第4节(中枢神经系统药物)(模板)(2).ppt

4 1镇静催眠药 p74 84 4 2抗癫痫药 p84 94 4 3抗精神失常药 p95 110 4 4抗抑郁药 p110 119 4 5抗焦虑药和抗躁狂药 p119 120 4 6神经退行性疾病治疗药 p122 134 4 7镇痛药 p135 148 第4章中枢神经系统药物 4 1镇静催眠药Sedative hypnotics4 2抗癫痫药Antiepileptics4 3精神障碍治疗药PsychotherapeuticDrugs 4 1镇静催眠药Sedative hypnotics 苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物 1 苯二氮卓类药物Benzodiazepines 发展及结构类型构效关系作用机制体内代谢理化通性代表药物 地西泮 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 1 1960 年代以来发展起来的 具有镇静 催眠 抗焦虑 中枢性肌肉松弛 抗惊厥等作用 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 2 氯氮卓Chlordiazepoxide 又名利眠宁Librium 是本类中第一个用于临床的药物 副作用小 经构效关系研究 得到地西泮Diazepam 又名安定Valium 及一系列同型药物 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 3 在1 2位上拼合三唑环 增加代谢稳定性及与受体亲合力 作用增强 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 4 以噻吩代替苯环 保留安定作用 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 5 在1 2位上拼合咪唑环 起效快 作用短 碱性较强 咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam 1 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 6 在4 5位上拼合四氢噁唑环 得生物前体药物 苯二氮卓类药物的结构类型 2 苯二氮卓类药物的构效关系 1 A环7位引入吸电子取代基 活性增强 顺序为NO2 CF3 Br Cl在6 8或9位引入这些取代基则活性降低苯环被其他芳杂环如噻吩 吡啶等取代 仍有较好活性 2 苯二氮卓类药物的构效关系 2 B环 1 是活性必需结构 1位N上可以引入甲基 二乙胺乙基 环丙甲基等基团 2位羰基氧以硫取代 或变为甲胺基 活性下降 2 苯二氮卓类药物的构效关系 3 B环 2 3位引入羟基使毒性下降 4 5位双键饱和 活性下降 5位苯环专属性很高 代以其他基团则活性降低 1 2位或4 5位拼合杂环可提高活性 2 苯二氮卓类药物的构效关系 4 C环 是活性必需结构 2 位引入吸电子基 活性增强Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基无论引入到2 3 或4 位 均使活性降低 2 苯二氮卓类药物的构效关系 5 3位手性中心与B环构象 对映体活性强弱 3 苯二氮卓类药物的作用机理 中枢神经抑制性递质 氨基丁酸 GABA 作用于GABA受体 配体依赖性Cl 通道 使与其偶联的Cl 通道开放增多 Cl 进入细胞内增加 产生超极化而致中枢神经系统抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时 促进GABA与其受体的结合 使Cl 通道开放的频率增加 产生中枢抑制的药理作用 4 苯二氮卓类药物的体内代谢 5 苯二氮卓类药物的理化通性 空气中稳定 酸 碱中受热水解 6 苯二氮卓类药物的代表药物 1 地西泮Diazepam口服后 胃液中4 5位水解开环 肠道内又闭环成原药 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性 ChemicalnameofDiazepam 7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4 benzodiazepin 2 one 3H or1H 1 4 Benzodiazepine 1 2 Dihydro 3H 2 3 Dihydro 1H 1 4 benzodiazepine1 3 Dihydro 2H 6 苯二氮卓类药物的代表药物 2 Diazepam的合成路线 4 2镇静催眠药Sedative hypnotics 苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物 2 巴比妥类药物Barbiturates 结构分类构效关系体内代谢理化通性代表药物 苯巴比妥 1 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates 2 巴比妥类药物的分类 1 2 巴比妥类药物的分类 2 2 巴比妥类药物的分类 3 2 巴比妥类药物的分类 4 3 巴比妥类药物的构效关系 酸性解离常数对药物作用的影响脂水分配系数对药物作用的影响 酸性解离常数对药物作用的影响 脂水分配系数对药物作用的影响 1 lgP值 2 0的药物 易于透过血脑屏障5位上需有两个亲脂性取代基 且取代基的碳原子总数为4 10烯烃取代 体内易氧化 作用时间短引入卤素 增强作用 引入OH NH2 RNH CO COOH SO3H等 作用丧失 脂水分配系数对药物作用的影响 2 酰胺N上引入甲基 增加脂溶性 降低酸性 若两个酰胺N上均引入烷基 则转为惊厥作用2位羰基氧以硫代替 脂溶性增加 进入CNS快 起效快 同时也易于再分部到其他组织 持续作用时间短 若为2 4 二硫或2 4 6 三硫代物 则作用降低或消失 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 1 5位取代基的生物氧化 1 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 2 5位取代基的生物氧化 2 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 3 5位取代基的生物氧化 3 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 4 酶促水解开环 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 5 脱硫 4 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响 6 N 脱烃基 5 巴比妥类药物的理化通性 互变异构性酸性易水解性 巴比妥类药物的互变异构 内酰胺Lactam内酰亚胺Lactim BarbituricacidMonolactimDilactimTrilactim 巴比妥类药物的酸性 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目 未取代 1 取代 5 单取代 1 3 双取代和1 5 双取代都具强酸性 5 5 双取代呈弱酸性 能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐 但不溶于碳酸氢钠溶液 巴比妥类药物的不稳定性 易水解开环 速度及产物取决于pH及温度 随pH及温度的升高 水解加速 巴比妥类药物的使用限制 疗效确实 生产简便 历史悠久停药反跳成瘾性肝酶诱导活性 耐药过量引起中毒 甚至死亡 镇静催眠药Sedative hypnotics 苯二氮卓类药物Benzodiazepines巴比妥类药物Barbiturates其它类药物 3 其它类镇静催眠药 1 醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡