脂肪与胰岛素抵抗新概念(修改)

脂中毒与胰岛素抵抗新概念李秀钧华西医科大学附一院内分泌科 Productsofadipocyteswhichmayberelevanttothepathophysiologyofthemetabolicsyndrome 脂肪组织 新的内分泌器官 Resistin 2001 Adiponectin 1991 Vitronectin 2000 PPARs Omentin 2003 病因 机理 VF omentalF apM1Omentin MS IR IGT 高血压 血脂异常 DC 2003 26 2442 AC IR新概念AC致mIRAC致LIRAC致心肌IRAC致胰IRAC致内皮IRAC致AC自身IR IL 6 来源MP LC AC ThemostendocrineCK Resistin 2001 Ch19 人 仅于WAT特异表达抗resistin Ab处理 In Med G摄取 BG TZD PPAR 配基 下调resistin 肥胖 Resistin DM2 SI IGT DM2 肥胖 Resistin DM2 SI IGT DM2 PPAR TZD Linkbtwob DM2 网膜素 又一新发现的脂肪激素 2003 313A A作用 促进ACIns介导的G运转 Akt PKB调节能量代谢及胰岛素信号 Ibid200352 s1 A1 NEFA 信号分子 FA G Glut4 m HGP HPO In L B c E cNO 血管舒张 EctopicdepositionoflipidsNEFA OX FFA Reesterification non AC cFASpilloverLipotoxicityofnon oxmetabolicpathwayLeptinresistance对 c保护作用 FattyAcylcoA TG MembraneDisruption Detergent Ceramide iNOS Apoptosis LipidPeroxidation cFASpilloverLipotoxicityofnon oxmetabolicpathwayLeptinresistance对 c保护作用 FattyAcylcoA TG MembraneDisruption Detergent Ceramide iNOS Apoptosis LipidPeroxidation TZD Adiponectinmutationandmultimerization Arg112cysIle164Thr Trimer Gly84ArgGly90Ser multimer Adiponectin DM WakiH etal Diabetes 2003 52 s1 A1 APM13q27 Acrp30 分化AC特异表达 FFAoX BG MS DM ob APM13q27 单信型Promotor Exon单核苷多态性 MS IR DM2 Ob FroguelP DGAT2 5Leptin抵抗 IRS2Ob LP抵抗 AC肥大DGAT2Gene上调WATDGAT1Gene下调WATDGAT2Gene表达 LP AC肥大 通过两条途径 肥胖DM2相关的机理 AC AdipocytokinesIR 糖 脂代谢异常 c功能障碍 IGT DM2 糖尿病脂代谢异常 FFA Ox Non Ox M cell L NonAcfatcontent ectopicdepositionoffat Lipotoxicityhypothesis 肥胖糖尿病 细胞脂中毒 DM Pre ObPeriod 5wkObZDF胰岛结构 功能正常ObPre DM 7 9WK 胰岛增生 C团 4x高胰岛素血症DM 10 12WK TG积聚 50X 达峰 C死亡 C团显著 C功能大减 DM发生UngerRH etal Diabets 2001 50 S118 J DenisMcGarry PhD ChristopherB Newgard PhD 脂代谢异常可能为DM2的主要或原发事件为DM2的基本的病理生理变化 Diabesity DiabetesMellipitus DM Zimmet McGarry Newgard 针对糖脂中毒所致IR的治疗 PPAR TZD IR 小Ac Inssensitive 大Ac FFA TNF 抗炎 抗As 抑制 TZDSelectivelypromoteadipogenesisinscandnotinvisceralsites Enabletheredistributionofbodyfatawayfrthe dangerous obsites towardssaferscones Time Weeks RelativeNF Bbindingactivity Time Weeks PlasmaCRP ng ml 二甲双胍能改善胰岛素抵抗在大鼠中逆转葡萄糖毒性和脂肪毒性 胰岛素分泌 pg isletper30min 90200300mg dl 培养液中的葡萄糖浓度 Patan etalDiabetes49 735 2000 对照的胰岛细胞 游离脂肪酸培养液中培养48小时 二甲双胍培养液中培养24小时 只在游离脂肪酸培养液中培养48小时 二甲双胍在体内 外改善脂肪组织的胰岛素敏感性 胰岛素受体数目和 或亲和力 胰岛素受体酪氨酸激酶活性 脂肪组织中的葡萄糖转运 通过下列方式 GLUT4的基因表达 GLUT4的活性 葡萄糖氧化和糖原合成 Cusi DeFronzoDiabetesReviews 6 89 131 1998 二甲双胍对人体脂肪组织和游离脂肪酸代谢的影响 早期对高甘油三酯水平的非糖尿病患者和2型糖尿病患者的研究发现 游离脂肪酸的生成降低20 30 并改善脂质代谢 Muntonietal 1973 4 Schonbornetal 1975 可以使空腹和 或餐后游离脂肪酸下降10 20 Reavenetal 1992 Wu 1990 Jeppesen 1994 Abbasi 1997 Riccio 1991 Perriello 1994 DeFronzo 1991Fery 1997 对脂肪组织的总体影响似乎比较小 DirectandIndirectCardiovascularProtectiveEffectsofMetforminTtherapy hyperglycemila diastolicfunction totalcholesterollevels VLDL c LDL c HDL c oxidativestress vascularrelaxation PAI 1 plate