程能能-药理学视角看特布他林与布地奈德雾化吸入治疗.ppt

特布他林与布地奈德雾化吸入治疗 药理学视角 复旦大学药学院药理学系主任程能能教授 提要 SABA的发展与治疗学价值特布他林的药理学特点影响ICS疗效的因素与布地奈德雾化治疗小结 受体激动剂的发展历程 1 MarioCazzola etal AmJRespirCritCareMed 2013 187 7 690 6962 MarioCazzola etal PharmacolRev 2012Jul 64 3 450 504 麻黄25000年前 肾上腺素引入临床治疗哮喘2 气道平滑肌张力受多种神经 体液 局部活性物质调节 http cvm msu edu research research labs equine pulmonary laboratory respiratory diseases heaves mechanism of action of bronchodilator drugs 抗胆碱能药物如异丙托溴铵 阻断Ach与M3受体的结合 舒张支气管平滑肌 2受体激动剂如特布他林和沙丁胺醇 与 2受体结合 舒张支气管平滑肌 对各种收缩介质的功能性拮抗 受体激动剂的成功之道 激动剂功能性拮抗的特点 与收缩气道平滑肌的激动剂种类与剂量有关对M激动剂的拮抗能力小于对其他激动剂 Ca来源 R储备 对不同哮喘患者的疗效差异与引起痉挛的介质不同有关严重哮喘发作用时存在不同程度的抵抗与用药时间顺序有关翻转收缩 阻止收缩 抑制收缩维持相 起始相 哮喘发作期疗效优于缓解期有可逆的耐受性受体磷酸化 内化 下调停药1 2周可恢复 对气道平滑肌以外的作用 抑制肥大细胞脱颗粒 强于色甘酸钠2000倍 抑制血管上皮细胞收缩 抑制血管裂隙形成 抗水肿 口服 对嗜酸性粒细胞无明显作用哮喘时淋巴细胞上 受体数量随疾病严重程度而降低不降低气道高反应性 有时反而轻度升高 代谢 低血钾 高脂肪酸 高血糖骨骼肌 激动慢收缩纤维 2受体 引起肌震颤 2受体激动剂分类 速效 长效 短效 慢效 非诺特罗吡布特罗丙卡特罗沙丁胺醇特布他林 福莫特罗 班布特罗沙美特罗 GINAWorkshopReport 2003 Rapid acting 2agonist SABA LABA 在哮喘和COPD指南中SABA 如 特布他林 都是急性期治疗首选 2014GINA指南对吸入性SABA的推荐 在治疗中的地位 吸入型SABA的按需使用是缓解症状的首选措施 SABA可以极其有效地快速改善哮喘的症状 证据水平A 12014GOLD指南对SABA的推荐 在AECOPD SABA加 或不加 短效抗胆碱能药物是首选的支气管扩张剂 证据水平C 2 1 GINA2014 2 GOLD 2014 特布他林历程 1 FREEDMANBJ BrJDisChest 1972 66 3 222 2292 沙丁胺醇 特布他林 特布他林的脂溶性 起效时间及维持时间 1 http www drugbank ca drugs DB008712 http www drugbank ca drugs DB010013 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 64 程兆忠 等 山东医药 1999 39 20 44 45 体外实验 特布他林对 2受体的作用 结论 特布他林产生的支气管扩张效应与异丙肾上腺素等效时其浓度只有异丙肾上腺素浓度的5 4倍 而沙丁胺醇的等效浓度高达9倍 因此特布他林对 2受体的作用 支气管扩张作用 比沙丁胺醇强 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 受体激动剂对游离人体支气管扩张效应的比较 激动剂 等效浓度 异丙肾上腺素 1 起效时间 Ot50min 恢复时间 Rt50min 例数 特布他林较沙丁胺醇支气管扩张作用更持久 1 BoG Sirnonsson etal Actamed scand 1972 192 371 3762 FREEDMANBJ BrJDisChest 1972 66 3 222 229 在一项随机双盲对照研究中 可逆性气道阻塞的患者 n 12 随机吸入增加剂量的沙丁胺醇 先给0 1mg 30分钟后再给0 2mg 或特布他林 先给0 25mg 30分钟后再给0 5mg 气雾剂 通过动态肺量测定法和最大呼气流速 PEFR 以及FEV1等观察药物疗效 特布他林与沙丁胺醇2次给药后PEFR变化1 结论 在开始5分钟内特布他林和沙丁胺醇的支气管扩张作用即可显著 significant 增加 特布他林有一个更显著增大的持续效应 在第2次吸入后的第3 4尤其是第5小时PEFR值显著 significantly 大于沙丁胺醇 特布他林与沙丁胺醇给药后FEV1变化2 FEV1变化 L 时间 分钟 结论 第3 4小时的FEV1值特布他林比沙丁胺醇更显著增大 在一项自身对照研究中 12例哮喘患者先后给予250 g的特布他林和100 g的沙丁胺醇吸入 观察给药后4小时内的FEV1变化 P 0 02 P 0 05 特布他林 沙丁胺醇 特布他林 沙丁胺醇 小时 30MIN 第1次吸入单倍剂量 第2次吸入单倍剂量 PEFR的改变 L min n 12 n 12 特布他林更显著改善哮喘患者清晨 夜间PEF D GIOULEKAS etal RespiratoryMedicine 1996 90 205 209 结论 清晨特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善显著 P 0 016 夜间特布他林比沙丁胺醇对哮喘患者的PEF改善更为显著 P 0 008 可以减少夜间憋醒 特布他林对慢性哮喘患者清晨 夜间PEF的改善比沙丁胺醇更好 一项开放随机自身交叉研究 选取慢性哮喘患者32例 分别吸入特布他林0 5mg tid或沙丁胺醇0 4mg tid 3周 计算清晨和夜间PEF平均值 n 32 2受体激动剂与糖皮质激素的协同作用 糖皮质激素可增加 2受体的表达 并避免 2激动剂长期使用所致的 2受体功能下调 2受体激动剂可增强糖皮质激素的抗炎作用 BarnesPJ Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong actingb2 agonistsandcorticosteroids EurRespirJ2002 19 182 191 激素 激素受体 抗炎作用 支气管扩张作用 2 受体激动剂 2 受体 AECOPD治疗 SAL BUDvsTER BUD 90例COPD急性加重期患者 随机分为治疗组和对照组 每组均为45例 均予吸氧 抗感染 化痰止咳平喘等 对照组加用布地奈德混悬液2 0ml 次雾化吸人治疗 每天2次 治疗组加用布地奈德混悬液2 0ml 次及沙丁胺醇溶液2 5mg雾化吸人治疗 每天2次 均为1周 1 唐淑金 西部医学 2012 24 1 28 29 2 GuilanXiong etal Cellular5 4 287 291 沙丁胺醇联合布地奈德雾化治疗 FEV1增加43 1 治疗组治疗前后的FEV1 L s n 45 n 45 43 特布他林联合布地奈德雾化治疗 FEV1增加66 2 治疗组治疗前后的FEV1 L s n 20 n 20 P 0 05 66 40例AECOPD随机分成2组 传统治疗组 n 20 使用抗生素 多索茶碱 化痰药 止咳药 雾化吸入组 n 20 在传统治疗的基础上使用0 25mg的布地奈德和2mg的特布他林雾化吸入 bid 治疗共2周 特布他林与沙丁胺醇的心率不良反应比较 J N Sahay etal CurrentMedicalResearchandOpinion 1984 9 1 1 6 P 0 05 结果 沙丁胺醇的心悸发生率比特布他林明显升高 P 0 05 在一项随机交叉双盲对照研究中 气道痉挛的患者 n 20 静脉缓慢注射氨茶碱 250mg 特布他林 500 g 沙丁胺醇 250 g 观察FEV1 血压心率等指标 常用SABA对 1受体激动作用的比较 1 程兆忠 等 山东医药 1999 39 20 44 452王志强 等 选择性 2受体激动剂的研究进展 儿科药学杂志 2012 18 2 47 50 1受体 2受体 1受体产生的心血管副作用1特布他林 异丙肾上腺素 1 100沙丁胺醇 异丙肾上腺素 1 10 2受体激动剂心血管方面的副作用2 沙丁胺醇 羟异丙肾上腺素 氯丙那林 非诺特罗 特布他林 2激动剂对肺换气的影响 分流样效应 shunt likeeffct 特布他林与沙丁胺醇降低PaO2的不良反应比较 14例可逆性气道阻塞患者 n 14 男性 平均年龄55 5岁 的随机自身比较研究 随机吸入特布他林气雾剂500 g和沙丁胺醇气雾剂200 g 检测FEV1 血气分析 心率血压 通气功能等 同一组内用药前后 P 0 05VE 每分呼气量 L VD VE 生理死腔通气量比率VE VO2 氧通气当量 结果 特布他林用药前后PaO2无明显差异 沙丁胺醇用药前后PaO2有明显差异 P 0 05 沙丁胺醇的VD VE VE VO2明显升高 无效通气增加 加上 2受体激动剂对通气 血流比的影响 导致血氧分压降低作用比特布他林更明显 LukeHarris Thorax1973 28 592 595 用药30分钟后特布他林与沙丁胺醇血氧分压比较 n 14 特布他林是哮喘急性发作和AECOPD的首选治疗药物 1 GINA2014 2 GOLD 2014 3 NialsAT etal BrJPharmacol 1993 110 3 1112 6 4 H T NILLSON etal Themetabolismofterbutalineinman Xenobiotica 1972 2 363 3755 程兆忠 等 山东医药 1999 39 20 44 456 王志强 等 选择性 2受体激动剂的研究进展 儿科药学杂志 2012 18 2 47 50 7 J N Sahay etal CurrentMedicalResearchandOpinion 1984 9 1 1 68 LukeHarris Thorax1973 28 592 595 9 BarnesPJ Scientificrationaleforinhaledcombinationtherapywithlong actingb2 agonistsandcorticosteroids EurRespirJ2002 19 182 191 10 H Kaiser etal Dose proportionalpharmacokineticsofbudesonideinhaledviaTurbuhaler BrJClinPharmacol 1999 48 309 31611 GuilanXiong etal Cellular5 4 287 291 ICS的药理学 F O HO C O SCH2F OCOC2H5 CH3 F 丙酸氟替卡松 FP 布地奈德 BUD 糠酸莫米他松 MF CL O HO C O cl O CH3 C O CL O HO C O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 H 二丙酸倍氯米松 BDP O HO C O CH2OCOC2H5 OCOC2H5 CH3 几种吸入性糖皮质激素的化学结构 C21位游离羟基 O HO C O CH2OH O O H C H C3H7 常见ICS药学特性比较 特性莫米他松BUDFPDEX 受体亲和力高 18 中 9 4 高 18 1 气道滞留率高最高高低 水溶性 mg L 极低 0 1 中 14 极低 0 04 高 100 脂溶性 LogP 43 244 522 6 支气管液溶解时间ND6min 8hND H ggerandRohdewald RevContempPharm1998andMiller Larsson2003 ICS的起效速度 水溶性对ICS起效的影响 COPD SputumClearanceofBudesonideandFluticasone fluticasone budesonide Harrison 2009 EngelT etal 1991 AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV1 ICS起效时间比较 布地奈德3小时丙酸氟替卡松12小时二丙酸倍氯米松3天内莫米他松7小时 ReichmuthDDrugsToday2001 37 300 BUD2400 g Placebo 0 10 20 30 40 p 0 05 GibsonPG etal 2001 Inhaledbudesonidereducessputumeosinophilswithin6hours Sputumeosinophils CHEST2006 130 1301 1311 FIGURE1 Effectof880 goffluticasonepropionateonairwaymucosalbloodflow Qaw in10subjectswithoutasthmaand10subjectswithasthmaovera90 minobservationperiod Dataaremeanvalues SE BSL baseline mcL microliters Re printedbypermissionfromKumaretal 16 ICS 800ug 对气道粘膜血流量的影响 皮肤变白实验 吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较 以地塞米松的强度为1 糖皮质激素的二种作用机制 经典机制 基因组机制 genomicmechanism 胞内受体 intracellularglucocorticoidreceptor iGR非经典机制 非基因组机制 non genomicmechanism 膜受体介导的特异性作用 mGR 两种GR受体的比较 Powell etal 1999Endocrine ICS快速收缩气道血管的作用机制 Sympatheticneuronalcell Vascularsmoothmusclecell Norepinephrine Extraneuronaluptake metabolism EMT 1 adrenoreceptor Corticosteroids Neuronaluptake re use 提示 加大剂量 有利于ICS通过非经典途径快速起效 VolovitzB etalEffectivenessandsafetyofinhaledcorticosteroidsincontrollingacuteasthmaattacksinchildrenwhoweretreatedintheemergencydepartment Acontrolledcomparativestudywithoralprednisolone JAllergyClinImmunol1998 102 605 9 0 3 1 时间 小时 总体肺指数 6 9 12 3 2 4 5 强的松2mg kg 布地奈德1600 g 布地奈德吸入在急性哮喘患者快速起效 一项纳入22例中重度哮喘儿童旨在观察给予布地奈德和强的松后其最大呼气流速和非指数的变化来了解二者有效性和安全性的的双盲 对照研究 pulmonaryindex AllchildrenreceivedSABA ICS的作用强度 各种ICS的内在活性 Emax 相同 实际作用强度取决于 与糖皮质激素受体的亲和力靶组织的药物暴露量肺沉积率滞留时间 一个事实 不同装置的不同微粒的输出量 0 10 20 30 40 50 60 设定剂量 细的微粒量 4 7mm 粗的微粒量 Babyhaler Aerochamber 都保 碟 雾化吸入器 吸入装置的差异 吸入糖皮质激素的低 中 高剂量的规范每日用量 儿童 GINA2009 100806040200 20 大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较 Miller Larssonetal 1994 布地奈德在气道粘膜滞留时间长 布地奈德独特的酯化作用 脂酶 微粒体ATP辅酶A 布地奈德 21脂肪酸酯 无活性 布地奈德 C O O HO O CH2OH O C H C3H7 C O O HO O O C H C3H7 CH2O C CH2 nCH3 O Tuneketal 1997 气道 0 12 20 40 60 80 100 0 保留酯化反应 抑制酯化反应 24 时间 小时 体循环 0 12 20 40 60 80 100 0 24 布地奈德在气道和体循环中滞留时间的比较 T1 2 18h T1 2 2 8h 布地奈德在体内不同部位的酯化差异 BUD主要经CYP3A4催化代谢 该酶主要分布于肝脏和消化道 贮留于呼吸道中的BUD几乎不被代谢 提示 布地奈德及其酯化物的大鼠气道浓度时间过程 MagnusJendbro etal PharmacokineticsOfBudesonideAndItsMajorEsterMetaboliteAfterInhalationAndIntravenousAdministrationOfBudesonideInTheRat DrugMetabolismAndDisposition 2001 29 769 776 气道BUD酯 气道BUD 肺BUD 肺BUD酯 血浆BUD 2 6 24 1 10 100 1000 10000 Time hours 气道粘膜浓度 pmol g PetersenH etal 2001 布地奈德布地奈德酯氟替卡松 个体测量值 p 0 001 布地奈德在人气道粘膜上滞留时间更长 10 1 20分钟 2小时 6小时 吸入后时间 10 组织内平均放射活性 pmol g nmol 25 1 7 1 5 0 I 布地奈德在气道中的滞留时间更长 布地奈德 丙酸氟替卡松 倍氯米松 RalphBrattsand etal ClinThev 2003 25 SupplC C28 C41 布地奈德vs 丙酸氟替卡松和倍氯米松 P 0 002 影响ICS治疗作用和ADR的因素 治疗作用 局部 ADR 吸收 激素受体亲合力 F 激素受体亲合力 F 肺部沉积率 B 首过代谢率 F 气道滞留率 B 血浆半衰期 F 水溶性清除率表观分布血浆生物利用度药物 mg ml L h 容积 L 半衰期 h 口服吸入BDP BMP0 1NN0 1 6 530BUD14841832 81128氟替卡松0 046981814 4 116 药动学参数的比较 静注后 DerendorfHetal 1998 表观分布容积 Vd 是体内药量与血药浓度的比值 Vd D C 可反映药物的分布特征 两种ICS的体内分布特征 血液 血液 全身组织 半衰期 0 693分布容积 清除率 肺部吸收是入血主要途径 BrianJ Lipworth etal DrugSafety2000 23 1 11 33 假设所有4种药的肺沉积程度 20 相似 但在实际中不同的剂型会不同 ICS全身副作用的比较 BUD 0 FP BDP 吸入激素的剂量 ug LipworthBetal AmJRespirCritCareMed1998 19 625 46 22个剂量依赖实验分析结果 肾上腺皮质功能的抑制百分比 不同吸入激素血浆皮质醇抑制程度的荟萃分析 布地奈德治疗COPD患者未增加发生肺炎不良事件的风险 Lancet AE adverseevent SinDDetal Lancet2009 374 712 719 肺炎AEs 沙美特罗 氟替卡松50 250 gbid较沙美特罗增加肺炎发生率 FDA分析 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 788 750 739 712 683 696 641 668 601 655 591 629 574 614 561 598 541 583 525 561 511 549 497 527 483 238 234 SAL FLU Salm 至事件时间 周 沙美特罗 氟替卡松50 250 g 沙美特罗50 g 有风险人数 发生首次肺炎事件概率 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 791 8 1 vs4 3 SNDAforADVAIR250 50October2007 www accessdata fda gov drugsatfda docs summary review 2008 021077se2 029 SUMR pdf 雾化吸入布地奈德 6个月对患儿HPAA功能无明显影响 1 ZhanJYetal InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic Pituitary AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009 24 1244 6 血清皮质醇 nmol L 24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值 nmol mmoL 各组间P NS 各组间P NS 一项回顾性研究 选取既往未使用过ICS治疗的哮喘患儿 年龄为3 71 0 20岁的30例作为对照组 选择已规律雾化吸入布地奈德超过6个月 起始剂量1000 g d逐渐减量至250 g d或500 g d并维持该剂量至少3个月的患儿60例 分为BUD250组 吸入BUD250 g 年龄为3 72 0 19岁 BUD500组 吸入BUD500 g 年龄为3 96 0 18岁 测定血清皮质醇和24h尿游离皮质醇与尿肌酐比值 雾化吸入布地奈德对下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPAA 功能无明显影响1 雾化吸入布地奈德6个月对患儿骨代谢无明显影响 一项为期6个月的随机 双盲 平行研究 96例新诊断的哮喘患儿 平均年龄11 5 3 3岁 随机分为4组 布地奈德400组 n 24 400ug d 布地奈德800组 n 24 800ug d 布地奈德800联合VitD组 n 24 布地奈德800ug d 维生素D500IU 对照组 n 24 孟鲁司特根据年龄5mg或10mg口服 研究吸入糖皮质激素对骨代谢的影响 雾化吸入布地奈德对患儿骨生成指标 骨钙素 OC 碱性磷酸酶 ALP 骨吸收指标 型胶原交联C端肽 sCTx 均无明显影响1 1 StelmachI