肝纤维化肝硬化

肝硬化（肝纤维化）的中医药治疗,中医药学院,孙学刚,肝纤维化的诊断,肝纤维化防治意义,肝纤维化发病机制、研究进展,肝纤维化中西医结合治疗,1,4,3,2,肝纤维化,肝纤维化严重危害人类身体健康,肝炎（酒精、血吸虫、病毒、药物、免疫等）,肝硬化（假小叶及结节形成）,肝纤维化（细胞外基质异常增多和过度沉积）,慢性乙型肝炎患者超过3000万每年死于肝炎后肝硬化者达40万,防治肝纤维化意义重大,我国肝病十分普遍，乙肝表面抗原携带者达1-2亿人，每年乙肝发病人数达200余万慢性乙型肝炎发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者进行平均9 年( 118.4 年) 的随访研究表明, 进展为肝硬化的发生率为23%。,防治肝纤维化意义重大,我国是饮酒大国，浙江省酒精性肝病发病率为4.34 %，湖南省发病率为4.36 %；浙江省非酒精性脂肪肝发病率13.90 %，大约15脂肪肝病人会转变为肝纤维化,肝纤维化概念,肝纤维化在国际疾病分类（ICD-10）中可作为一种病名（K74.001），但主要是一种组织病理学概念.肝纤维化指肝组织内细胞外基质( ECM) 成分过度增生与异常沉积, 导致肝脏结构或( 和) 功能异常的病理变化, 结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内以及汇管区纤维化; 功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等,肝纤维化形成机制,由于肝炎病毒、乙醇、药物与毒物、血吸虫、代谢和遗传、胆汁淤积、自身免疫性肝病等多种损伤因素长期慢性刺激肝脏肝窦内肝星状细胞的活化, 胶原等ECM成分代谢失衡, 生成大于降解, 促使肝脏ECM沉积与组织结构重构肝纤维化见于大多数不同病因的慢性肝脏疾病中, 进一步发展, 可形成肝硬化, 严重影响患者健康与生命,肝纤维化研究进展,概念上, 明确肝纤维化是机体对慢性损伤的修复反应,是一种主动性的基质增生病理过程。 病理形成机制上, 明确肝纤维化形成的细胞学基础是肝星状细胞活化, 基本了解调控肝星状细胞激活的分子机制,如自由基、ECM环境与细胞因子, 尤其转化生长因子-1 等刺激细胞活化的信号转导机制。 诊断方面, 对于肝纤维化尤其是丙型肝炎肝纤维化的自然进展、发生的危险因子、遗传与环境影响因素等基本了解, 肝纤维化的组织病理学诊断标准基本建立, 血清学综合诊断取得显著进展。 治疗上, 证实肝纤维化与一定程度的肝硬化都是可逆的, 部分药物可促进肝纤维化逆转, 尤其是中医药具有较好的综合疗效。,肝纤维化的诊断要点,慢性肝病病史：有慢性乙型病毒性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎，血吸虫感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、药物性或中毒性肝病、胆汁淤积与自身免疫性肝病等病史。临床表现：肝纤维化患者的临床表现无特异性, 差异较大。常见的临床表现有: 疲倦乏力、食欲不振、大便异常、肝区不适或胀或痛、面色晦暗、舌质暗红、舌下静脉曲张、脉弦细等。部分患者可无明显症状与体征, 或可表现为伴同于原发病的其他临床表现。,实验室检查：血清肝纤维化标志物，包括透明质酸（HA），型前胶原肽或其代谢片段（包括PP 或PC），型胶原或其代谢片段（包括C、7S、 NC1），层黏蛋白（LN） 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）及 AST/ALT比值-谷氨酰转肽酶（GGT）、 碱性磷酸酶（ALP）AST/血小板比值（AST to platelet ratio index，APRI）,肝纤维化的诊断要点,影像学检查：B超检查发现肝包膜粗糙，回声增密、增粗、增强且分布不均匀，血管走向不清等，或见门脉内径增宽、脾脏增厚等。肝组织病理学检查：肝组织苏木精-伊红、Masson三色染色和（或）网状纤维染色，可见纤维组织不同程度的增生（S1S4）。危险因素：长期大量饮酒，患者病程较长与年龄较大，体重指数（BMI）增加、胰岛素抵抗、肝细胞脂肪变性、HIV感染与使用免疫抑制剂等。 2007 肝纤维化中西医结合诊疗指南,肝纤维化的诊断要点,肝脏炎症活动度分级和纤维化程度分期标准,Hans Popper( Father of Modern Hepatology ),细胞保护,抑制HSC活化,拮抗细胞因子,抑制ECM合成,促进ECM降解,肝硬化,“谁能阻止或减慢肝纤维化的发生、发展，谁就将会治愈大多数慢性肝病患者。”,肝病治疗的难点和热点,研究表明，HF在去除损伤因素后尚有逆转的可能，因此抗肝纤维化成为慢性肝病的重要治疗措施。目前尚无治疗HF的特效药，因此，充分利用中西医结合的优势，研究、开发和发现疗效可靠、靶点清楚、机理明确的中药是当务之急。,中西医结合优势,中医药防治肝纤维化历程,临床探索时期( 20 世纪5070 年代) 。对肝纤维化的认识往往与其病变结果- 肝硬化相联系, 并参照“癥积”、“胁痛”等中医病证, 辨证论治。实验研究时期( 20 世纪70年代末90 年代初) , 即中药抗肝纤维化作用的实验验证, 代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素、汉防己甲素等新药临床试验与作用机制研究时期( 20 世纪90 年代以后) , 即在中药新药研究原则与循证医学原理的指导下, 采用多中心、随机对照、肝活组织检查病理学等方法评价中药抗肝纤维化临床疗效, 并采用现代生命科学方法研究有效中药的作用机制与配伍原理。,肝纤维化治疗目标,抗肝纤维化治疗的近期目标在于抑制肝纤维化进一步发展远期目标在于逆转肝纤维化, 改善患者的肝脏功能与结构, 延缓肝硬化及其失代偿期的发生, 改善生活质量, 延长患者生存期。,肝纤维化治疗策略,治疗原发病或去除致病因素抗肝脏炎症抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等,中成药: 扶正化瘀胶囊( 片),组成：丹参、虫草菌粉、绞股蓝、桃仁、松花粉、五味子( 制) 功能: 活血祛瘀, 益精养肝。适应证: 乙型肝炎肝纤维化属“瘀血阻络, 肝肾不足”证者, 症状：胁下痞块, 胁肋疼痛, 面色晦暗, 或见赤缕红斑, 腰膝酸软, 疲倦乏力, 头晕目涩, 舌质暗红或有瘀斑, 苔薄或微黄, 脉弦细。用法: 口服, 每次1.5g, 3 次/d, 宜饭后服, 早期湿热盛者慎用( ) 。,组成： 鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参等11 种中药功能: 软坚散结, 化瘀解毒, 益气养血。适应证: 慢性肝炎肝纤维化及早期肝硬化属瘀血阻络, 气阴亏虚, 热毒未尽证候者用法: 口服, 1 次4 片( 儿童减半) , 3次/d。,中成药:复方鳖甲软肝片,中成药：大黄蟅虫丸,出自金匮要略组成：地黄、大黄、甘草、芍药、桃仁、干漆、蛴螬、水蛭、蟅虫、蠓虫功能：活血破瘀、通经消痞。原为治疗五劳虚极, 瘀血内结而设。用于瘀血内停, 腹部肿块, 肌肤甲错, 目眶黯黑, 潮热羸瘦, 经闭不行。孕妇禁用, 过敏者停服。对实验性肝纤维化有效， 临床观察发现有一定的改善血清纤维化指标作用,大黄蟅虫丸对肝纤维化的影响,大黄蟅虫丸对肝纤四项的作用,*表示与模型组相比，P0.01，表示与模型组相比，P0.05；与正常组相比，表示P0.05，表示P0.01；与复方鳖甲软肝片相比，表示P0.05，表示P0.01；与秋水仙碱相比，表示P0.05，表示P2.94Kp时（300mmH2O）腹腔内脏血管床静 水压，组织液回吸收而漏入腹腔。白蛋白30克/升时使血浆胶体渗透压，血浆外渗。 肝静脉回流受阻时血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙致淋巴液生成，超过胸导管引流的能力，使淋巴液自肝包膜 和肝门淋巴管渗出至腹腔。肝功能减退时醛固酮灭活，继发性醛固酮使远端肾小管钠重吸收导致钠潴留。 抗利尿激素分泌致集合管对水的重吸收。 有效循环血容量不足：致使交感神经活动增加，前列腺素、心房肽和激肽释放酶-激肽活性降低，肾血流量减少，排钠、排尿量减少。,并发症,上消化道出血 肝性脑病 感染（自发性腹膜炎 ） 功能性肾衰竭 （肝肾综合征） 原发性肝癌 电解质和酸碱平衡紊乱,实验室和其他检查,血常规 尿常规 肝功能试验 免疫功能检查 腹水检查影像学（ 超声 、X钡餐 、CT、MIR、核素 ） 内镜检查 肝穿刺活组织检查 腹腔镜检查,肝功能检查,代偿期正常或轻度异常。失代偿期全面的肝损害 胆红素不同程度增高 转氨酶常有轻中度增高，一般以ALT（GPT）增高为显著，肝细胞严重坏死时AST（GOT）活力常高于ALT。 胆固醇酯常低于正常。 蛋白：白蛋白；球蛋白，A/G倒置 凝血酶原时间延长，注射维生素K不能纠正 pp、透明质酸、板层素，主要是纤维组织增生所引起。 肝储备功能试验如吲哚青绿清除试验可有不同程度的 潴留。,免疫学检查,1、50%T细胞，CD3、CD4 、CD8均有2、IgG、IgA、IgM均，以IgG为著，与-球相平行，3、部分可出现非特异性自身抗体，如ANA、抗平滑肌抗体、抗线粒体抗体等，4、病因为病毒性肝炎者，乙型、丙型、乙型+丁型肝炎病毒标记可呈阳性反应。,肝硬化的治疗,关键早，针对病因和加强一般治疗，延长代偿 期，失代偿期主要是对症治疗、改善肝功能和 抢救并发症；有门脉高压的患者应采取各种防止上消化道出血的有效措施。 1. 一般治疗 2. 药物治疗 3. 腹水的治疗 4.门脉高压的手术治疗 5.并发症治疗,一般治疗,代偿期患者宜适当活动，失代偿期卧床休息。以高热量、高蛋白质、高维生素易消化的食物 有肝性脑病先兆时，应限制或禁食蛋白质。 有腹水时应食用少盐或无盐饮食， 禁酒、避免进食粗糙坚硬的食物。 禁用肝脏损害性药物。病情重者积极支持治疗，输入高渗糖、VC、胰岛素、KCl、复方aa、白蛋白、鲜血等。,药物治疗,目前尚无特效药，不宜滥用“护肝药”，以 少用药、用必要药的原则，平时可用维生 素和消化酶抗纤维化治疗有重要意义，秋水仙碱有抗炎、抗纤维化作用，对代偿期肝硬化有一定疗效。需长期服用。副作用胃肠道反应及粒细胞减少,中医对肝硬化的认识-病名,徵积-腹内结块，或胀或痛金匮要略“积者，脏病也，终不移。”臌胀-腹部胀大如鼓 灵枢. 水胀篇“臌胀如何？腹胀，身皆大，大与肤胀等也。色苍黄，腹筋起，此其候也。,肝硬化-病因病机,湿热疫毒侵袭 湿热疫毒（如肝炎病毒），久留不去，肝失疏泄，气滞血瘀，痰浊内生，日久成积。虫毒感染 血证论. 血鼓“血臌之症，腹大如萁，遂不可求，东南最多。所以然者，东海饶鱼盐。”,嗜酒内伤酒为辛热之物，易耗血伤肝，内生湿热痰浊。景岳全书. 臌胀“少年纵酒无节，多成水鼓。盖酒为水谷之液，血也水谷之液，酒入中焦，必求同类，故直走血分。故饮酒者身面皆赤，此入血之症，也散血之症。扰乱一番，而血气能无耗损者，未之有也。”张氏医通. 腹满“嗜酒之人，病腹胀如斗，此乃湿热伤。,肝硬化-病因病机,情志郁结 忧思郁怒伤肝，气机紊乱，气血不畅。灵枢. 百病始生“若内伤于忧怒，则气上逆，气上逆则六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣。”正气亏虚是发病的内在因素内经“正气存内，邪不可干。”,肝硬化-病因病机,本病为“本虚标实”之证 本虚-气虚、阴虚、阳虚 标实-气滞、血瘀、痰结、水停姜春华：“肝硬化以瘀血为先”关幼波：“肝硬化本于气虚血滞，而湿毒热 邪，稽留血分为标。”刘树农：“肝阴虚，湿热之邪留恋及络脉郁阻，实为肝硬化所共有的三个基本要素，而此三者，又是相互影响，互为因果。”,肝硬化-病因病机,肝硬化-临床表现,最早见于内经中，灵枢水胀篇 “鼓胀如何？岐伯曰：腹胀身皆大，大与腹胀等也。色苍黄，腹筋起，此其候也。” 形象地描述了疾病的特征：腹胀、腹水、黄疸、腹壁静脉曲胀。 静香楼医案肿胀门云：“左胁宿痞，腹渐胀大” -脾肿大,寓意草“但面色萎黄，有蟹爪路”。 辨证录膨胀门“凡面色淡黄之中有红点或红纹者是也” -毛细血管扩张与蜘蛛痣 杂病源流犀烛肿胀源流“烦躁漱水，迷忘惊狂” -肝昏迷的精神神经症状医宗金鉴卷四十胀满水肿死证中有“腹胀身热，吐、衄、泄血” -消化道出血等,肝硬化临床表现,肝硬化的中医辨证治疗,基本治法：益气养阴、活血化瘀益气药：黄芪930g、白术612g、 炙甘 草36g等；养阴药：生地930g、沙参612g、 麦冬612g、白芍615g等；活血化瘀药：丹参915g、桃仁4.59g、 当归612g、赤芍615g、 川芎39g等。,辨证施治-早期（肝功能代偿期）,肝郁脾虚，湿阻血瘀 此型为肝硬化初期的常见类型。【主症】 胁腹胀满、纳呆、乏力、嗳气、 舌苔白腻，体胖大，舌质稍紫暗，脉弦。【治则】 疏肝理气，健脾化湿，佐以活血。,辨证施治-早期（肝功能代偿期）,【方药】 逍遥散加减：柴胡、白芍、当归、白术、茯苓、甘草、陈皮、红花、丹参、薄荷。【加减】 脾胃虚弱湿浊内阻者，加黄芪、党参、苍术、砂仁、赤小豆以益气健脾，祛湿化浊。 湿郁化热，口苦心烦者，加黄连、竹茹、茵陈以清热化湿。 脾胃虚寒者，酌加干姜、肉蔻以湿运脾阳。 瘀血症状明显者，加益母草，泽兰以活血化瘀通络。,气郁血瘀型【主症】 肝脾肿大、胸胁胀痛，蜘蛛痣，肝掌，肝功能轻度损害，蛋白倒置，舌苔白腻或薄白，舌质紫暗，脉弦。【治则】 活血化瘀，理气解郁。【方药】 桃红四物汤合柴胡疏肝散加减；当归、红花、桃仁、白芍、川芎、生地、柴胡、香附、陈皮、甘草。、,辨证施治-早期（肝功能代偿期）,【加减】 肝脾肿大者，加牡蛎、鳖甲以软坚散结。血瘀症状突出，疼痛明显者，加土元、山甲、元胡以破结散瘀止痛。肝细胞损伤严重，出现黄疸，转氨酶增高者，加茵陈、五味子、大黄以利湿活血退黄。,辨证施治-早期（肝功能代偿期）,辨证施治-中期（肝功能失代偿早期）,肝脾血瘀，水湿停留【主症】 脾大坚满，胁腹胀满疼痛，口渴不欲饮，小便量少，胸臂面部血痣，唇色紫暗，舌质暗红，脉细涩或沉弦。【治则】 化瘀散结，健脾利水。【方药】 化瘀汤合加味异功散加减：当归、赤芍、丹皮、桃仁、红花、丹参、白术、泽泻、牡蛎、陈皮、党参、茯苓、苡仁、木香。,【加减】 腹大胀满过甚，以腹水为主者，治疗以利水为主，选十枣汤以攻逐水气，水气减仍治其瘀，但须时刻注意脾胃之气，不可攻伐太过。兼见气短乏力，气虚明显者，可加黄芪、党参补气；脾大明显者，加服鳖甲煎丸以活血软坚、散结消积。,辨证施治-中期（肝功能失代偿早期）,中阳亏虚，水湿内仃。【主症】 腹大胀满，胸闷纳呆，面色萎黄，少气