缓控释制剂的质量评价.doc

燕京理工学院2015届药剂学大作业缓控释制剂的质量评价*化工与制药专业 化药班 学号*指导教师 *讲师摘 要缓控释制剂的质量评价主要包括体外溶出、药物的体内动力学和临床试验等方面。其质量研究与常规剂型相似，如外观形状、活性成分的含量测定、稳定性、溶出度等项目，但由于缓控释制剂的特征使活性成分定时定量的按设计程序输出，所以体外释放速率和体内吸收速率的测定比普通剂型更为重要，在缓控释制剂的质量研究标准中这是必不可少的质量控制标准。关键词: 释放度试验 生物利用度 体内外相关性1.体外评价缓控释制剂最重要的体外评价指标是释放度的评价，体外释放度实验是筛选缓控释制剂处方和控制其质量的重要手段。体外评价主要为药物释放度测定，是指在模拟人体消化道的条件下，对制剂中药物释放的程度和速度进行测定。通常在不同温度、转速、介质等条件下进行拟合。通常采用经典的溶出度测定法，还有其他的方法如流通池法、往复运动筒等方法。1.1溶出方法的选择中国药典2010年版规定了3种测定溶出度的方法，包括转篮法、桨法和小杯法，溶出度测定最常用桨法和转篮法。在缓释制剂溶出度的测定中，选择哪种装置，关键是看哪种方法能更好地建立体内外相关性，从而真正发挥用溶出度测定的结果预测体内效果的作用。流通池法（flowthroughcell），相对于传统的溶出方法更接近于体内环境，并且更适合难溶性制剂的测定。其显著特点有，在测试中可以随时改变溶出介质的pH值条件，接近人体生理条件；溶剂体积可根据实验条件改变而改变；克服传统溶出方法中样品因缺乏下沉条件而引起的偏差。往复运动筒（reciprocatingcylinder）于1991年被载入美国药典，其装置原理为外管被浸入到水浴中以维持在运动中250mL溶出介质的温度在37，仪器操作涉及到内管的上下搅动速度。在上升过程，内管底部的筛网向上运动接触到测试物，在下降过程，样品脱离筛网并在内管中自由漂浮。该装置允许在流动介质中测定样品。2.体内评价缓控释制剂的体内评价的主要意义在于用动物或人体验证该制剂在体内的控制释放性能的优劣，评价体外试验方法的可靠性，并通过体内试验进行制剂的体内动力学研究，计算各级动力参数，为临床用药提供可靠的依据。主要包括生物利用度和生物等效性评价。2.1生物利用度生物利用度（bioavailability，F）是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，用F表示，F=（D/A）X100%。A为药物直接进入体循环的所能达浓度，D为口服相同药物剂量后体循环所能达到浓度。影响生物利用度的因素较多，包括药物颗粒的大小、晶型、填充剂的紧密度、赋型剂及生产工艺等。1.单次给药的生物利用度（生物等效性）研究：一般而言，单次给药研究的目的有两个：其一，与已经上市的同品种缓控释制剂比较，所仿制的产品与被仿者在空腹状态下服用相同剂量时，两者吸收速度和吸收程度是否生物等效；其二，与相同剂量的常释制剂相比，所开发的新的缓控释制剂是否具有缓控释特性。可见，由于上述两种试验目的的不同，所选择的参比制剂也不同，从试验结果所得到的信息和所能够得出的结论也就有所不同。在实际工作中，一般可根据产品开发的立题依据以及产品的背景资料来确定参比制剂如何选择、如何通过试验来为产品的立题提供试验依据。2.多次给药的生物利用度研究：对于多次给药的生物利用度研究，其目的是通过多次连续用药，观察血药浓度达稳态的过程及其结果，以比较所开发的缓控释制剂在拟定的用药方案下与参比制剂的常规用法在药物的吸收程度、稳态血药浓度水平和波动情况等方面的异同。一般而言，其参比制剂应选择常释制剂或其他已经上市的、与所开发产品具有不同释放特性的产品。如所开发为24小时缓释制剂，其参比制剂则可选择常释制剂或12小时缓释制剂。而受试制剂和参比制剂每次用药的剂量和每日用药的次数，则应该按照各自临床用药的方案来制订，但两者每日用药总量通常应该是相同的。通过连续多日服药，对血药浓度情况的观察，来评价缓控释制剂的特点。2.2生物等效性生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同的剂量，其吸收速度与程度没有明显差别。当吸收速度的差别没有临床意义时，某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效。生物等效性与药剂等效性(pharmaceutical equivalents )不同，药剂等效性是指同一药物相同剂量制成同一剂型，但非活性成分不一定相同，在含量、纯度、均匀度、崩解时间、溶出速率符合同一规定标准的制剂。药剂等效性不能反映药物制剂在体内情况。生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。按照药品注册管理办法的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。3体内外相关性根据中国药典2010年版二部中“缓控释制剂指导原则”叙述，只有当体内外具有相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内作用特征的情况。体内外相关性可以归纳为3种（三级水平）：体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关（点对点相关），表明两条曲线可以重合；应用统计矩原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关性；某个释放点（如t50t90%等）与某个药动学参数（如AUC、Cmax或tmax）之间单点相关。3.1评价方法从可调控的观点，体内外相关性评价计算以体内和体外的相关数据为依据。对于体内外相关性可接受的体外数据即溶出速率是12个测定的平均数，并且变异系数在各自的取样点低于10%。同样，可提供较准确体内外相关性评价的平均血浆浓度数据来自同种的考察组，样本数不少于6。然而研究组别的规格应依赖于生物学数据的变化。3.1.1模型依赖法模型依赖方法是根据药动学模型来进行计算的。对于在体内吸收符合单室模型的药物，是按照Wanger-Nelson公式计算各时间点的药物吸收率，而对于双室模型药物，则使用Loo-Rigelman公式进行计算。在实际应用时，选择几个时间段将不同时间的体内参数（如吸收分数）与对应时间的体外释放参数（如累积释放率）进行拟合，建立相关性。使用模型依赖法得到的体内外相关性水平比较高，而且能够确定体外释放与体内吸收之间的直接关系。3.1.2统计矩分析法统计矩分析法的特点为不受模型的限制，把药时曲线看作某种概率统计曲线，无需假设药物在系统中的转运动力学，从而运用了所有的体内外数据进行计算，体内参数可采用药物平均吸收时间（MAT）、平均体内滞留时间（MRT）或平均体内释药时间（MDT），体外参数采用体外平均释放时间（MDTinvitro），通过比较体内外参数，建立起较高水平的相关性。3.1.3体外溶出度与体内生物利用度参数回归法本方法在一室模型时最为常用，用体内各个时间的吸收分数f与体外累积溶出率进行比较，以t时间内吸收分数为因变量，以相对应时间的体外累计溶出率为自变量，以最小二乘法线性回归得体内外相关性方程，来判断其相关性是否显著。3.1.4人工神经网络人工神经网络（artificialneuralnetwork，ANN）是模拟人脑生物神经网络，由许多简单处理单元按一定方式相互连接而成的动态信息处理数学模型。目前实际应用的ANN，多是采用基于误差反向传播算法的BP网络，其对非线性模式具有较好的识别能力。以体外释放度相关数据为输入因素，血药浓度数据为输出因素，经过ANN的训练，确定网络参数，根据血药浓度的实际测定值与ANN所得预测值的比较，得出体内外相关性结果。结 论本文综述了缓控释制剂的质量评价，体外评价指标是释放度，其测定方法包括中国药典2010年版规定的转篮法、桨法和小杯法还有往复吊桶法和流通池法；体外评价主要包括生物利用度和生物等效性；体内外相关性是由制剂生产的生物学性质或由生物学性质衍生的参数，与同一制剂的物理化学性质之间建立的合理的定量关系。目前以数学模型为基础的体内外相关性评价方法较多，对于寻找适合绝大部分药物的试验方法、试验条件等方面的缓控释制剂体内外相关性研究有待于进一步深入。参考文献1药剂学. 第七版. 2013.2中国药典S.二部.2010.3孙悦.流通池法控制制剂释放的应用前景及体内外相关性的探讨J.天津药学,2010,22(5):53-57.4ChevalierE,VianaM,ArtaudA,etal.ComparisonofthreedissolutionapparatusesfortestingcalciumphosphatepelletsusedasibuprofendeliverysystemsJ.AAPSPharmscitech,2009,10(2):597-605.5RettigH,MysickaJ.IVIVC:Methodsandappl