盐酸戊乙奎醚对先心病患儿心肺转流期间细胞因子的影响.doc

盐酸戊乙奎醚对先心病患儿心肺转流期间细胞因子的影响 作者单位：450052 郑州市，郑州大学第三附属医院麻醉科张建辉 姜丽华摘 要 目的 观察盐酸戊乙奎醚在心肺转流(CPB)中及转流后对细胞因子的影响，探讨其对先心病患儿手术中的保护作用。方法 60例先心病患儿，随机分为三组：盐酸戊乙奎醚1组（P1组）、盐酸戊乙奎醚2组（P2组）和对照组（C组），每组20例。P1组术前30分钟肌肉注射盐酸戊乙奎醚0.02mg/kg；P2组术前30分钟肌肉注射盐酸戊乙奎醚0.02mg/kg，术后24及48小时各静脉追加一次盐酸戊乙奎醚0.02mg/kg；C组术前30分钟肌肉注射阿托品0.02mg/kg。分别于术前、CPB开始30min、CPB结束时、手术后24及48小时采动脉血，运用放免法测定肿瘤坏死因子(TNF-)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)的含量；术后观察唾液分泌物及胸片。结果 1三组患儿细胞因子含量的变化：CPB后TNF-、IL-6、IL-8生成明显增加，CPB结束时达最高值，但 P1、P2组最高值明显低于对照组C组(P0.05)。 2术后P2组患儿分泌物明显低于P1和C组(P0.05)。 3术后P2组肺炎发生率显著低于另两组(P0.05)。结论 术前及术后运用盐酸戊乙奎醚比单纯术前应用能更有效抑制炎症细胞因子TNF-、IL-6、IL-8的释放，减轻了CPB后的肺部炎症，与阿托品相比更适合作为先心病患儿的麻醉前用药。关键词：盐酸戊乙奎醚；心肺转流；细胞因子Penehyclidine Influencing Infant with Congenital Heart Disease Cytokines during Cardiopulmonary- bypass Zhang Jianhui ,Jiang Lihua. Department of Anesthesia,the third affiliated Hospital,Zhengzhou University, Zhengzhou ,450052 Abstract Objective To study Penehyclidine influencing infant with congenital heart disease cytokines during and after cardiopulmonary bypass and its protection to infants.Material and Methods Sixty children suffered from congenital heart disease were studied and were randomly divided into three groups:Penehyclidine group one (group P1), Penehyclidine group two(group P2), and control group (group C),twenty cases respectively. Group P1 were intramuscularly injected Penehyclidine 0.02mg/kg thirty minutes before operation. Group P2 were intramuscularly injected Penehyclidine 0.02 mg/kg thirty minutes before operation.,24 hours and 48 hours after operation. Group C were intramuscularly injected atropine 0.02mg/kg thirty minutes before operation. By radioimmunity the arterial blood taking from the children were determined the contents of tumor necrosis factor , interleukin-2, interleukin-6 and interleukin-8 before operation, thirty minutes after CPB, the end of CPB, twenty-four hours and forty-eight hours postoperatively. Their salivary secretion and X-ray plate of chest were examined postoperatively.Results 1. The cytokine change in three groups: After CPB, the value of TNF-、IL-6、IL-8 in three groups was significant high. At the end of CPB the value was the highest,and the highest value of group P1 and P2 was significant lower than group C(P0.05). 2.Postoperatively,the secretion of group P2 was significant lower than group P1 and group C(P0.05).3. Postoperatively, pneumonia incidence rate in group P2 was significant lower than the other groups (P0.05).Conclusion Penehyclidine injected before and after operation can better suppress the free of inflammatory cytokines TNF-、IL-6、IL-8 than only before operation. And it lessened inflammatory reaction and pneumonia after CPB,which is in favour of protecting the luns from CPB. keywords Penehyclidine; Cardiopulmonary Bypass; Cytokine 体外循环中的非生理性灌注、血液直接与人工心肺机的异物表面相接触、手术创伤、脏器的缺血/再灌注等均可导致补体、凝血、纤维蛋白呈瀑布样激活，并使单核细胞、巨噬细胞及中性细胞释放炎性细胞因子。炎性细胞因子可激活内皮细胞，增加黏附分子表达，促进内皮细胞与活化中性粒细胞的黏附和大量氧自由基的产生，造成组织器官功能损害，导致心脏CPB术后多种并发症1。细胞因子作为免疫和炎症反应的信号物质参与了炎症过程，尤其是TNF-、IL-6、IL-8炎性因子的变化在体外循环后炎症反应中起重要作用。盐酸戊乙奎醚是一种新型的抗胆碱药，其抗胆碱能作用特点为能选择性地作用于M1和M3受体，具有强大的腺体分泌抑制作用、持久的中枢镇静以及改善微循环障碍的作用2，3。本文将盐酸戊乙奎醚作为术前用药用于先天性心脏病患儿，观察其对心肺转流过程中及心肺转流后细胞因子的影响，进而探讨盐酸戊乙奎醚对先心病患儿术中术后的保护作用。 资料与方法一般资料 60例先心病患儿，男 44 例，女16 例，年龄8月3岁，体重515kg，疾病种类为：法乐四联症（TOF）24例，室间隔缺损（VSD）24例，房间隔缺损合并室间隔缺损合并肺高压12例。 将患儿随机分为三组，每组20例。盐酸戊乙奎醚1组（P1组），于术前30分钟肌肉注射长托宁0.02 mg/kg；盐酸戊乙奎醚2组（P2组），于术前30分钟肌肉注射盐酸戊乙奎醚0.02mg/kg，并于术后第1天、第2天各静脉追加一次盐酸戊乙奎醚0.02 mg/kg；对照组（C组），于术前30分钟肌肉注射阿托品0.02 mg/kg。麻醉方法 所有患儿入手术室后开放外周静脉，顺次给予咪唑安定(0.10.15) mg/kg，异丙酚(12) mg/kg，维库溴胺0.1 mg/kg，盐酸瑞芬太尼(12)ug/kg行麻醉诱导，体重10kg者经鼻气管插管，其余经口插管，插管成功率均为100%。气管插管后接Penlon-Prima102麻醉机行机控呼吸，潮气量为(1520) ml /kg，调整呼吸频率使得呼气末二氧化碳分压（PetCO2）维持于(3040)mmHg。开放挠动脉或股动脉，连接迈瑞6000插件式监护仪持续有创动脉压监测，同时监测心率（HR）、血氧饱和度（SpO2）、心电图（ECG）、呼气末二氧化碳分压（PetCO2）及体温。麻醉维持：所有患儿均采用微量泵泵入维库溴胺80ugkg-1h-1、盐酸瑞芬太尼0.5ugkg-1min-1维持麻醉，13岁患儿在手术开始前复合吸入（0.81）%安氟醚或者微量泵泵入异丙酚4mgkg-1h-1。体外循环 体外循环采用德国Stockert-型体外循环机，美国Medtronic3301型模式氧和器，浅低温，体外循环灌流量保持在(140160)ml/kg，灌注压在(4060)mmHg（1mmHg=0.133kPa），维持Hct(2030)%，采用冷晶体高钾心肌保护液，降温至28时阻断升主动脉，并从主动脉根部灌注4冷停调液（15ml/kg），心脏局部敷冰屑维持局部低温。 标本收集 三组患儿分别于术前（T0）、CPB开始30min(T1)、CPB结束时(T2)、手术后24h(T3)及48h(T4)五个时点，经动脉采血3ml，以3000r/min转速离心5min后留取上清液，-20保存。观察指标 严密观察手术中患儿各项生理指标，术后在ICU观察患儿呼吸道分泌物、体温、HR、动脉压，计算唾液分泌物及拔出气管导管时间。X线胸片示肺部情况。术中术后均行血气检测。术后分泌物测定方法：医用棉签一支放于舌体下1分钟，取出置于48层吸水纸上，用力挤压10秒钟，取出吸水纸，计算被唾液浸湿的纸张数。 拔出气管导管时间：自手术结束至拔出气管导管的时间（以小时计）。检测指标及方法 肿瘤坏死因子-（TNF-）； 白细胞介素-2（IL-2）； 白细胞介素-6（IL-6）； 白细胞介素-8（IL-8）。运用放射免疫法，所用试剂药盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供。 统计分析：计量数据以均数标准差（）表示，采用SPSS11.5专用统计软件进行统计分析处理。两组间比较用t检验，多组间比较用方差分析，两两比较用q检验，0.05）(表1)。 表1 患者一般资料组别年龄(月)体重（kg）手术时间（min）CPB时间（min）主动脉阻断时间（min）P1组18.17.449.432.21148.2515.5865.6219.7737.3512.25P2组18.37.069.382.14154.7519.3066.7517.8138.9511.56C组18.26.899.332.58156.0011.8867.2118.5338.906.512 分别记录三组患儿用药前的体温及心率，以及用药30min后的体温及心率。 表2 三组患儿用药前后的指标比较组别用药前体温（）用药30min后体温（）用药前HR（次/分）用药30min后HR（次/分）P1组36.300.1336.340.10116.957.86114.504.15P2组36.330.1136.310.13116.3016.35111.8511.74C组36.340.1136.410.11114.3514.43 129.4011.01* *与用药前相比，P0.05 用药前后三组患儿的体温无显著变化；用药前后P1与P2组的HR无明显变化，对照组C组患儿的HR较用药前有显著升高（P0.05），而且显著高于P1和P2两组。3 三组患儿细胞因子含量的变化（表3）(图1-4)心肺转流开始前，三组患儿TNF-、IL-6、IL-8值无显著差异。心肺转流开始后，三组患儿以上各值明显增加，CPB结束时达最高值。术后缓慢下降，术后1天、2天均高于术前。组间比较，P1、P2组最高值明显低于对照组C组(P0.05)；P2组术后1天、2天TNF-、IL-6、IL-8值显著低于C组(P0.05)。IL-2：心肺转流开始前，三组患儿血清IL-2值无显著差异。心肺转流开始后，三组患儿IL-2生成减少，CPB结束时达最低值，术后缓慢上升，术后1天、2天其值仍然低于术前。组间比较无显著差异（P0.05）。表3 三组患儿细胞因子含量的变化 指 标组 别T0T1T2T3T4TNF-(ng/ml)P1组1.160.111.430.111.760.13*#1.470.101.380.09P2组1.100.101.410.091.730.14*#1.350.11#1.220.06#C组1.260.141.800.112.020.12*1.730.111.470.13IL-2(ng/ml)P1组7.531.166.180.984.780.55*#5.660.436.380.61P2组7.341.195.901.104.790.66*#5.790.926.611.25C组7.571.006.171.064.730.90*5.820.836.621.08IL-6(pg/ml)P1组14.731.1620.622.4125.911.95*#23.071.8018.612.36P2组15.210.9820.041.0525.451.71*#17.820.74#15.911.08#C组15.861.5725.091.6928.661.62*25.361.7319.462.10IL-8(ng/ml)P1组0.230.03 0.500.090.770.12*#0.590.040.400.05P2组0.260.030.520.080.770.11*#0.420.05#0.310.03#C组0.270.050.810.071.110.10*0.670.070.480.06与T0相比，*P0.05 与C组同时间相比，#P0.05图1 三组患儿各时间点TNF-值4 术后分泌物及拔出气管导管时间（表4） 术后P2组患儿分泌物明显低于其它两组，与其它两组比较有显著性差异。拔出气管导管时间三组之间无明显差异。 表4 术后分泌物及拔管时间组别术后1天分泌物(张)术后2天分泌物（张）拔出气管导管时间（h）P1组20.081.9317.280.836.031.35P2组11.531.02*9.900.70*5.551.14C组20.731.4218.001.336.481.20与其它两组相比 *P0.055 胸片示肺部情况：术后C组肺炎发生率43%，P1组肺炎发生率36%，P2组发生率17%，P2组肺炎发生率显著低于另两组(P0.05)。讨 论对于先心病患儿而言，其体质一般弱于同龄儿童，而且多伴有不同程度的肺高压以及心功能的损害，当其离开家人时，由于紧张和哭闹常常引起心率增快、呼吸不畅、SpO2下降以至严重的缺氧发作而危及生命。普通的术前用药阿托品对M受体无选择性，在其产生药理作用的同时，也不同程度的阻滞心脏窦房结、房室结和传导束的M2受体而引起心率增快甚至心动过速，导致心肌耗氧量增加，使得原本脆弱的心脏在术前就经受较大地打击。盐酸戊乙奎醚作为术前用药，由于其对心脏M2受体直接作用不明显，在抑制腺体分泌的同时不增加心率。本研究中P1和P2组术前肌注盐酸戊乙奎醚，注射30min后HR同对照组C组相比有显著差异，C组心率显著上升，P1和P2组与术前相比变化不大，说明盐酸戊乙奎醚对心率影响轻微，对心血管系统干扰小，减少了由于心率增加引起的心肌耗氧量增加，更适合作为先心病患儿的术前用药。 研究发现4体外循环中细胞因子的释放与缺血再灌注损伤、补体活化、内毒素释放等有关，而且细胞因子之间存在网络调控机制，它们之间相互促进、相互制约，细胞因子与炎症过程之间互为因果。TNF-是最主要的细胞因子之一。它能增强单核细胞、巨噬细胞在炎性灶的活性，增强它们的吞噬作用和细胞毒性作用；能促使炎症细胞的粘附、浸润、中性粒细胞脱颗粒、微血管扩张与通透性增强等炎症反应5。IL-6具有多种生物活性，可诱导急性期炎性反应的产生，促进多种免疫细胞的分化及活化，其水平升高与CPB后心功能不全有关。IL-8主要由单核巨噬细胞产生，是最具潜在趋化活性的细胞因子之一，具有显著的中性粒细胞趋化作用。本研究中发现CPB开始后TNF-、IL-6、IL-8逐渐升高,在CPB结束时达最高值，在手术后逐渐下降，与国外类似研究相同6。我们注意到应用盐酸戊乙奎醚后TNF-、IL-6、IL-8升高的峰值显著低于对照组，而且手术后继续应用盐酸戊乙奎醚的P2组以上各值均显著低于对照组，说明盐酸戊乙奎醚可以减轻CPB期间的炎症反应，但不能完全阻止炎症反应的发生。IL-2是一种由T细胞产生的因子，它不仅可以支持细胞的生长与繁殖，而且广泛的参与对免疫应答的调节，是机体细胞免疫中较为重要的因子。国内外文献均报道CPB心脏手术可损伤细胞介导的免疫反应，抑制IL-2释放7,8,9。这种损伤可能与患者术前心功能、CPB时间和输血有关8,9。本研究中CPB后IL-2值明显下降，术后缓慢上升，说明CPB损害了病人的免疫系统，降低了病人的免疫能力。盐酸戊乙奎醚能较好、较快和较全面地抑制呼吸道和腺体分泌物增多，减少术后肺炎的发生率，我们观察到的结果很好地说明了盐酸戊乙奎醚的此作用。表-4中可看到，虽然拔出气管导管时间三组没有明显的差异，但术后分泌物量P2组显著低于另两组，这样可使心脏病人术后保持呼吸道通畅，有利于充分的氧交换，减少肺部并发症。胸部X线摄片显示结果与此相符。总之，通过观察CPB期间细胞因子的变化，我们认为：术前及术后运用盐酸戊乙奎醚比单纯术前应用能更有效抑制炎症细胞因子TNF-、IL-6、IL-8的释放，减轻了CPB后的炎症反应，改善了患儿的预后，且能更有效地抑制呼吸道和肺的大量分泌，有利于心脏手术患儿的术中及术后管理，较阿托品更适合于先心病患儿；。参 考 文 献1 Casey LC.Role of cytokines in the pathogenesis of cardiopulmonary induced multisystem organ failureJ.Ann Thorc Surg, 1993,56:92-96.2 陈伯銮 主编.