移植肾病理与临床

西南医院肾科,第三军医大学西南医院肾科 吴雄飞,移植肾病理与临床,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发,移植肾小管间质病变的重要性,慢性移植肾小管萎缩和间质纤维化（tubular atrophy/interstitial fibrosis,TA/IF）是晚期移植物失功的主要原因今后移植肾长期存活的主要挑战和希望是探明所致慢性移植物的TA/IF原因并针对该原因采取特异性的治疗策略,Bedi S,Vidyasagar A,and Djamali A. Epithelial-to-mesenchymal transition and chronic allograft tubulointerstitial. fibrosis Transplantation Reviews 2008(22):1-5,西南医院肾科,移植肾小管间质病变的特殊性,病变主要位于小管间质 尚未形成专门的课题 ，内容繁杂，互相交叉急性排斥反应亚临床排斥反应慢性移植肾病（包括慢性排斥反应和非免疫性损害）钙调神经蛋白抑制剂药物性肾病 影响因素众多，排斥、免疫抑制剂，比非移植肾CKD机制更加复杂,西南医院肾科,西南医院肾科,西南医院肾科,移植肾肾炎复发,西南医院肾科,IF-TA-NOS的影响因素,Kidney International, Vol. 65 (2004), pp. 15561559,西南医院肾科,主要内容,移植肾病理的特殊性移植肾脏活检的Banff分类法移植肾急性小管间质性肾炎 慢性/硬化性移植肾肾病 慢性/硬化性移植肾肾病诊断和治疗有关移植肾肾炎复发,移植肾脏活检的Banff分类法,鉴于移植肾病理的特殊性，1991年病理学家、肾脏病学家、移植外科专家云集加拿大Banff城，提出移植肾排斥反应的诊断分类国际标准，即Banff 91是移植肾病理诊断的重要依据每2年修订，目前使用Banff 97诊断排斥反应的特征小管炎炎症细胞侵入肾小管 上皮动脉内膜炎动脉内膜下腔隙 中存在炎性细胞Banff 2005，2007？,西南医院肾科,Banff分类法的重大修订内容,血管性排斥与间质性排斥进行了区分重度急性排斥必须存在跨壁性动脉病变临界改变由临床来界定重新定义了抗体介导的排斥反应今后的BANFF方案将不会把慢性移植肾病 （Chronic Allograft Nephropathy ，CAN ）作为一个诊断种类，将用“间质纤维化、小管萎缩、非特异性病变”取代（IF-TA-NOS）,西南医院肾科,Banff 97分类法,1、正常2、抗体介导的排斥反应由抗供体抗体介导的排斥反应A：立即发生（超急性）B：延迟发生（加速性） 3、临界改变（可疑急排）无动脉内膜炎，但是出现灶性轻 度小管炎（14单核细胞/小管切面）及至少1025%的 间质炎性细胞浸润,西南医院肾科,亚临床排斥反应与此概念不同,Banff 97分类法,4.急性/活动性排斥反应类型(分级)组织病理学特点IA 明显的间质浸润(25%肾实质)和中度小管炎(4单核细胞 /小管切面或者10个小管细胞) IB 明显的间质浸润(25%肾实质)和重度小管炎(10单核细胞 /小管切面或者10个小管细胞)IIA 轻到中度的动脉内膜炎（v1）IIB 重度动脉内膜炎(v2)，25%管腔受挤III 透壁性动脉炎和/或动脉纤维素样变性,和中层平滑肌的坏死 (v3)伴有淋巴细胞浸润,西南医院肾科,Banff未能包括的急性排斥反应,临床典型急性排斥反应，移植肾病理未见异常，我们的手段不够， C4d沉积阴性并不否定存在体液性排斥反应（在20% 中占8%）研究的热点穿孔素颗粒酶BIDO （吲哚胺2,3双加氧酶陈江华）Foxp3/颗粒酶B？,西南医院肾科,Banff 97分类法,5.慢性/硬化性移植物肾病 分级组织病理学特点 I级（轻度） 轻度间质纤维化和小管萎缩,无(a*)或伴有(b*) 慢性排斥的病变 II级（中度） 中度间质纤维化和小管萎缩(a)或(b) III级（重度） 重度间质纤维化和小管萎缩及小管丧失(a)或(b)6.其它 与排斥反应无关的肾组织改变 注： *a无慢性排斥反应 ， *b有慢性排斥反应,西南医院肾科,移植肾病理的诊断标准的演变,国家临床研究所中的临床移植研究组(CCTT)BANFF会议指南,西南医院肾科,BANFF的修订过程,1991BANFF Conference1993、1995 1997Publish BANFF Classification （Renal Allograft Pathology ）1999、20012003C4d积分标准化（染色、诊断）2005慢性移植物损伤的鉴别诊断与CAN的名称去除2007更新-C4d Scoring,西南医院肾科,2007BANFF分类更新-C4d Scoring,西南医院肾科,Figure 1: C4d scoring in peritubular capillaries (PTC) and influence of staining method. The interpretation of C4d staining should be adjusted for the applied technique. Immunohistochemistry (IHC) on paraffin section is usually less sensitive by about one grade level (i.e.diffuse staining on IF cryosections can be seen as focal on IHC paraffin sections). Therefore, the report should indicate the actual % of tissue involved and the potential clinical significance. For example, diffuse positive C4d by IF or IHC is highly correlated with circulating antidonor antibody. Focal positive C4d by IHC is possibly equivalent to diffuse positive IF, and should be retested on IF, if possible.However, for focal positive C4d by IF and for minimal C4d by IHC, the clinical significance is unknown（临床差别尚不清楚）,西南医院肾科,2007新加PTC评分标准,管周毛细血管管壁炎症细胞浸润数量进行评分C4d相关性，与肾小管细胞浸润不同，代表体液排斥反应,西南医院肾科,C4d沉积阳性但无活动性排斥反应的形态学证据,(i) presence of complement fixation (e.g. C4d) in PTC(ii) lack of histologic evidence of acute or chronic rejection (cellular or humoral) with lack of glomerulitis (g = 0), TG (cg = 0), ptc (ptc = 0) and PTC basement membrane lamination (assessed by electron microscopy 80%），这类受者不提倡活体供肾移植，甚至不提倡再次肾移植！,西南医院肾科,FSGS复发的病因,Savin等进行的渗透因子体外生物检测表明，患者移植前血清中渗透因子活性高者更易在移植后复发 缺乏在正常情况下对循环渗透因子的抑制因子可能对复发更为重要 推测分子式： C6416H9874N1688O1987S44推测分子量： 32000-50000,某些可经血浆置换或免疫吸附清除的循环渗透因子（circulating permeability factor 增加了肾小球对白蛋白的滤过可能起重要作用,Savin, V. J., R. Sharma, et al. N Engl J Med 1996, 334(14): 878,西南医院肾科,复发性FSGS的治疗,血浆置换移植前后，十次以上停止血浆置换后，用CTX蛋白A吸附大量病例显示应用西罗莫司后会增加新生（de novo）和复发FSGS的发生，这一状况在再次转换使用CNI类药物后得以改善,西南医院肾科,复发性FSGS的治疗,抗CD20单抗利妥昔单抗（rituximab，治疗CD20阳性的非何杰金淋巴瘤时意外发现可以控制蛋白尿）,抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDCC)，抑制细胞增殖，促进B细胞凋亡,西南医院肾科,复发性膜增生性肾炎,I、III型复发几率：20-50%5-10年移植肾丢失15%II型复发几率：80-100%5-10年移植肾丢失15-30%,西南医院肾科,复发性膜增生性肾炎危险因素,受体HLA-B8DR3（连锁基因）的存在活体相关的供体已发生过复发性膜增生性肾炎的再次移植肾异常严重的自体肾组织学异常（间质纤维化、新月体形成、系膜增生）更是复发的高危因素,复发性膜增生性肾炎目前没有有效预防和治疗方法,西南医院肾科,移植肾炎复发率及移植肾丢失率总结,西南医院肾科,西南医院肾科,西南医院肾科,复发性肾炎的治疗与预防总结,活体供肾组织学结果,活体移植共102例，供肾活检88个移植供肾肾小球平均15个不确定肾脏组织学轻度改变16例占18%（间质轻度纤维化，轻度系膜增生，入球动脉透明变性，肾小球偶见废弃），对移植供受者均影响不大明确肾脏疾病10例占11%（4例IgA肾病，2例早期FSGS，2例膜性肾病