p 0 01 p 0 001相比安慰剂 n基线时 快速循环相比非快速循环患者MADRS总分的变化 Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 善改 思瑞康300毫克 n 171 安慰剂 n 167 思瑞康600毫克 n 168 a出现躁狂 轻躁狂的不良事件 或者在连续2次观察或者最后的观察中躁狂量表评分YMRS 16 p 0 05vsplacebo post hocanalysis 思瑞康的转躁率甚至低于安慰剂a 病人 Thaseetal JClinPsychopharmacol2006 思瑞康耐受性良好 锥体外系副反应量表评分 SAS 静坐不能量表评分 BARS 与基线比较最小平均均分的变化 喹硫平600毫克 n 168 喹硫平300毫克 n 171 安慰剂 n 167 0 28 0 08 0 19 0 11 0 04 0 11 基线时SAS平均分 0 41安慰剂 0 40喹硫平300毫克 天 0 28喹硫平600毫克 天基线时BARS平均分 0 24安慰剂 0 12喹硫平300毫克 天 0 220 28喹硫平600毫克 天 Thaseetal