（医学课件）药物诱导自身免疫性肝炎

肝损害1例 1 病例 患者李某 女 41岁 2015年4月6日因 右胁部疼痛伴乏力 纳差2天 收治我科 患者入院前2天无明显诱因出现右胁部疼痛 伴乏力 纳差 小便黄至我院门诊查肝功能 ALT AST2137 975U L TB19 8mmol L 为求进一步诊治收治我科 2 既往史 2015年2月因 感冒 口服2片 对乙酰氨基酚 否认 肝炎 结核 伤寒 病史 无饮酒 吸烟史 否认外伤 手术及输血史 否认食物及药物过敏史 家族史 父亲因 食道癌 去世 母亲因 直肠癌 去世 无其他家族遗传病史 查体未见明显阳性体征 入院诊断 肝损伤原因待查药物性肝炎 病毒性肝炎 自身免疫性肝炎 3 入院后查传染八项 HBsAb TPAb HCVAb HIV HAVAb HEV IgM 自身免疫性肝病谱 ANA定量52 81U ml 肿瘤指标阴性 肝胆胰脾彩超 胆囊壁毛糙 肝脾未见明显异常 4 住院期间肝功能变化 5 2015年9月行 宫颈息肉手术 术后口服 阿莫西林 近1周 2016年2月口服 庆大霉素 治疗腹泻 具体不详 6 出院后复查2次肝功能均正常 2016年3月23日再次因肝功能异常入院 入院10天前因 感冒 使用 布洛芬 7 诊断 肝损伤药物性 自身免疫性 为明确病因 2016年4月11日至解放军302医院进一步诊治 8 入院后查HBSAb 575 90IU L 甲功 甲状腺球蛋白抗体195 40IU ml 余阴性 贫血三项阴性 免疫球蛋白 IgA0 64g L IgG14 36g L 余阴性 蛋白电泳 2 球蛋白2 7 余阴性 铜蓝蛋白阴性 补体阴性 抗核抗体谱 抗核抗体 核颗粒性 1 100 余阴性 抗中性粒细胞胞浆抗体阴性 自身免疫性肝病谱阴性 9 肝活检 光镜所见 肝细胞区域性水样变性 散在点灶状坏死 凋亡小体易见 肝窦内可见混合性炎细胞浸润及吞噬色素颗粒的Kupffer细胞 汇管区扩大 纤维组织增生 少量炎细胞浸润 嗜酸性粒细胞及浆细胞可见 个别界板肝细胞坏死 10 病理诊断 结合临床考虑慢性药物性肝损伤 并有发展为自身免疫性肝炎之趋势 病变程度相当于G1 2S1 免疫组化 HBsAg HBcAg Hepa CD34 血管 mum 1 少数 CD3 灶 CD10 散 CD20 少数 CD68 散 CK7 CK19 胆管未见明显异常 特殊染色 铜染色 PAS 未见异常糖原沉积 铁染色 11 2017年8月21日 2017年11月1日因 感冒 使用 解热镇痛药 吲哚美辛栓 后转氨酶升高 肝损害原因 2017年11月7日再次至解放军302医院就诊 12 实验室检查 IgG14 36g L CMV DNA EBV DNA阴性 ANA定量阴性 余自身免疫性指标均阴性 13 肝活检 光镜所见 肝细胞区域性水样变性 散在点灶状坏死 肝窦内以中性粒细胞浸润为主 易见吞噬色素颗粒的Kupffer细胞 汇管区扩大 纤维组织增生 少量炎细胞浸润 个别界板肝细胞坏死 14 病理诊断 考虑药物性慢性肝损伤 病变程度相当于G1 2S1 免疫组化 HBsAg HBcAg Hepa CD34 血管 mum 1 少数 CD3 少数 CD10 CD20 个别 CD68 散 CK7 CK19 胆管阳性 特殊染色 铜染色 PAS 未见异常糖原沉积 铁染色 15 药物性肝损伤 16 血清ALT ALP及Tbil等指标升高 和 或 腹水 静脉曲张等门静脉高压表现 性别 年龄用药史 种类 剂量 疗程 起止日期 以往肝毒性信息 再用药反应既往病史 饮酒史 疫区旅游史症状特点 体检所见实验室检查 B超 CT及MRI等辅助检查结果 病毒性肝病 HAV HEV HBV HCV CMV EBV感染等酒精性肝病 饮酒量 频率 年数 AST ALT比值 GGT等非酒精性脂肪性肝病 BMI 腹部B超 血脂测定等自身免疫性肝病 ANA AMA SMA 球蛋白 IgG4等胆汁淤积性疾病 腹部超声 CT MRI MRCP ERCP等遗传代谢性肝病 血浆铜蓝蛋白 1 抗胰蛋白酶等 感染 肝脏局部感染 全身性感染 脓毒症 等 血流动力学异常 心功能不全 低血压 休克 血管闭塞性疾病 各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎 肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等 药物性肝损伤 RUCAM评分 必要时肝活检 详细采集 鉴别诊断 药物性肝损伤的诊断流程 17 药物性肝损伤 计算R值 肝血管损伤型 SOS VOD PH BCS IPH NRH BCS 巴德 基亚里综合征 IPH 特发性门静脉高压症 NRH 结节性再生性增生 PH 紫癜性肝病 SOS VOD 肝窦阻塞综合征 肝小静脉闭塞病 R ALT实测值 ULN ALP实测值 ULN 18 RUCAM因果关系评估量表 一 19 RUCAM因果关系评估量表 二 20 RUCAM因果关系评估量表 三 结果判定 0或8分 高度可能 highprobable 21 RUCAM因果关系评估量表总分 8分 22 AIH综合诊断积分系统 1999年 23 AIH综合诊断积分 1999年 10分 24 IAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准 25 IAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准积分 6分 26 药物性肝损伤 27 药物诱导的自身免疫性肝炎 DIAIH 是由药物触发自身免疫系统导致的肝损伤 约占药物性肝损伤的6 22 目前 药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机制尚未完全阐明 亦无特异性的诊断标准 药物诱导的自身免疫性肝炎 28 DIAIH危险因素 1 性别因素2 年龄因素3 药物剂量4 遗传多态性5 药物6 其他危险因素 如吸烟 乙醇摄入 营养状况 肝脏基础疾病 乙型肝炎或丙型肝炎 既往DILI病史等 29 DIAIH的发病机制目前尚不十分明确 主要有三种假说 1 半抗原学说首先药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物 蛋白质复合体 在某些具有遗传倾向的人群中 由于 免疫耐受 机制相对缺乏或消失 这些药物 蛋白复合体在免疫系统中作为新的抗原 经抗原提呈细胞 APC 吞噬 分解后生成新的肽段并通过主要组织相溶性复合体 MHC 表达于APC表面 此时被CD4 T细胞识别 并刺激其产生细胞因子如TNF IL 6等介导局部作用 进而激活效应细胞的CD8 T细胞 产生细胞毒性反应 通过Fas或穿孔素介导肝细胞凋亡 30 2 危险示意学说 药物 蛋白复合物被APC呈递给T细胞 信号1 这一结合可同时上调T细胞和APC上的一些共刺激分子 如T细胞上CD28与APC细胞上B7的表达 信号2 只有在细胞受损 如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号 信号3 时 APC受到刺激并上调共刺激分子的表达 方可触发免疫反应的发生 此假说可认为是半抗原假说的完善与补充 31 3 药理相互作用的学说 部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合 却出现了免疫反应 药物直接与MHC分子连接形成药物 MHC复合物 再与 T细胞抗原受体 TCR可逆结合 TCR与MHC之间的药理学作用刺激TCR的激活并发生免疫反应 由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似 因而称药理相互作用学说 32 此外 机体的遗传易感性 CYP450酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上 这在一定程度上阐明了为何在服用常规剂量药物时 只有部分人群出现肝毒性 且这些人群中肝损害的程度也不同 33 临床表现及病理特征 DIAIH临床特征与AIH相似 DIAIH发病率低 80 90 为女性 平均潜伏期3 4个月 有乏力 纳差 皮肤瘙痒 腹部不适及肝脾大等非特异性肝病表现 血生化检查多提示ALT AST升高 肝损伤类型通常为肝细胞型 也可见血清IgG升高 当总球蛋白 3 0g dl 血清IgG 1 8g dl时对DIAIH诊断比较敏感 几乎所有DIAIH患者均表现为自身抗体阳性 其中抗核抗体 ANA 阳性最常见 34 DIAIH病理表现与经典的AIH基本一致 表现为界面性肝炎 淋巴浆细胞浸润 肝细胞玫瑰花环样改变 淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等 严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死 明显胆汁瘀积 淋巴细胞浸润 35 药物性的肝损伤电镜下改变 肝细胞常出现不同程度的胆汁淤积 毛细胆管扩张 胆栓形成 同时有巨大畸形的线粒体 含结晶包涵体及基质颗粒增多 部分细胞内还可见到糖原小体形成和脂性溶酶体等 此外常见血窦内Kupffer细胞 淋巴细胞和中性粒细胞 嗜酸粒细胞聚集等 这种表现的组合可能有利于DIAIH的诊断 36 1 早期识别 快速停