二十五章 抗高血压药史

抗 高 血 压 药 (antihypertensive drugs),第二十五章,又称降压药,史立宏,目 的 要 求,掌握： 1.抗高血压药物的分类、每类的代表药物。 2.常用利尿药、肾上腺素受体阻断药、钙拮抗药、ACEI、AT-1受体阻断药的降压特点和降压机制。了解：其他抗高血压药的特点。,Antihypertensive agents,1.Hypertension收缩压140mmhg(18.7KPa)舒张压90 (12KPa)2.classiftcation： （1）原发性高血压 （2）继发性高血压3.影响血压的因素： （1）心输出量 (cardiac output) （2）外周阻力、血容量 （3）血管壁弹性,Antihypertensive agents,血压的形成血压=COTPVR,1-R,交感（中枢，外周）RAAS,Antihypertensive agents,4.高血压的危害：脑、心、肾并发症，寿命。5.高血压的治疗：控制体重、低盐饮食、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。,高血压发病机制,交感肾上腺素系统血管舒缓肽-激肽-前列腺素系统血管内皮松弛因子-收缩因子系统,第一节 抗高血压药物的分类,一 .利尿药 氢氯噻嗪二.交感神经抑制药： (1)中枢性降压药：可乐定 (2)神经节阻断药：樟磺咪芬、美卡拉明 (3)去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利舍平、胍乙啶 (4)肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔,Antihypertensive agents,三. 肾素-血管紧张素系统抑制药 1.血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利 2.血管紧张素受体阻断药：氯沙坦 3.肾素抑制药:雷米克林 四.钙拮抗药： 硝苯地平五. 扩血管药：肼屈嗪、硝普钠,第二节 常用抗高血压药物,一 利尿药（diuretics）氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide降压机制： 早期：排钠利尿，血容量,CO 。 长期：降低血管阻力 1.体内钠降低，导致细胞内钙离子减少。 2.血管平滑肌对血管收缩物质的敏感 3.动脉壁产生扩血管物质，激肽、PI等. 4.降低细胞外液容量,diuretics Antihypertensive agents,作用及应用1.利尿、舒张血管而降压2.降压作用温和、持久，长期应用无明显耐受性3.可单独用于治疗早期、轻度高血压或与其他药合用于各型高血压。4.低剂量有效12.5mg25mg,Diuretics Antihypertensive agents,不良反应 1. 低钾 2.肾素活性增高 3.升高血脂 4.降低糖耐量其他利尿药 高效利尿剂：呋塞米，氮质血症、尿毒症 吲哒帕胺：不引起高脂血症 保钾利尿药：氨苯喋啶,机制： 1.阻滞钙通道 抑制钙内流 细胞内钙 离子血管平滑肌松弛 血管扩张 血压。 2.防止和逆转心血管重构,二 钙拮抗药Ca2+ channel blockers,分类,二氢砒啶类：对血管选择性高 硝苯地平、尼群地平,非二氢砒啶类：对心脏、血管均有作用 维拉帕米,Ca2+ channel blockers,特点 1. 作用于细胞膜L-型钙通道2. 对轻、中、重度高血压均有较好疗效3. 伴交感神经活性反射性 4. 缓释片剂5. 适用于合并心绞痛、糖尿病、肾病、哮喘、高脂血症等患者6.常引起眩晕、头痛、低血压、心悸等,硝苯地平 ( nifedipine) Ca2+ channel blockers,比硝苯地平起效慢，降压维持时间长，P少。缓释和控释剂型的钙拮抗剂P少。,尼群地平(nitrendipine) Ca2+ channel blockers,拉西地平 Ca2+ channel blockers,特点： 1、血管选择性强 2、不引起反射性心动过速和心搏量增加 3、降压起效慢，持续时间长,1次/日 4、抗动脉粥样硬化不良反应：心悸、头痛、面红、水肿,氨氯地平 Ca2+ channel blockers,特点：1. 长效降压，起效缓，渐进降压2. 对血管选择性高3. T1/2达3550h，避免血压波动4. PO,1-2W起效，6-8W达最大效应5. 减轻逆转左室肥厚，用于心绞痛,三.受体阻断药-Recepter blockers,机制：1.（）心脏1-R，心输出量减少2.（）肾脏1-R，肾素分泌减少3.（）NE能神经突触前膜2-RNE 4.（）中枢-R，使外周交感张力 5.改变压力感受器敏感性6.增加PG的合成,临床应用 -Recepter blockers,1、各种程度的原发性高血压，单、合用2、适于伴高CO或血浆肾素水平高者3、伴心绞痛、偏头痛、焦虑症者,普萘洛尔（ propranolol 心得安）,特点：1. 非选择性-R阻断药2.缺乏内在活性3.适用于各种程度原发高血压4.尤适于伴高CO或血浆肾素水平高者，伴心绞痛、偏头痛、焦虑症者5.与利尿药、血管扩张药合用增效6.心衰、哮喘患者禁用,阿替洛尔 -Recepter blockers,特点：1、对心脏1-受体有较大选择性2、无膜稳定作用，无内在拟交感活性3、降压持续时间长，1次/日,拉贝洛尔 labetalol -Recepter blockers,特点：1.兼有1-R 、-R阻断作用 2.伴有心率、心输出量、作用温和 3.适用于各型高血压，静脉用于高危。4.与利尿药合用增效,卡维地洛（carvedilol） -recepter blockers,特点：1.第三代-R阻断药2.阻断1-R较拉贝洛尔强、也阻断-R3.阻断-R的同时有舒张血管作用4.不影响血脂代谢5.适用于各型高血压伴有肾功能不全、糖尿病者,四、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,血管紧张素原舒张血管，Bp肾素 ACEI 血管紧张素I () 缓激肽 ACE转化酶 （） 血管紧张素II （AT-II） 降解产物 收缩血管、醛固酮 Bp,ACEI,降压机制：1.抑制ACE活性，使Ang生成减少 2.减少缓激肽的降解 3.阻断醛固酮，增强利尿药的作用4.有轻度潴留K的作用，高血钾倾向注意5.高血压并发症及伴发疾病亦具有良好影响,降压特点,1.降压稳定可靠,无耐受性,作用于外周动脉及冠状动脉2.降压时不伴有P和水钠潴留3.预防、逆转心肌、血管肥厚4.保护肾脏5.改善胰岛素抵抗6.不易引起电解质紊乱和脂质代谢紊乱,ACEI,临床应用,1. 适用于轻、中度原发性或肾性高血压病人。2. 对伴有左室肥厚、心衰、糖尿病、肾病的高血压病人ACEI为首选。不良反应 干咳、血管神经性水肿,ACEI,卡托普利,（captopril，巯甲丙脯酸，开博通）降压机制 抑制ACE 减少醛固酮分泌 特异性肾血管扩张亦加强排钠作用 抑制缓激肽的水解可抑制交感神经系统活性,ACEI,卡托普利,体内过程 1.食物影响吸收，进餐前1h服用； 2. t1/2为2h; 临床应用 1.适用于各型高血压 2.尤适用于合并有糖尿病、胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者 3.与利尿药及受体阻断药合用于重型或顽固性高血压疗效较好,ACEI,依那普利（enalapril）,长效、高效ACE抑制剂前药无典型的青霉胺样反应咳嗽较多，合并有心衰时低血压亦较多见其他ACE抑制药：赖诺普利、贝那普利、福辛普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利,ACEI,五.血管紧张素II-R(AT1-R)阻断药Blockers of the angiotensin II type 1 (AT1) receptor,AT1：血管、心肌、脑、肾和肾小球旁细胞， 功能与心血管调节和分泌醛固酮有关 常用药： 氯沙坦（losartan） 缬沙坦（valsartan）,降压特点,1.为选择性的竞争性AT1受体阻断药，阻断AT-II收缩血管和刺激醛固酮分泌的作用。2.降压效果类似卡托普利，但作用时间长，服药一次，降压作用维持24 h3. 不引起干咳、血管神经性水肿，可能引起高血钾4.主要适用于不能耐受ACEI的高血压患者,AT1-R阻断药,一、中枢性降压药可乐定、甲基多巴、胍法辛、 莫索尼定、利美尼定,第三节 其他经典抗高血压药物,可乐定(clonidine),药理作用1.降压降压特点：中等偏强，降压时P，CO，抑制 肾素分泌 口服30min起效，24 h达高峰，持续68 h2.中枢镇静3.抑制胃肠道分泌和运动,可乐定,临床应用1.治疗一线药无效的中度高血压2.与噻嗪类利尿药合用治疗重度高血压3.适用于高血压伴有溃疡4.试用于吗啡类药成瘾者的戒毒,可乐定,不良反应：1.口干、便秘、嗜睡、抑郁、倦怠等。2.长期可引起肾血流量和肾小球滤过率减少3.血压反跳性增高： 每天用量也不宜大于0.3毫克 口服常用剂量为0.075-0.15mg/次，2次/日 4.不宜于高空作业或驾驶机动车辆的人员,莫索尼定,选择性高，不良反应少无显著镇静作用无停药反跳现象长期用药降压效果好能逆转心肌肥厚,肼屈嗪 （ hydralazine ） 特点： 1.主要舒张小动脉， 外阻，血压伴心肾脑血流 2.伴有心率 心输出量，心耗氧量 3.肾素活性 引起水钠潴留 4.常与利尿药、受体阻断药合用 注意： 长期大量应用：全身性系统性红斑狼疮 溶血性贫血,二、血管平滑肌扩张药,硝普钠 sodium nitroprusside,特点: 1.降压作用快、强、短 2.扩A、V，BP，心脏前后负荷 3.用于高BP 急症、手术麻醉、难治心衰、嗜铬细 胞瘤等机制：释放NO 激活鸟苷酸环化酶 cGMP,樟磺咪芬 美卡拉明 选择性不高，不良反应大 应用：高血压危象、主动脉夹层动脉瘤、 手术的控制性低血压,三 神经节阻断药,四.1受体阻断药,哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪,1.轻中度高血压疗效确切2.对代谢无明显不良影响3.对血脂代谢作用良好4.与利尿药、-R阻断剂合用增强疗效5.不良反应：首剂低血压,五.NE神经末梢阻滞药（利舍平、胍乙啶）,机制：,与NA能神经末梢囊泡膜胺泵结合并抑制其活性,囊泡丧失摄取、贮存NA功能,影响递质合成,递质耗竭,第四节 新型抗高血压药物,降压机制： 钾通道开放K+外流细胞膜超极化膜兴奋性（膜电压依赖性钙通道难以开放）Ca2+内流血管平滑肌舒张血压,六、钾通道开放药（钾外流促进药）,降压特点 1.强大，持久 2.服药后23 h 出现最大降压作用， 3.持续24h或更长75 h 4.降压时伴P，CO，肾素，水钠潴留 5.需与利尿药、 -R阻断药合用 吡那地尔、尼可地尔,米诺地尔（minoxidil）,1.前列环素合成促进药-沙克太宁2.肾素抑制药-依那克林，雷米克林3.5-HT2A受体阻断药-酮 色 林4.内皮素受体阻断药-波生坦,七.其他,第四节 高血压药物治疗的新概念,1.有效治疗与终生治疗,有效治疗：140/90mmHg以下 HOT：138/83mmHg以下,终生治疗：因无法根治,开始治疗：150/95mmHg； 140/90mmHg（具有危险因素者）,年龄在40-70岁者，血压水平从115/75mmHg起，每增加20/10mmHg，心血管疾病危险相应增加1倍，,普通高血压患者，应将血压降至140/90mmHg以下，如患者能够耐受可降至更低水平。糖尿病以及高危/极高危患者或伴有其他相关疾病(卒中、心肌梗死、肾衰竭或大量蛋白尿)者，目标血压应130/80mmHg。,降 压 是 硬 道 理,2.保护靶器官 有效治疗：有效降压、保护靶器官 ACEI、长效CCB、ARB,降低血压只是一种手段，最终目的是降低 心血管等危险水平，减少靶器官的损害， 进而最大程度改善患者的预后。,3.平稳降压 血压水平相同，BPV高者，靶器官损害严 重，故推荐使用长效制剂、规律用药。,年龄性别种属病情程度并发症合并其他疾病,4.个体化治疗方案,根据病情程度:,1级高血压 无并发症或合并症 单独使用一线抗高血压药物2级高血压两种或以上降压药联合,，,根据并发症选药,1.合并CHF,宜用利尿药、ACEI、硝苯地平,2.合并窦性心动过速，年龄50岁,宜用-R(-),3.合并肾功能不全,宜用ACEI、CCB、甲基多巴,宜用ACEI、CCB、 噻嗪类 -R(-),4.合并消化性溃疡,宜用可乐定 利血平,5.合并支气管哮喘等COPD,宜用CCB、利尿药、 -R(-),6.合并糖尿病,7.合并精神抑郁,利血平 甲基多巴,8.合并痛风,利尿药 氯沙坦,9.合并高血脂症,CCB、哌唑嗪、 -R(-) 利尿药,左室肥厚 ACEI/CCB/ARB无症状性动脉粥样硬化CCB/ACEI微量蛋白尿 ACEI/ARB肾功能障碍 ACEI/ARB,ESH/ESC高血压病治疗指南2007版推荐的抗高血压治疗,器官的亚临床损害 治疗,既往卒中史所有抗高血压药既往心梗史 -R(-)/ACEI/ARB心绞痛 -R(-)/CCB心力衰竭 利尿剂/-R(-)/ACEI/ ARB/醛固酮拮抗剂,ESH/ESC高血压病治疗指南2007版推荐的抗高血压治疗,临床事件 治疗,- 阵发性 ARB/ACEI- 永久性 -R(-)/非二氢吡啶类CCB终末期肾病/蛋白尿 ACEI/ARB/袢利尿剂外周动脉疾病 CCB,ESH/ESC高血压病治疗指南2007版推荐的抗高血压治疗,房颤 治疗,临床情况 治疗老年单纯性收缩期高血压利尿剂/C