沙利度胺的临床应用49120

沙利度胺的临床应用 简阳市人民医院肿瘤科陈炀 备注 部分内容来源于网络 版权归原作者所有 若有不妥之处请联系处理 发展历程 1953年 1957年 1961年 1965年 1994年 2006年 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成 沙利度胺在欧洲首次上市 主要用于预防妊娠性呕吐 发现沙利度胺与新生儿畸形有关 被禁用 反应停事件 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑 美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害 美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤 沙利度胺 莎士比亚式的传奇历程1 近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中 涉及150多种疾病 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子 TNF 作用 抗炎作用 发现沙利度胺有抗血管新生 VEGF 作用 抗肿瘤作用 1991年 1998年 1 A Keithstewart Science17january2014 沙利度胺分子结构 沙利度胺 里程碑式的手性药物 是一种非巴比妥类镇静药物和免疫调节剂1分子式是C13H10N2O4在生理PH条件下有两种旋光异构体S异构体具有致畸作用R异构体有有镇静作用两种异构体能互相转换 3Dimageofthalidomide 1 中国药典 2010版 药代动力学 沙利度胺 吸收快 消除慢 毒性低 研究表明 8名健康成年男性 给予单次剂量200mg沙利度胺 其 1 吸收半衰期为1 7 1 05h 消除半衰期为8 7 4 11h 血浆浓度达峰时间为4 39 1 27h 峰值为1 15 0 2mg L 血药浓度 时间曲线符合一级动力学的一室模型 几乎不溶于水和油脂 具有极低的急形毒性 口服后无明显的肝脏代谢 主要的消除途径是非酶水解作用 在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少 因此药物相互作用的危险性并不大 其药物分布及代谢的个体差异甚微 2 1 Chen T L etal DrugMetabDispos 1989 17 4 p 402 5 2 中国药典 2010版 药代动力学 BBB 沙利度胺可穿过血脑屏障 GiseleColleonietal EurJHaematol2003 70 198 199YutakaHattorietal EurJHaematol2006 76 358 359StaceyBergetal CancerChemotherPharmacol2012April 69 4 943 947 BBB blood brainbarrier CSFpenetration 2012 Basic 3 T 42 vsL 11 2006 LMM 2 30 60 2003 LMM 1 Clinicaleffectfirst 药理作用 1 KeithStewart 2014 Howthalidomideworksagainstcancer Science 343 6168 256 257 2 FRANKME MACPHERSONGR FIGGWD Thalidomide J Lancet 2004 363 9423 1802 1811 7 免疫调节6 抗纤维化5 抗肿瘤4 抗血管新生3 抗炎2 镇静1 止吐 7 6 降解IKZF1 35 抑制bFGF4 抑制VEGF3 抑制TNF IL 1 IL 62 中枢抑制1 抗5 HT3 thalidomide1 2 沙利度胺 镇静 抗炎 免疫调节 inhibit 2004JCO 沙利度胺的作用机制 IL 2 IFN 释放细胞毒介质 NK细胞 3 抗肿瘤作用 2 抗血管新生 1 抗炎作用 血管 1 2 1 2 3 激活 诱导肿瘤细胞凋亡 单核细胞CD8细胞 基质细胞 1 2 3 4 5 3 PaulRichardsonetal JournalofClinicalOncology Vol22 No16 August15 2004 pp3212 3214 临床应用 各类炎性疾病肿瘤科的应用 适应症 指南 1 http en wikipedia org wiki Thalidomide 2 1996 2013 OxfordHealthPlans LLC 3 中国药典 2010版 适应症 指南 FDA 食品药品监督管理局 美国 MHRA 药品和健康产品管理局 英国 TGA 治疗商品管理局 澳大利亚 EMA 欧洲药品管理局 CFDA 中国食品药品监督管理局 Yes 正式批准 Orphan only 孤儿药批准 Off label 超适应症 参与保险计划 1 http en wikipedia org wiki Thalidomide 2 1996 2013 OxfordHealthPlans LLC 3 中国药典 2010版 适应症 指南 1 http en wikipedia org wiki Thalidomide 2 1996 2013 OxfordHealthPlans LLC 3 中国药典 2010版 中国药典 2010版沙利度胺 药典 二 医保 乙 第十三章解热镇痛抗炎与抗风湿药以及抗痛风药 P1013 适应症 为一种镇静剂 对于各型麻风反应如发热 结节红斑 神经痛 关节痛 淋巴结肿大等 有一定疗效 对结核样的麻风反应疗效稍差 对麻风本病无治疗作用 可与抗麻风药同用以减少反应 近年来国内外尝试用沙利度胺治疗移植物抗宿主病 克罗恩病 难治性多发性骨髓瘤 白血病 强直性脊柱炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮 白塞病 硬皮病及成人斯蒂尔病等 并取得了较好的临床疗效 第二十五章皮肤科用药 P1366 适应症 内服适于各型麻风反应如发热 结节红斑 淋巴结肿大 关节肿痛等 光敏性皮肤病如多形性日光疹 日光性痒疹 也可用于结节性痒疹 盘状红斑狼疮 白塞病 泛发扁平苔癣 坏疽性脓皮病等的治疗 文献报告本药还可用于移植物抗宿主病 克罗恩病 多发性难治性骨髓瘤 白血病 强直性脊柱炎 类风湿关节炎 系统性红斑狼疮及成人斯蒂尔病等的治疗 第二十八章口腔科用药 P1450 适应症 用于坏死性黏膜腺周围炎 盘状红斑狼疮 扁平苔癣 白塞病 肉芽肿性唇炎等 适应症范围 China 肿瘤科的临床应用 抗肿瘤治疗对症治疗营养支持治疗 沙利度胺 抗VEGF抗肿瘤血管新生 沙利度胺抗VEGF作用机制 沙利度胺可以嵌入肿瘤细胞控制VEGF转录的上游启动子 GCrichpromoter 中 从而抑制VEGFmRNA的转录 进而减少VEGF的表达 CurrentTopicsinMedicinalChemistry 2012 12 1456 1467 可以与其它抗VEGF产品联合使用 多发性骨髓瘤指南 2018 肿瘤科的临床应用 对症治疗镇静 起效快 副反应轻 同时属非甾体抗炎药 有镇痛作用 对癌痛有帮助 特别适合癌痛病人 镇吐 效果确切 副反应轻 对放疗所致呕吐有较好效果 同时有止泻作用 可减轻放疗所致纤维化和腹泻 肿瘤科的临床应用 营养治疗改善恶病质推荐用药 甲地孕酮长脂肪 而沙利度胺长肌肉 二者联用增体重 镇静 止吐 止泻 止痛 抗炎 抗纤维化 沙利度胺简直就是为放化疗而生的神药 一药抵数药 总结应用 头颈部 胸部 腹部 脑胶质瘤 GM 鼻咽癌 NPC 食管癌 EC 肺癌 N SCLC 乳腺癌 BC 胃癌 GC 肠癌 CRC 肝癌 HCC 胰腺癌 PC 前列腺癌 PC 宫颈癌 CC 卵巢癌 OC 其它 妇科 恶液质 CACS 终末期 胸 腹水 PE Asc 专家共识 备注 2017年版医保目录首次将沙利度胺归类 抗肿瘤药及免疫调节剂 不良反应及对策 1 致畸性 严格避孕 停药半年后怀孕 2 嗜睡 头昏 夜间一次性给药 3 便秘 多饮水 给予食物纤维或泻药 4 皮疹 皮肤改变 立即减量或停药 恢复正常后 有一些病人可继续服用 5 水肿 用一些利尿药 如不行或病人不能耐受 立即减量或停药 6 神经性毒性 PN 密切监测 如发生症状 立即减量或停药 与复合维生素B片同服 7 静脉血栓栓塞 VTE 应被密切监测 如果有VTE的临床证据或风险 应常规抗凝 小剂量ASA 75mg 1 2 3 4 以剂量滴定法制定个体最佳耐受剂量 一般起始50 100mg d 每周增加50mg 直至200mg d 维持减半 早期的标准方案 T并单T维持治疗 初始方案缓解后的维持治疗 复发难治 传统 T 或单T 炎症性疾病 血管增生性疾病 小分子 穿透强 弥散广 多靶点TNF VEGF CRBN Versican 手性药物R S 小结 沙利度胺 疑难杂症好帮手 刘云鹏教授 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科主任 沙利度胺有效预防高致吐性化疗药物所致CINV 一项随机 多中心 双盲 安慰剂对照2017年8月30日 由中国的研究团队开展的 沙利度胺预防高致吐性化疗引起的延迟性恶心和呕吐的有效性的随机 多中心 安慰剂对照 双盲 期临床研究CLOG1302结果在JCO 美国顶级杂志 上发表 该研究入组了656名既往未接受过化疗 拟接受高致吐性化疗 包括接受含顺铂方案或表柔比星 多柔比星 50mg 环磷酰胺方案 的恶性肿瘤患者 入组患者被随机分配至THD组或安慰剂组 两组均接受帕洛诺司琼和地塞米松治疗 THD组联合100mgbidd1 5的沙利度胺 对照组服用等量安慰剂 评估在第1 5天的恶心 厌食 不良反应为轻至中度 THD组有镇静增加 头晕 便秘和口干 但是比化疗的后生活质量还是好多了 结论 在地塞米松和帕洛诺司琼基础上联合沙利度胺可以显著改善初次化疗患者使用高致吐性化疗药物引起的延迟性恶心呕吐 新进展 治疗化疗延迟性呕吐 沙利度胺荣登2017年第6届CSCO CMT中国临床肿瘤学年度进展评选十大研究 思考 Thal抑制炎性因子表达 既抑制转录启动 又抑制转录效率 是 釜底抽薪 式的 SuvroChatterjeeetal CurrentTopicsinMedicinalChemistry 2012 12 1456 1467 潜在靶点 MYC Tocilizumab Sorafenib Bevacizumab Infliximab Adalimumab Etanercept canakinumab monoclonalantibody Thalidomide 生物制剂 通过中和目标靶点 配体 受体 T 阻断信号传导 是 擒贼擒王 式的 CRBN PD L1 PD 1 Pembrolizumab Nivolumab Atezolizumab Durvalumab CD20 Rituximab Docetaxel 肿瘤耐药逆转思考 生物制剂 沙利度胺 靶向治疗 免疫调节剂 是否开辟了一条优势互补的治疗新策略 1 最适合中国国情的抗肿瘤免疫靶向药物 来那度胺和泊马度胺用得起吗 2 是肿瘤后线 跨线治疗