章 抗心衰药

第26章治疗充血性心力衰竭药物 Treatment of chronic or congestive heart failure,长治医学院药理教研室,充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure，CHF）,适当静脉回流下，心排出量绝对/相对减少，不能满足机体、组织所需的一种病理状态，同时它又是一种超负荷心脏病, 心肌收缩/舒张功能下降，最终致体/肺循环淤血，称为CHF。各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,一、 CHF时的心肌功能及结构变化,1. CHF的病理生理学及药物分类,心肌病变心脏前、后负荷,交感神经系统激活,心肌收缩力,心输出量,血管收缩,后负荷,RAAS激活,水钠潴留、血容量,前负荷,心肌1-受体下调,心肌收缩力心率、耗氧量,心肌肥大、变形心室重构,静脉淤血,肺循环淤血（左心功能不全）,体循环淤血（右心功能不全）,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,二、CHF的病理生理机制及药物作用环节,脏器缺血,三、CHF时心肌受体信号转导的变化,1.1受体下调,2.1受体与兴奋性Gs脱耦联或减敏,以减轻NA对心肌的损害,Gs 数量 或活性,而抑制性Gi数量或 活性,Gs/Gi 比值,使心脏对1受体激动 药的反应性;同时AC活性, cAMP, 细胞内Ca2+, 心肌收缩力；,只能磷酸化已被激动剂占领并与G蛋白耦联的受 体，该磷酸化受体又与阻碍素（抑制蛋白）结 合而与G蛋白脱耦联，使受体减敏。,3. G蛋白耦联受体激酶（GRKs）活性增加,三、CHF时心肌受体信号转导的变化,四、药物分类,正性肌力药,强心苷类 地高辛等,非苷类,儿茶酚胺类 多巴酚丁胺等,PDE抑制药 米力农 等,RAAS抑制药,ACEI 卡托普利 等,AT1-R阻断药 氯沙坦 等,利尿药 噻嗪类 呋塞米,- R阻断药 美托洛尔 卡维地洛 等,扩血管药 硝普钠 肼屈嗪 氨氯地平 等,钙增敏剂 匹莫苯,醛固酮拮抗药 螺内酯,2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药,一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）【抗CHF的作用机制】抑制AngI转化酶的活性：ACEI能抑制循环及局部组织中的ACE，使血液及组织Ang和醛固酮;抑制缓激肽的降解,使血中缓激肽,促进NO和PGI2生成。,【抗CHF的作用机制】,抑制心肌和血管重构：血液及组织Ang和醛固酮缓激肽NO和PGI2防止和逆转心肌和血管重构，改善心功能。抑制交感神经活性: Ang可促进NA释放，并促进交感神经节和中枢的神经传递功能，加重心肌负荷和损伤。ACEI 可使Ang而发挥抗交感作用，并恢复下调的受体，增加GS而使CA,间接或直接降低血中儿茶酚胺和精氨酸加压素（AVP）含量。,【抗CHF的作用机制】,改善血流动力学：降低全身血管阻力，使心排血量，心率，降低左室充盈压和舒张期末压及肾血管阻力，增加肾血流量；还可降低室壁肌张力，改善心脏的舒张功能。扩血管机制：Ang和醛固酮缓激肽NO和PGI2 优点:久用仍有效。,二、血管紧张素受体（AT1）拮抗药 （氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）,【治疗CHF的作用机制】直接阻断Ang与AT1受体结合，不仅对ACE途径产生的Ang有拮抗作用，而且对非ACE途径如糜酶等产生的Ang也有拮抗作用，故能预防和逆转心血管的重构。因上市晚，临床资料尚不够全面，目前建议：对有咳嗽或血管神经性水肿而不能耐受ACEI的患者用该类药物替代。,三、抗醛固酮药（螺内酯）,【 Effects and Mechanisms on CHF 】大量的醛固酮除保钠排钾外，尚有明显的促生长作用，可促进成纤维细胞的增殖，刺激蛋白质与胶原蛋白的合成，引起心血管重构。临床研究证实：在常规治疗的基础上，加用螺内酯可明显降低CHF病死率，防止左室肥厚能有效拮抗RAAS激活所致的醛固酮水平,增强利尿效果并防止失钾，,3 利尿药（Diuretics）,【 Effects and Mechanisms on CHF 】排Na+利尿，消除Na+、水潴留，减少体液量，减轻心脏前负荷，改善心脏泵血功能；排Na+ 血管平滑肌对升压物质的敏感血管收缩心脏后负荷轻度CHF：单用噻嗪类；中度CHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用；对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者，宜静注furosemide。,【注意事项】,大剂量利尿药可减少有效循环血量心排血量；电解质平衡紊乱，尤其排钾利尿药易致低血钾（诱发心律失常的常见原因），故应注意补充钾盐或合用留钾利尿药。长期大量应用噻嗪类利尿药还可导致糖代谢紊乱、高脂血症。因此目前推荐用小剂量利尿药，同时合用小剂量地高辛、ACEI及受体阻断药。,4 -Blocker,【Effect and Mechanism】拮抗CHF时过高的交感神经活性 （HR、心肌收缩力、肾素分泌 、 RAAS）上调受体，恢复其信号转导能力；改善受体对儿茶酚胺的敏感性；抗心律失常；抗心肌缺血；改善心肌重构,【 Clinical Uses】以基础病因为扩张型心肌病者尤为合适，可阻止临床症状恶化、改善心功能、降低猝死及心律失常的发生率。卡维地洛（carvedilol)兼有阻断受体、抗生长及抗氧自由基等作用。可选用的受体药物：拉贝洛尔（labetalol）、比索洛尔（bisoprolol）,-Blocker,【注意事项】,-受体阻断药不能用于“抢救”急性心衰,应告知病人症状改善常在23月以后才出现。应从小剂量开始，逐渐增至患者既能耐受又不加重病情的剂量。不能突然停药。应合用其它抗心衰药，在利尿药、ACEI、地高辛的基础上加用-受体阻断药。对严重心动过缓、严重左室功能减退、明显房室传导阻滞、低血压、支气管哮喘患者慎用或禁用。,5 强心苷类 cardiac glycosides,来源于玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。临床常用的有地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毛花苷C(cedilanid)。,5 强心苷类 cardiac glycosides,这是一类具有正性肌力作用的苷类化合物，由苷元和糖结合而成，苷元由一个甾核与一个不饱和的内酯环构成，是产生正性肌力作用的基本结构，糖能增加苷元的水溶性和通透性，使作用增强，时间延长。,甾核Steroid,不饱和内酯环Lactone ring,三分子洋地黄毒糖 tri-digitoxose (苷元的作用强度和时间）,Chemical structure of Digoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C3 、C14) OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,【体内过程】,强心苷类药物体内过程的差异主要取决与它们的极性，口服吸收率、血浆蛋白结合率及代谢程度都与脂溶性成正比，而与极性成反比。极性的大小又取决于化学结构甾核上的羟基数，羟基多则极性大。洋地黄毒苷极性最弱，脂溶性最高；毒毛花苷K极性最强，脂溶性最低；地高辛介于两者之间。,【体内过程】,1.吸收2.分布3.生物转化4.排泄,强心苷与血浆蛋白结合的程度不同。地高辛对心肌有高度亲和性，分布于左心室和传导系统的浓度较高。此药易通过胎盘，胎儿的血药浓度几乎与母体相等。强心苷也可分布到乳汁中。,洋地黄毒苷主要以代谢产物的形式经肾脏排出体外，原形排出少。地高辛主要经肾小球滤过和肾小管分泌，约60%90%以原形从尿液中排出。毒毛花苷K和毛花苷丙几乎全部以原形经肾排出。,洋地黄毒苷主要在肝中被代谢而失去活性，肝功能障碍者可使洋地黄毒苷的血药浓度升高。肝药酶诱导剂，如苯巴比妥、保泰松等可因促进洋地黄毒苷的代谢而降低其血药浓度。所以与肝药酶诱导剂合用时应酌情增加洋地黄毒苷的剂量。地高辛在体内代谢较少，可与葡萄糖醛酸结合而失效。毒毛花苷K和毛花苷丙在体内代谢的最少。,各种强心苷从胃肠道吸收的程度有显著的差异。毒毛花苷K由肠道吸收甚少，故不宜口服。地高辛的生物利用度个体差异大，因此，临床用药必须注意，必要时应检测血药浓度以免发生中毒。,【Effect and Mechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,正性肌力作用（Positive inotropic action）: 选择性作用于心脏 显著加强衰竭心脏的收缩力 增加心排出量 缓解心衰症状,1.对心脏的作用,作用特点：心肌收缩时最高张力和最大缩短速率提高，使心肌收缩敏捷而有力，舒张期相对延长不增加或降低衰竭心脏耗氧量：心肌收缩力心率心室容积增加衰竭心脏输出量：心肌收缩力 交感张力,外周阻力减轻后负荷，心输出量增加。,1.对心脏的作用,强心苷 Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换细胞内Na+短暂 细胞内Na+ 超负荷， 失K+ 影响Na+ - Ca2+ 双向交换机制 Ca2+超负荷 异位节律点 自律性 Na+ 外流，Ca2+内流 迟后去极 Na+ 内流，Ca2+外流 细胞内 Ca2+ i 心律失常 正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR: Calcium induced calcium release,1.对心脏的作用,负性频率作用（ Negative chronotropic action）：特点：只减慢CHF心脏窦性频率,CHF：心排血量 窦弓反射交感神经活性 心率心排血量治疗量：心排血量窦弓感受器交感神经 活性 迷走神经活性心率 增加心肌对迷走神经的敏感性,对心肌电生理特性的影响窦房结自律性 最大舒张电位（负值增大）房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（负值减小）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,地高辛对心肌电生理的作用,地高辛对心电图的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP 2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,2.对神经系统及神经内分泌的作用,对神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性； 长期应用降低循环NA，抑制交感活性，改善预后中毒量：增强交感活性（通过中枢和外周作用），导致心律失常发生。神经内分泌作用Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而对抗RAS，产生利尿作用,3.对血管及肾脏的作用,血管作用：收缩血管平滑肌外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流肾脏作用：输出量肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,【临床应用】,一、治疗CHF：药理学基础：（1）加强心肌收缩性，增加输出量输出量缓解CHF时A供血不足症状输出量肾血流尿量水钠潴留血容量缓解V淤血症状输出量收缩末期心室残血量心室舒张末期压力和容积回心血量缓解全身V淤血症状（2）心肌耗氧量，改善心脏泵血功能,强心苷,强心苷对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。,【临床应用】,强心苷,二、心律失常： 1.心房纤颤（主要危害是?）：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率增加心排血量（目的） 2.心房扑动：250-300次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；（部分病例停药后，窦性节律恢复） 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用),强心苷,【临床应用】,房扑,不良反应,1、心脏反应：为强心苷最严重的不良反应，可出现各种心律失常（危险！）快速型：室早（最常见，最早出现，约占1/3）、二联律 、三联律 ,室性心动过速、室颤。（高度抑制Na+-K+-ATP酶，细胞内失K+；后除极）各种程度的房室传导阻滞。窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒 甙45ng/ml-停药；及时纠正影响强心苷毒性的因素：低血钾、低血镁、缺氧以及传导系统疾病、慢阻肺、急性心肌梗死,【中毒预防措施】,中毒救治停药！,补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合；（已结合的无效，防比治更重要） 苯妥英钠： 室早、室速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来/抑制迟后除极 利多卡因： 室速和室颤； 阿托品： 房室传导阻滞、窦缓； 地高辛抗体Fab片段：强的亲和力和选择性能使强心苷从与酶的结合中解离出。静注用于重度中毒者。20min见效每80mgFab片段可拮抗1mg地高辛(致死性中毒),【给药方法】（负荷量加维持量；无负荷量的维持量）,全效量洋地黄化量,速给法：24小时内给足全效量,缓给法：23天给足全效量,每日维持量法:对病情不急者，每日给维持 量，经45个半衰期达稳态 血药浓度而发挥疗效，可降 低强心苷中毒的发生率，常 用中效类药物地高辛，其半 衰期为36小时。,【用药注意事项】,1.用量个体化2.正确选用剂型3.注意合并用药的影响奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、钙拮抗药提高地高辛血药浓度合用时减少地高辛用量30-50%排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,6 血管扩张药,【抗CHF机制】扩张V回心血量心脏前负荷肺楔压 、左室舒张末压肺淤血（用于肺压明显升高，肺淤血明显者）扩张小A外周阻力后负荷输出量A供血(用于输出量明显减少而外周阻力升高者） 硝酸甘油：主要扩V。 肼屈嗪：主要扩A。硝普钠：扩A、V。 哌唑嗪：扩A、V。,血管扩张药,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）不良反应多：反射性心率加快，体位性 低血压，水钠潴留等；（3）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人。,常用药物特点,1.硝酸甘油、硝酸异山梨酯：主要扩张静脉，减轻肺淤血及呼吸困难；略降低后负荷；还能选择性扩张冠脉，增加冠脉血流量，提高心室收缩和舒张功能，尤其适用于冠心病、肺楔压增高的CHF患者。2.硝普钠：扩张动、静脉，降低心脏前后负荷，可迅速控制危急的CHF 症状，适用于需迅速降低血压和肺楔压的急性肺水肿、高血压危象等危重病例，只能静滴。,常用药物特点,3.肼屈嗪：扩张小张动，降低心脏后负荷，增加心搏出量，增加肾血流量，主要用于肾功能不全或对ACE抑制药不能耐受的CHF患者。4.哌唑嗪：选择性1受体阻断药，扩张动、静脉，降低心脏前后负荷。易产生耐受性。5.奈西立肽：基因重组技术制成的内源性脑利钠肽人工合成品。有利尿、扩张动、静脉等作用；还可使去甲肾上腺素、肾素释放，主要用于急性失代偿型CHF伴呼吸短促的患者。,常用药物特点,6.钙通道拮抗药（硝苯地平、氨氯地平）：使细胞内钙减少，小动脉扩张，外周阻力，降低心脏后负荷。可用于高血压、心绞痛及舒张功能障碍的心衰。,7非苷类正性肌力药,（一）儿茶酚胺类：1.多巴胺：小剂量激动D1、D2受体，扩张肾、肠系膜及冠状血管，剂量增大，可激动、受体，致血管收缩，心肌收缩力增强，多用于急性心衰。2.多巴酚丁胺：主要激动心脏1受体，对2、1受体作用弱，主要用于对强心苷无效的严重心衰。3.异布帕明：作用与多巴胺相似。,（二）磷酸二酯酶（PDE）抑制药米力农（milrinone）维司力农（Vesnarinone）,【药理作用】抑制磷酸二酯酶PDE- III（cAMP降解酶）1.细胞内cAMP ， 钙浓度 心肌收缩性，扩张A、V2.维司力农 还可激活Na+通道，抑制K+通道，APD，促进Ca2+内流，增加心肌对Ca2+敏感