利尿剂在肾脏疾病中的合理应用

利尿剂在肾脏疾病中的合理应用,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的不良反应肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,利尿剂分类,利尿剂按药效可为分：1、高效利尿剂：速尿、布美他尼、托拉塞米。2、中效利尿剂：主要为噻嗪类利尿药。3、低效利尿剂：螺内酯、氨苯喋啶等。,利尿剂分类,按作用机制分为 噻嗪类 襻利尿剂 醛固酮拮抗剂 碳酸酐酶抑制剂 渗透性利尿剂,利尿剂分类,保钾利尿剂与排钾利尿剂西药与中草药 泽泻、茯苓、猪苓、白术、木通、半边莲等 健脾利湿,各种利尿剂的药代动力学,口服利尿剂： 双氢克尿噻：2h达高峰，肾脏分布最多，维持1218h 速尿片：利用度60%，1h高峰，46h，静注后510h起效，30min高峰 t 1/2 1h，血浆结合率98% 布美他尼（丁尿胺）：1mg=速尿40mg，利用度80%，吸收快 安体舒通：在肝脏代谢，1d后起效，23d高峰， t 1/2 1314h，停药 23d后仍有效 氨苯蝶啶：在肝脏代谢，2h起效，6h高峰，维持1216h，原药及代谢 物从肾小管排泄 阿米洛利：15%26%吸收，6h高峰，维持1024h，原形进入肾小管后 才起作用,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的不良反应肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,肾脏泌尿生理及利尿药作用部位,尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管再吸收及分泌、集合管的浓缩而实现的。,阿米洛利,袢利尿剂对髓袢升支厚壁段髓质和皮质部NaCL重吸收（30%35%）均有抑制稀释和浓缩功能均有影响远曲小管及集合管5%10%Na+，Na+H+，Na+K+醛固酮调节增加渗透酶蛋白的合成而增加腔膜侧Na+的内流；兴奋间液侧的K+Na+ATP酶；促进细胞的生物氧化过程以提供ATP，为Na+泵活动提供能量呋塞米可增加PGE的合成扩张肾血管，增加肾血流量渗透利尿剂扩肾血管、髓质逆流倍增系统受破坏、近曲小管渗透压升高,利尿剂作用机理,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的不良反应肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,利尿剂使用的适应证,水肿：心源性、肝源性、肾性急性心衰肺水肿药物中毒加速药物排泄（苯巴比妥、水杨酸类等）高血压脑水肿高钙血症特发性高钙血症和钙结石尿崩症噻嗪类利尿剂肾性尿崩症和加压素治疗无效垂体性尿 崩症（抑制磷酸二酯酶远曲小管和集合管cAMP的含量 提高远曲小管对水的通透性，增加NaCL的排出，导致负盐 平衡-减少口渴感和减少饮水量）,利尿剂使用基本原则,小剂量开始联合（排钾与保钾类利尿剂）间断口服为主在有效循环血量的前提下使用肾病患者利尿反应出现后要及时调整剂量,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的副作用肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,利尿剂疗效欠佳的原因及对策,有效循环血量不足补充血容量低钠血症补充高渗盐高钠血症限制盐的摄入大剂量激素使用选择合适的利尿剂类型肾功能不全醛固酮拮抗剂使用在Ccr在35ml/min以下无效利尿剂逃逸现象停药数天后再用严重的低蛋白血症补充白蛋白（但要慎用）心功能不全改善心功能高凝状态抗凝治疗,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的副作用肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,利尿剂的副作用,水电解质紊乱低钠、低钾、低容量、低氯硷血症 严重的低钾血症造成心律失常高尿酸血症尿酸重吸收增加、竟争排泄对血糖的影响高血糖对血脂影响高胆固醇、高甘油血症耳毒性药物引起耳内淋巴中电解质成分的改变，蜗管基膜 上毛细胞受损胃肠道反应少见副作用急性胰腺炎,利尿剂的副作用肾脏,利尿剂依赖长期应用者肾小管间质损害肾间质纤维化氮质血症球管反馈渗透利尿剂急性肾衰（甘露醇、高渗葡萄糖、山犁醇）慢性肾功能不全加剧，血肌酐升高中药性肾病木通,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的副作用肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,肾病性水肿： 肾内水纳排泄障碍 低蛋白血症 RAS醛固酮系统及ADH增加 凹陷性浮肿 肾炎性水肿： GFR下降而肾小管功能基本正常引起球 管失衡，滤过分数下降 容量扩张，RAS下降 毛细血管通透性增加 紧张性水肿,肾病患者水肿的机制,水钠潴留 RAS亢进 肾内降压物质分泌减少（激肽及前列腺生成减少）， 肾脏血管缩血管因子增加/舒张因子减少 （ET/NO） 肾小动脉硬化性改变等 容量性高血压与肾素性高血压,肾病患者高血压的机制,肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项),使用利尿剂的目的 利尿消肿 降压 纠正心衰、降低死亡率 减轻肾脏水肿尤其肾间质水肿 纠正电解质紊乱稀释性低钠血症治疗 使少尿型ARF向非少尿型 ARF转化 其他：减少肾小管内的蛋白管型,肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项),有无适应征、对特发性水肿者不应随意使用利尿剂患者有效循环容量是处于高容量、正常、还是低容量 低容量下扩容后再使用（代血浆、贺斯、白蛋白等）患者是否使用激素以醛固酮拮抗剂为主、还是其他利尿剂患者有无高凝状态发生血栓的危险性利尿的强度要重视利尿剂对血钙、血镁的影响呼吸肌痉挛新旧利尿合剂的应用肾动静彩超RI利尿剂对肾病患者高脂血症的影响？利尿长期使用横纹肌溶解症？,主要内容,利尿剂的分类利尿剂作用机理利尿剂使用基本原则利尿剂疗效欠佳的原因及对策利尿剂的副作用肾病患者使用利尿剂应思考的问题(注意事项)托拉塞米注射液的特点及应用,特苏尼TM托拉塞米注射液,新一代强效、长效髓袢类利尿剂已进入国家基本医保目录,名称与结构,通用名：托拉塞米注射液商品名：特苏尼TM英文名：Torasemide Injection汉语拼音：Tesuni Zhusheye主要成分:托拉塞米化学名称：N（1甲基乙基）氨基羰基 4（3甲苯基）氨基3吡啶磺酰胺结构式：分子式：C16H20N4O3S分子量：348.43,开发背景,特苏尼注射液的主要成分是托拉塞米（Torasemide）该药是挪威Hafslund Nycomed公司开发的一种强效袢利尿剂国内由上海医工院与新港公司联合开发，开发期近10年,国外应用情况,1993年在德国上市;1994年在美国上市;10年来美国FDA唯一批准的髓袢利尿药物;临床应用经验充分证明了其高效性与安全性;目前国外已将其列为一线利尿剂,特苏尼的药代动力学特点,起效迅速：静脉用药，10分钟即可起效，达峰时间为1小时临床作用时间长：体内半衰期3.8小时，作用持续时间可达58小时肝肾双通道代谢：本品80%经肝脏代谢，20%以原形经肾脏排出。当肝功能下降时，经过肾的排泄会增加；反之亦然,药理作用（1）,利尿作用：机理：抑制Na+-K+-2Cl-协同转运载体系统对Na+、Cl-的重吸收.特点：本品作用于肾小管髓袢升支粗段及远曲小管两个靶位.,健康人静脉注射托拉塞米2.580mg后 有明显的利尿作用,中国临床药理学杂志，2002，18（1）：61-65,尿 量 ml,剂量(mg),中国临床药理学杂志，2002，18（1）：61-65,静脉注射托拉塞米在2.540mg范围内 利尿作用与剂量的对数呈线性关系,尿 量 ml,剂量对数,中国临床药理学杂志，2002，18（1）：61-65,剂量(mg),尿中电解质排泄量(mmol),健康人静脉注射托拉塞米各剂量组 04h尿液中电解质含量测定结果,药理作用（2）,扩血管作用：抑制前列腺素分解酶活性，增加血浆中PGE2、PGI2浓度,药理作用（3）,对肾素血管紧张素醛固酮（RAA）系统的抑制作用机理：抑制肾小管细胞胞浆中醛固酮与受体的结合，降低醛固酮活性特点：双重排钠，进一步增加利尿效果相对保钾，减少、减轻电解质紊乱等不良反应,药理作用小结,强效：双靶位作用，双重排钠安全：以肝脏为主的双通道代谢途径，减少肾脏负担，很少发生药物蓄积持久：作用持续时间可达58小时独特：对抗醛固酮活性，一般不引起低钾血症及其它离子紊乱和酸碱失衡,毒 理,动物试验LD50为500/kg无肝毒性、肾毒性、耳毒性无致畸、致突变作用,特苏尼注射液特点总结,1、双靶位作用、双重利尿,2、临床疗效优异,效能卓越：本品最大利尿效果优于呋塞米；多数临床病例中，特苏尼的利尿作用是呋塞米的两倍以上。,同剂量的特苏尼比呋塞米 利尿效果更显著,3、疗效持久稳定,特苏尼利尿作用持续时间明显长于呋塞米；在相当大的治疗剂量范围内，特苏尼仍可以保持非常良好量效关系,4、不良反应轻微,独特的醛固酮拮抗作用，一般不引起低钾血症及其它离子紊乱和酸碱失衡；对糖脂代谢无影响；无高尿酸血症引起的痛风,特苏尼对血钾、尿钾的影响,接受托拉塞米与呋塞米/其他利尿剂 治疗的病人平均血钾水平比较,The European Journal of Heart Failure 4(2002) 507513,5、应用更加安全,通过肝肾双通道代谢，并且以肝脏代谢为主，对肾脏的负担很小,6、更符合药物经济学要求,提高临床预后缩短住院时间降低复发率 从而减少整体治疗费用,特苏尼临床应用,一、多种原因所致的中、重度水肿,国内中山医院、瑞金医院、华山医院进行的多中心、随机、双盲及平行对照临床研究表明：特苏尼注射液对充血性心力衰竭、肾功能衰竭、肾病综合征、肝硬化腹水等多种原因所致的中、重度水肿患者疗效卓著，利尿效果明显优于呋塞米,托拉塞米与呋塞米对水肿患者体重的影响,Arzneim.-Forsch.Drug Res. 38 (I),Nr. la(1988),二、治疗急、慢性心力衰竭,国内外大量的临床研究表明，心衰治疗时，静脉注射特苏尼具有良好的利尿和降低左室舒张末压的作用。,急性心衰单次静脉注射特苏尼与呋塞米对尿量的影响,急性心衰单次静脉注射特苏尼与呋塞米对左心室末舒张压的影响,特苏尼治疗心衰的临床应用特点,增加尿量，减少血容量，降低心脏前负荷；扩血管作用能降低心脏后负荷降低左心室舒张末压扩张肺血管容量，降低肺毛细血管通透性，抑制肺水肿的形成及发展，所以对伴发肺水肿的左心衰有较好的疗效治疗顽固性心衰更有效：不会产生利尿抵抗不良反应少，使用安全：较少出现低血钾现象，大大降低低钾性心律失常的发生率；也不会产生药物的蓄积,更符合药物经济学要求,234名住院的心力衰竭患者，随机接受托拉塞米或呋噻米治疗。随访1年发现，托拉塞米使心力衰竭患者再住院率降低13%303名心力衰竭患者，随机接受托拉塞米或呋塞米治疗一年，呋塞米组心源性死亡率为2.7%，托拉塞米组为1.2%；呋塞米组总死亡率为3.4%，托拉塞米组为2.0%药物经济学表明:托拉塞米通过降低住院率和再住院率而降低总花费，显示了在临床和经济上的优势,Am.J.Med.2001,111:513520,托拉塞米与呋塞米治疗的 心衰病人再住院率比较,中国医药导刊 2001年 第3卷 第6期,接受托拉塞米与呋塞米或其他利尿剂 治疗的病人死亡率比较,The European Journal of Heart Failure 4(2002) 507513,结 论,临床研究表明: 特苏尼可有效改善心衰患者临床症状，减轻患者体重，副反应少，是治疗心衰的最有效的利尿剂,三、治疗少尿型急、慢性肾衰竭,国内中山医院、华山医院、瑞金医院进行的临床研究表明: 特苏尼治疗急、慢性肾功能衰竭临床效果显著,托拉塞米对肾衰患者血压和体重的影响,Nephron 1990, 55:141145,特苏尼治疗肾衰的临床应用特点：,强效持久的利尿作用，即使其它利尿剂失效时，特苏尼仍有可能起效长期应用不会产生利尿抵抗扩张肾脏血管，增加肾皮质深部血流量，预防急性肾功能衰竭不良反应轻微：独特的拮抗醛固酮作用，使特苏尼很少引起肾衰病人非常敏感的电解质紊乱高安全性：以肝代谢为主的双通道代谢途径，使特苏尼在肾衰患者体内不会产生药物蓄积,结论,国内外研究表明：特苏尼应用具有高效、安全、持久等优点，是治疗急、慢性肾衰的最有效的利尿剂,四、治疗脑水肿,特苏尼做为高效利尿药，使尿量增多，机体和脑组织迅速脱水，降低颅内压脱水剂使组织间隙的水份转移至血管内，应用特苏尼，使水分快速排出体外，减轻脑水肿特苏尼还可抑制Na+内流，有效保护神经细胞,特苏尼治疗脑水肿的应用特点,起效快，静脉注射10分钟即可起效临床作用时间长，药效持续时间58小时肝肾双通道代谢，不会在体内产生药物蓄积，安全性高尤其适用于血容量增多、并心力衰竭或肺水肿的脑水肿病人特苏尼独特的醛固酮拮抗作用，使钾等电解质排泄明显减少，一般不引起低钾血症等,结论,临床应用表明：特苏尼具有高效、安全、持久等特点，尤其适应于血容量增多、并心力衰竭的脑水肿患者，结合脱水剂可加速水分排泄、减轻脑水肿、保护神经细胞,五、治疗肝硬化腹水,国内华山医院、中山医院、瑞金医院临床研究表明：特苏尼治疗肝腹水可使患者尿