抗菌药物合理应用基本原则ppt课件

1 如何合理应用抗菌药物 李光辉复旦大学附属华山医院 2 3 南亚和英国流行情况 4 全球产NDM 1细菌流行情况 5 BADBUG NODRUG NOESKAPE EnterococcusStaphylococcusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacter 6 NewantibacterialagentsapprovedintheUnitedStates 1983 2007 7 一 抗菌药物临床应用的基本原则 二 抗菌药物敏感试验 三 抗菌药物的预防性应用 四 抗菌药物的联合治疗 五 抗菌药的投药法 六 根据PK PD原则制定给药方案 七 不同生理情况抗菌药物的应用 八 不同病理情况抗菌药物的应用 8 抗菌药物临床应用的现状 各种病原微生物所致感染性疾病遍布临床各科 其中细菌性感染最常见 抗菌药物是临床最广泛应用的药物之一目前已用于临床的抗菌药品种200余种 抗菌药过多使用及滥用普遍据统计一些医院中抗菌药物约占门诊处方的21 57 2001年全国178家医院统计 住院病人中使用抗菌药者平均占床位数的57 个别高达97 联合用抗菌药者占41 国内门诊普通感冒患者中约75 患者使用了抗菌药外科患者手术前预防用抗菌药者达95 9 不合理应用抗菌药的后果 治疗失败 不良反应增多 细菌产生耐药性 难治性感染增多 医疗费用增加等另据报告我国每年约20万例死于药物不良反应 其中40 系滥用造成我国每年约3万名儿童因不合理用耳毒性药物致聋 其中95 以上由于应用氨基糖苷类药1998年统计我国仅不合理应用第三代头孢菌素每年浪费RMB7亿 10 慢性咳嗽和黄痰 原因 哮喘后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症 急性发热 WBC不高 淋巴增高 无感染灶 病毒 WBC增高 中性粒增高 核左移 可能细菌 部位 病原体 原发性菌血症 慢性发热 IE 布病 慢性感染灶 结核病 非感染性发热药物热 风湿病 恶性肿瘤 正确诊断是正确治疗的前提 发热的诊断与鉴别诊断 11 酷似感染的非感染性疾病 PulmonaryedemaorhemorrhagewithradiologicappearancessimilartothoseofpneumoniaCerebralhemorrhage advancedcirrhosis severeburns malignancy orautoimmuneconditionswithfeverorhypotension symptomsthatnormallywouldbeexpectedinasevereinfection 12 CryptogenicOrganizingPneumonia 13 一 抗菌药物的临床应用基本原则 尽早确立感染性疾病的病原诊断开始用药前先取相应标本分离病原并进行细菌药敏试验危重感染者在送验标本后立即经验治疗根据药物的抗菌谱 药代动力学 适应证 不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物按照患者的生理 病理状态合理用药新生儿 老年 孕妇 乳妇 肝 肾功能减退等患者 14 一 抗菌药物的临床应用基本原则 抗菌药物需避免应用或严加控制的情况预防用药 局部用药 联合用药 病毒性感染 发热原因未查明者等适当的给药方案 剂量和疗程综合性治疗措施 15 定义 thecost effectiveuseofantimicrobialswhichmaximisesclinicaltherapeuticeffect whileminimisingbothdrugrelatedtoxicityanddevelopmentofantimicrobialresistance抗菌药物的应用需符合成本 效益原则 以最大限度地发挥临床治疗作用 并将药物相关不良反应和耐药性的发生降低到最低限度 WHOGlobalStrategyforContainmentofAntimicrobialResistance2001 16 抗菌药物恰当使用的内涵 Appropriateantimicrobialstewardshipthatincludesoptimalselection dose anddurationoftreatment aswellascontrolofantibioticuse willpreventorslowtheemergenceofresistanceamongmicroorganisms抗菌药物的恰当应用包括最佳选择 剂量和疗程 而且尚须控制抗菌药物的使用 以预防或延缓细菌耐药性的产生 DavidM Shlaes ClinicalInfectiousDiseases1997 25 584 99 17 18 CDCRecommendationsforappropriateantibioticuseforhealthcareproviders Onlyprescribeantibiotictherapywhenlikelytobebeneficialtothepatient仅于抗菌药物治疗对患者很可能有益时使用 抗菌药物是否必须 Useanagenttargetingthelikelypathogens应用对最可能病原菌具针对性的抗菌药物 抗菌药物的选择 Usetheantibioticfortheappropriatedoseandduration应用恰当的剂量 疗程 方案的选择 19 二 药物敏感试验 琼脂扩散法 纸片法 Kirby bauer 测抑菌圈大小画分S I R稀释法 琼脂稀释法 肉汤稀释法 微量稀释法E测定法 Epsilometertest 测MIC值判断标准 通常根据CLSI判断结果4 自动化药敏测MIC ATB系统 Vitek系统 MicroScan等 不宜用于细菌耐药性监测 20 药敏试验的临床意义 敏感 S 常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上 用常规剂量通常有效中介 I 常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC 需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药 R 药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度 通常治疗无效 21 2009CHINETMSSA 1755株 与MRSA 2167株 的耐药率 22 2009CHINETMSCNS 730株 和MRCNS 1967株 的耐药率 23 2009CHINET粪肠球菌 1764株 和屎肠球菌 1605株 的耐药率 屎肠球菌比粪肠球菌耐药 24 大肠埃希菌的耐药率 CHINET2009 产ESBL株对 内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ 庆大霉素 哌拉西林的耐药率极高 60 对碳青霉烯类 两种酶抑制剂复方的耐药率低 25 克雷伯菌属的耐药率 CHINET2009 产ESBL株对 内酰胺类 FQ 氨基糖苷类 磺胺类的耐药率比非产ESBL株高 对碳青霉烯类耐药率较2008年高 26 对碳青霉烯类的耐药率低 2 对阿米卡星 头孢吡肟 两种酶抑制剂复方的耐药率 20 对碳青霉烯类的耐药率低 6 对两种酶抑制剂复方 头孢吡肟 阿米卡星的耐药率 20 对碳青霉烯类耐药率低 2 两种酶抑制剂复方 头孢吡肟 阿米卡星的耐药率 5 对第三代头孢菌素的耐药率为10 左右 对碳青霉烯类的耐药率低 2 两种酶抑制剂复方的耐药率 5 FQ 第3 4代头孢菌素 阿米卡星和TMP SMZ的耐药率 20 27 2009年CHINET16750株肠杆菌科细菌耐药率 肠杆菌科细菌除对三种碳青霉烯类的耐药率略有增加外 2008 1 与2008年的结果基本相仿 28 2009年CHINET4912株铜绿假单胞菌耐药率 铜绿假单胞菌对所测试药物的敏感率与耐药率与2008年基本相仿 对亚胺培南 美罗培南的耐药率分别为30 5 和25 2 对其他测试药物的耐药率均在15 30 间 29 2009年CHINET4796株不动杆菌属 鲍曼不动86 8 细菌的耐药率 头孢哌酮 舒巴坦的耐药率略上升 14 6 vs24 对其他药物耐药率高 50 两种碳青霉烯类的耐药率均50 或以上 30 2009年CHINET嗜麦芽窄食单胞菌的耐药率 嗜麦芽窄食单胞菌对CLSI推荐的TMP SMZ 米诺环素 左氧氟沙星敏感率均在80 以上 对头孢哌酮 舒巴坦耐药率亦较低 但中介株较多 敏感率仅62 31 2009年CHINET12823株非发酵菌耐药率 与2008年的结果相比 细菌对头孢哌酮 舒巴坦的耐药率略见增高 敏感率略有下降 其余基本相仿 敏感率在50 59 之间 32 三 抗菌药物的预防应用 33 内科 及儿科 预防用药原则 预防一 二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果如目的为防止任何细菌侵入 往往徒劳无功在一段时间内预防感染可能有效 如长期用药预防常不能达到目的原发疾病可以恢复 或纠正 者 预防用药可能有效 如原发病症不能治愈或纠正 或用于免疫缺陷病人 预防用药应尽可能少用或不用 可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验 并及早给予经验治疗 34 内科 儿科 预防用药可能有效者 流感病毒感染流行时对易感者 老年 婴幼儿 器官移植受者预防乙肝拉米夫定接触含HIV血或体液 接触尿液不需 风湿热复发 风心儿童 风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人流脑流行时 集体机构 部队 托儿所 学校 中密切接触者及家庭儿童结核病 与开放结核患者密切接触儿童 结素试验新近阳转者 35 内科 儿科 预防用药可能有效者 新生儿预防淋菌或衣原体眼炎流感杆菌脑膜炎 患者家中幼儿 或与患者有密切接触者卡氏肺孢菌 AIDS患者CD4 200 mm3 骨髓及某些肝移植患者霍乱密切接触者百日咳7岁以下密切接触者新生儿可能感染B组溶血链球菌者 36 内科 儿科 预防用药可能有效者 实验室意外感染 布鲁菌属 鼠疫杆菌 炭疽菌尿症 妊娠期 老年 婴幼儿 5岁 肝硬化腹水预防腹膜炎脑脊液鼻溢或耳溢患者 易致复发性肺脑复发性急性中耳炎疟疾 进入疫区者 37 外科预防用药原则 根据手术野有否污染或污染可能 决定是否预防用药清洁手术 手术野无污染通常不需预防用药 预防指征 手术野有显著污染手术范围大 时间长 污染机会大异物植入手术 如人工心瓣移植手术涉及重要器官 如发生感染将造成严重后果 如头颅手术 心脏手术高龄或免疫缺陷患者清洁 污染手术 由于手术部位存在大量寄殖菌 手术时可能污染手术野引起感染 需预防用药污染手术 手术野已严重污染 有预防用药指证手术前已存在感染 属治疗应用 不属预防应用 38 预防用药的选择 原则 安全有效 最好杀菌剂 不良反应少 易于给药 价格低廉根据手术部位及患者情况 考虑可能的病原菌而定多数外科手术后感染的部位在血液 细胞外液 内酰胺类和AG主要分布于细胞外液 更易在外科感染局部达有效浓度预防手术切口感染 应针对葡萄球菌 头孢唑啉预防手术部位感染 应针对脆弱拟杆菌 头霉素类 39 预防用药给药方法 清洁手术术前30min 2h给药 或麻醉开始时给药使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h 总的预防用药时间不超过24h 个别情况可延长至48h手术时间较短 3h或失血量大 1500ml 者可手术中给第2剂清洁 污染手术预防用药时间为24h 必要时延长至48h污染手术 40 预防性抗真菌治疗 预防性抗真菌治疗 实体器官移植受者 推荐氟康唑或LAmB治疗至少7 14天作为肝脏 A I 胰腺 B II 及小肠 B II 移植术后念珠菌病高危患者的预防性抗真菌治疗 ICU住院患者 推荐氟康唑用于侵袭性念珠菌病发病率较高的成人病房内的高危患者 B I 化疗后的中性粒细胞减少患者 推荐在诱导化疗期间使用氟康唑 A I 泊沙康唑 A I 或卡泊芬净 B II 口服伊曲康唑也有效 但与其它抗真菌药物相比无明显优势且耐受性不佳 中性粒细胞减少干细胞移植受者 推荐在中性粒细胞减少的危险时期使用氟康唑 泊沙康唑或米卡芬净 A I 41 抗菌药物联合应用的结果 42 抗菌药物协同的机制 两药的作用机制相同 如SMZ TMP两药的作用机制不同青霉素类与氨基糖苷类治疗肠球菌感染两性霉素B与氟胞嘧啶 内酰胺类联合应用酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦 抑制不同的耐药菌群 如抗结核药 43 联合用药的条件 抗菌谱应尽可能广 这对病原未查明的严重感染尤为重要联合应用的两药中 至少一种对病原菌具良好活性 另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者病原菌对两者无交叉耐药性 联合药敏呈协同或累加两药具相似的药代动力学特性 44 联合用药的适应证 病原未查明的严重感染单一抗菌药物不能控制的严重感染单一抗菌药物不能有效控制的混合感染需较长期用药细菌可能产生耐药者联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少其他 加用易于渗入某些组织 如CNS 骨 的药 以更好的控制感染 45 可能有效的抗菌药物联合应用 1 46 可能有效的抗菌药物联合应用 2 47 不合理联合用药的后果 使耐药菌株增多使疗效减低不良反应增多 毒性反应 过敏反应 二重感染发生的机会增多浪费药物 增加医药费用给人以虚假的安全感 贻误正确治疗 48 五 抗菌药物的投药法 1 给药途径 抗菌药物全身应用有口服 肌注或静脉给药口服 适用于轻中度感染患者 应采用口服吸收完全 生物利用度高者 60 90 以上 常用者如多西环素 米诺环素 利福平 克林霉素 头孢氨苄 头孢拉定 甲硝唑 氟康唑 氟胞嘧啶 阿莫西林 罗红霉素 SMZ TMP 左氧氟沙星等肌注 处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药 但某些药物局部刺激性较强 需与局麻剂同用 并局部可有硬结形成影响吸收 四环素盐酸盐 红霉素乳糖酸盐 万古霉素 两性霉素B等不宜肌注静脉推注或滴注 严重感染宜静脉给药 49 五 抗菌药物的投药法 2 给药间隔时间氨基糖苷类 氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药 给药间隔时间可较长 每日给药次数可较少 1 2次 内酰胺类 大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短 需一日多次给药 50 五 抗菌药物的投药法 3 疗程治疗急性感染通常宜用至体温正常 症状消退后3 4天感染性心内膜炎的疗程需4 6周或更长 宜用杀菌剂伤寒在热退后至少继续用药7 10天布鲁菌病的疗程需6周以上 有的患者需用多个疗程溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天 以防止或减少风湿热发生 51 五 抗菌药物的投药法 流脑 流感杆菌脑膜炎疗程1周 李斯特菌 B组链球菌 革兰阴性杆菌脑膜炎2 3周肺炎球菌肺炎热退后3 5天 革兰阴性杆菌 葡萄球菌肺炎需3 4周 军团菌 支原体 衣原体肺炎2 3周单纯膀胱炎3 5日 急性肾盂肾炎2周 反复发作上尿路感染可延长至6周急性前列腺炎10天 慢性1 3个月 52 抗菌药的杀菌作用特性与PK PD参数 53 54 抗菌药物的局部应用原则 选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者选用刺激性小的药物 以免损伤局部组织不易引起过敏反应尽量采用主要供局部应用的药物 如新霉素 杆菌肽 莫匹罗星 SD 银盐等 避免用主要供全身应用的药物用于大面积烧伤或创伤时 注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能 55 抗菌药物的疗程 绝大多数感染病的最佳疗程不详过去 感染性疾病的标准疗程一般为7 14日疗程一般取决于病原菌 治疗反应 伴发疾病及合并症抗菌药物的疗程因不同感染而异 一般宜用之体温降至正常后72 96h然而如果患者的症状已经消失 即使在短期治疗后停药亦是合理的不过某些感染如败血症 骨髓炎 心内膜炎 化脓性脑膜炎 伤寒 布鲁菌病 溶血性链球菌咽峡炎 结核病等需要疗程较长 56 抗菌药物的疗程 进行随机研究评价治疗的不同疗程时 存在伦理学的关心 如疗程过短受试者存在治疗失败或复发的可能性 与进行剂量 反应研究的困难非常相似存在自然偏倚治疗时间过长以最大限度的减少失败或复发最近疗程反应研究已在许多感染中进行 57 58 抗菌药物的治疗反应 根据对治疗的反应 患者可分为以下3组 早期临床反应 缺乏临床反应 定义为治疗第3日仍无反应 临床恶化 可早发于治疗后24 48h早期临床反应的患者可改为口服药物 并尽早出院缺乏临床反应及临床恶化的患者需评估病原菌和宿主的因素 并需重新评价初始诊断和治疗方案 检查有否并发症由于治疗反应的自然过程 一般最初72h内不易改换抗生素 除非病情明显恶化或细菌学资料需要改换 59 抗菌药物治疗无反应的原因 诊断不正确非感染性疾病非感染性疾病基础上合并感染宿主相关的问题存在需外科引流的脓肿需要清除的异物 坏死组织药物热二重感染或静脉导管相关感染其它任何与住院相关的合并症 60 抗菌药物治疗无反应的原因 药物相关的问题若病原学诊断正确 应考虑以下可能性如抗菌药物选择错误不恰当的给药剂量依从性问题吸收不良药物相互作用致血药浓度降低其他可以改变药物到达感染部位的因素药物热或其他药物不良反应可影响治疗反应 61 抗菌药物治疗无反应的原因 病原菌相关的问题病原学诊断正确 但病原菌对选用的抗菌药物耐药其他对抗菌药物治疗无反应病原体 即病毒 所致的感染病原菌初始敏感而后发生耐药少见病原体感染 62 九 关注抗菌药物的附加损害过度使用抗菌药物导致医院内出现多重耐药菌 附加损害 附加损害 抗生素治疗对生态方面的不良作用 包括耐药菌的选择发生不期望的多重耐药菌的定植或感染 6 PatersonDLClinInfectDis2004 38 suppl4 S341 S345 63 酶抑制剂合剂具有更低的附加损害 MRSA VRE 产ESBLs菌株 MDR铜绿假单胞菌 MDR不动杆菌 艰难梭菌 第四代头孢菌素 碳青霉烯类 第三代头孢菌素 氟喹诺酮 真菌的定植和感染 酶抑制剂合剂的应用几乎与上述耐药菌的选择无关 产KPC酶菌株 64 7 Urb nekK Kol rM Loveckov Y etal Influenceofthird generationcephalosporinutilizationontheoccurrenceofESBL positiveKlebsiellapneumoniaestrains JClinPharmTher 2007 32 4 403 8 199719981999200020012002200320042005 ESBLs 肺炎克雷伯菌发生率的增加与三代头孢菌素使用率增加相关 DDD 每100床位 天 3 02 52 01 51 00 50 0 201612840 耐药菌株百分率 三代头孢菌素使用率耐药的ESBLs 肺炎克雷伯菌 1997 2005年间一项针对一捷克大学医院进行的回顾性药物使用研究结果 DDD 限定日剂量 65 喹诺酮类药物使用与产ESBLs大肠埃希菌感染的相关性 一项西班牙的病例 对照研究 分析产ESBLs大肠埃希菌导致社区获得性感染的潜在危险因素结果 结论 喹诺酮类药物的使用是导致产ESBLs大肠埃希菌感染的危险因素之一 8 Rodr guez Ba oJ NavarroMD RomeroL etal Epidemiologyandclinicalfeaturesofin