指南早评早治更新版

2010中国缺血性卒中/TIA二级预防指南,1,中国需要自己的指南,中国缺血性卒中指南修订历程,历时一年广泛征求意见深入讨论几易其稿,非心源性缺血性卒中抗血小板药物治疗的循证历程,缺血性卒中/短暂脑缺血发作二级预防指南,5,病因诊断是二级预防能够被正确理解和实施的前提,缺血性卒中的病因,6,缺血性卒中的病因：动脉粥样硬化血栓形成,与梗死病灶相对应的颅内或颅外动脉闭塞或狭窄(50%或50%但有易损斑块证据)在狭窄或闭塞动脉外无急性梗死灶有至少一个以上卒中危险因素或有至少1个以上的系统性动脉粥样硬化证据,7,缺血性卒中的病因：心源性,大面积脑梗死或多发梗死，符合栓塞病灶特点有高危或低危心源性栓塞的心脏病变不存在与急性梗死灶相对应或能解释病灶分布的颅内外大动脉粥样硬化性狭窄或闭塞,心源性栓塞危险因素的定义,高危：左心房/左心耳附壁血栓、心房颤动、陈发性房颤、病态窦房结综合征、房扑、近期心肌梗死（一个月内）、风湿性二尖瓣或主动脉瓣病变、心脏机械瓣和生物瓣膜置换、射血分数28%的慢性心肌梗塞、射血分数30%的症状性充血性心衰、扩张型心肌病、非细菌性血栓性心内膜炎、感染性心内膜炎、左房粘液瘤、心脏瓣膜赘生物、升主动脉或主动脉弓近心端复杂斑块。,低危：二尖瓣环钙化、房间隔动脉瘤、卵圆孔未闭、卵圆孔未闭合并房间隔动脉瘤、左室非血栓性动脉瘤、无二尖瓣狭窄或心房颤动的孤立性左房湍流。,说明：主动脉弓斑块从病理上应属于大动脉粥样硬化，但因其发生的梗死灶的类型与心源性栓塞相似，从操作层面考虑，将其归类到心源性栓塞。,9,缺血性卒中的病因：急性穿支微小动脉闭塞,与临床症状相吻合的穿支动脉区急性孤立梗死灶；直径小于15mm有至少一个以上卒中危险因素；无局部动脉夹层、纤维肌营养不良、动脉炎或烟雾病等；无心源性栓塞证据；该穿支动脉的父动脉和供血动脉无粥样硬化性狭窄或闭塞（50%或50%但有易损斑块证据） 。,10,大动脉粥样硬化血栓形成,穿支微小粥样瘤（Microatheroma）（起始部200-400um）,病理类似大动脉粥样硬化,穿支脂质玻璃样变纤维素样坏死（终末段70%)的血管影像学证据有相应区域血流灌注下降的证据皮层分水岭和或内分水岭区梗死灶,17,动脉粥样硬化缺血性卒中的发病机制,动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型动脉粥样硬化穿支闭塞型+动脉到动脉栓塞型低灌注栓子清除下降型+动脉到动脉栓塞型动脉粥样硬化穿支闭塞型+低灌注栓子清除下降型+动脉到动脉栓塞型,18,混合型：动脉到动脉栓塞+栓子清除下降,19,混合型：动脉粥样硬化穿支动脉口闭塞+动脉到动脉栓塞+低灌注栓子清除下降型,20,缺血性卒中的病因和发病机制,21,缺血性卒中TIA二级预防策略,动脉源性卒中的二级预防,23,缺血性卒中TIA二级预防的三大基石,缺血性卒中二级预防的五大支柱,Treatment of atherothrombosis,Need for acuteantiplatelet treatment,Need for chronic antithrombotic, anti-inflammatory and vessel wall treatment,Eisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.,Pleiotropic effects of dipyridamole add to inhibition of platelets,胶原凝血酶TXA2,ADP,纤维蛋白原受体,TXA2,ADP,双密达莫,磷酸二酯酶,ADP,GPIIb/IIIa,活化,COX,氯吡格雷,阿司匹林,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Plavix (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,口服抗血小板药物的作用机制,单药还是联合用药？,阿司匹林与潘生丁联合用药,1996年 欧洲卒中预防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者结果：阿司匹林25mg bid，卒中减少18%，出血8.2%潘生丁200mg bid，卒中减少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mg bid，卒中减少37%，出血8.7%安慰剂，出血4.5%,欧洲澳大利亚可逆性缺血性卒中预防试验 （ESPRIT） Lancet 2006; 367: 1665-73,2,739 名有近期（ 6 个月）TIA (33%) 或动脉源性缺血性卒中 (67%)的患者 1 周： 11%1 周 1 个月：22%1 到 6 个月：67% 1376 名阿司匹林 30-325 mg / 天1363 名阿司匹林 30-325 mg /天加双嘧达莫 200 mg bid随访：平均3.5 年(SD 2.0)主要结局：卒中、MI、血管性死亡或重度出血,13%,16%,阿司匹林+潘生丁,阿司匹林,P0.05,主要疗效终点：心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、大出血,主要疗效终点事件发生率%）,20,10,ESPRIT主要结果：卒中二级预防中，加用潘生丁优于单用阿司匹林,2739例近期IS/TIA患者，阿司匹林vs阿司匹林潘生丁，随访.5年,Lancet 2006; 367: 166573,冠心病患者不推荐使用潘生丁,口服常规剂量潘生丁能增加稳定性心绞痛患者运动诱导的心肌梗死发生率，因此不能作为抗血小板药物使用 2002AHA/ACC 指南,稳定性冠心病患者不推荐使用潘生丁 2006 ESC 指南,阿司匹林潘生丁优于氯吡格雷？,ESPS2和ESPRIT证明：阿司匹林潘生丁优于单用阿司匹林,？,亚洲8个国家，1个地区,澳大利亚,非洲和中东3个国家,南美2个国家,北美3个国家,欧洲17个国家,一项全球性研究，20,332名患者来自35个国家的695个研究中心,注: 幻灯片根据口头演讲的数据准确制作。没有与发表的数据核对。R Sacco. 在 ESCo 2008上发表.,32%的亚洲人群18%的中国人群,-,Clopidogrel + ASA +Placebo,ER-DP + ASA + Placebo,Placeboqd,Clopidogrel + ASA + Telmisartan,ER-DP + ASA+ Telmisartan,Telmisartan(80 mg) qd,Clopidogrel + ASA(75 mg/75 mg) qd,ER-DP + ASA(200 mg/25 mg) bid,2x2 factorial design involving 15,500 stroke patients,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,全球最大的卒中二级预防试验,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂与氯吡格雷两组预防卒中复发疗效相当,氯吡格雷,N Engl J Med, 2008 359:1238-1251,主要终点: 卒中复发率,二级终点分析卒中、心梗、血管性死亡,* cox模型的协变量是年龄、基线ACE抑制剂用药、mRS和基线糖尿病状态,氯吡格雷75mg/d,首次发生血管事件的概率(%),随机分组后的年数,氯吡格雷,高危患者数ASA+EP-DP,0.18,0.17,0.11,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,4,101819663936390646888436722961045146101519642930890366842435722781009144,HR=0.99 (95% CI: 0.91-1.06); p=0.7197,0.12,0.13,0.14,0.15,0.16,ASA+EP-DP,N Engl J Med 2008;359.,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂显示大出血事件有增加的趋势,*预先定义的终点,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,0.5,1.0,1.5,2.0,3.0,3.0,2.5,3.5,高危患者数ASA+EP-DP,氯吡格雷,9915971894807247461924401115101519894966994847228466524601103,随机分组后的年数,氯吡格雷75mg/d,ASA+ER-DP,事件率%,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组明显增加颅内出血，而氯吡格雷组所致颅内出血并发症更少,* 这里报告的250次ICH事件包括一级终点的128次ICH事件,卒中首次复发,所有颅内出血*,事件率%,氯吡格雷75mg/d,0.130,0.000,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3.5,3,ASA+EP-DP,0.111,0.093,0.074,0.056,0.037,0.019,随机分组后的年数,ASA+EP-DP,氯吡格雷75mg/d,N Engl J Med 2008;359.,缓释双嘧达莫与阿司匹林复方制剂组最大的不良事件就是不能忍受的头痛，使患者依从性差,N Engl J Med 2008;359.,ProFESS：因不良反应而永久推出研究的患者比例,Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online27 August 2008.,头痛是ER-DP+ASA最常见的不良反应,PRoFESS亚组分析75mg氯吡格雷系中国人及亚裔人种的适宜给药剂量,氯吡格雷与阿司匹林联合用药？,氯吡格雷 75mg 用于不稳定性心绞痛患者预防事件的复发,神经科(?) 长期安全性和有效性资料:在阿司匹林基础上加用氯吡格雷 75mg,阿司匹林与氯吡格雷联合用药,2001年 波立维预防不稳定性心绞痛的缺血事件再发试验（CURE）28个国家、508个研究中心、12564例不稳定性心 绞痛或无Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d症状出现后24小时内使用，持续3-12月，平均9个月,阿司匹林与氯吡格雷联合用药,CURE结果：脑卒中发生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立维1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立维3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.6%，阿司匹林+波立维15.3%（p0.001)致命性出血（包括颅内出血）并不增加,研究目标和设计,R = 随机分组,1 个月访视,开始使用研究药物,MATCH的试验设计是为了明确：在接受氯吡格雷 75mg治疗的高危脑血管疾病患者，比较ASA与安慰剂的疗效和安全性,* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的标准治疗,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,在氯吡格雷基础上长期加用ASA，预防血管事件的疗效并未优于单用氯吡格雷,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,0.001,1.36 (0.86,1.86),73 (1.9),22 (0.6),大出血 (%),0.001,1.26 (0.64, 1.88),96 (2.6),49 (1.3),危及生命的事件 (%),p 值,% 绝对差异（95% CI）,ASA*(n=3,759),安慰剂*(n=3,781),出血事件的类型 * (%),42 (1.1),11 (0.3),40 (1.1),25 (0.7),胃肠道颅内,51 (1.4),21 (0.6),加用ASA显著增加危及生命的事件及大出血,*“危及生命”的定义： 任何致命的出血事件，或血红蛋白降低 5g/dl，或严重低血压需要给予 inotropes (出血性休克)，或有症状的颅内出血，或需要输血 4单位 RBC或相当容量的全血“大出血”的定义：严重致残 (伴持续性后遗症)，或眼内出血导致视力严重丧失，或需要输血 3 单位RBC或相当容量的全血 lancet 2004,*所有病人均接受氯吡格雷及其它标准治疗,胃肠道,联合治疗3个月内的出血风险未增加,Diener H, Lancet 2004;364:331-337,对缺血性卒中高危患者的长期二级预防，应单用氯吡格雷保证最优获益风险比,RRR: 17.1 % (95% CI: 4.4%28.1%)P=0.01,Primary Outcome Event Rate (%),0,2,4,6,8,10,Months Since Randomization,0,6,12,18,24,30,氯吡格雷75mg + ASA,安慰剂 + ASA,N=9,478,* Post hoc analysis.,Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982-1988.,8.8%,7.3%,对于高危人群，双重抗血小板治疗有显著获益*“CAPRIE样队列”,心血管死亡/心梗/卒中,既往心梗,既往缺血性卒中,既往PAD,整个队列,入组时曾患MI、卒中或PAD的患者出现一级终点的危险比,入组时曾患MI、缺血性卒中（IS）或症状性外周动脉病（PAD）的患者随机分组接受安慰剂加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出现复合终点心血管死亡、心梗或卒中的危险比（HR）和95%CI。,既往有心梗或缺血性卒中在短期内联合用药是显著有效的,0.5,1,2,安慰剂氯吡格雷HR（95% & CI) P值8.3%6.6%0.774 (0.613, 0.978)0.03110.7%8.4%0.780 (0.624, 0.976)0.0298.7%7.6%0.869 (0.671, 1.125)0.2858.8%7.3%0.829 (0.719, 0.956)0.010,N=3846,N=2838,N=3245,CHARISMA研究“CAPRIE样队列”分析,Bhatt et al. JACC vol 49, No 19, 2007,N=9,478,哪些高危人群将得益于双联抗血小板治疗？,应该何时启动二级预防？,二级预防应该从急性期就开始实施-2010中国缺血性卒中TIA指南,卒中二级预防的启动时机？,急性期治疗,一周二周 三周 四周,二级预防,Sub title,急诊室是二级预防的第一战线,卒中后应尽早启动二级预防，降低致残率 二级预防越早，病人的依从性越好 二级预防越早，病人的二级预防效果越好,0,5,10,15,20,25,30,35,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,Days,Percentage of patients,TIA/小卒中后48h内发生卒中风险最高,Neurology 2005; 64: 817-20.,4项队列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%发生在卒中发作当天9%发生在卒中发作前一天43%发生在卒中发作事件的七天内,应快速诊断、尽早启动抗血小板治疗,TIA后24小时内，20人里就有1人会继发卒中,Neurology 2009;72:19411947,EXPRESS (2002-07),Rothwell PM, Giles MF, Chandratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.,P1/3 MCA供血区)1例患者发生神经症状恶化；58%的患者神经症状有改善氯吡格雷负荷剂量联合ASA治疗可能是安全的，但需要在更严重病变和明确病因的卒中患者中进行更多的研究（大动脉vs小动脉病变）,Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 17, No. 1 (January-February), 2008: pp 26-29,CARESS和CLAIR研究，为卒中急性期短期应用抗血小板联合治疗再添新证据！,氯吡格雷和阿司匹林减少症状性颈动脉狭窄的栓子,随机、双盲、安慰剂对照、平行组 (n100),D1,D2,D7 1,氯吡格雷N50,R,所有病人从第1天到第71天都服用ASA 75 mg o.d.,安慰剂N50,D-1,MES 检测,MES 检测,ASA +CLO 300 mg,ASA + CLO 75 mg o.d.,ASA + 安慰剂,ASA + 安慰剂 o.d.,筛查,51,38,37,44,25,20,0,10,20,30,40,50,60,基线,第1天,第7天,氯吡格雷显著减少近期有症状的颈动脉狭窄患者MES的发生率,主要终点事件: 在第2天和第7天MES+的病人数,RRR 25.2%p = 0.078,RRR 37.3%p = 0.011,MES+（阳性）的病人数,1. Markus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340.,与单用ASA比较，氯吡格雷联合ASA治疗显著降低每小时MES的频率,72.7,43.8,0,20,40,60,80,100,第2天,RRR 39.8%P = 0.005,MES 百分比 (%),MES-阳性患者,74.1,56.0,RRR 24.4%P = 0.065,5.9,1.8,0,2,4,6,8,10,RRR 61.4%P = 0.001,MES 发生频率 (MES/小时),MES 发生频率,9.5,3.3,RRR 61.6%P0.05.,CARESS,CARESS：ASA单药治疗组有4例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现大出血/致命性出血,CLopidogrel plus ASA for Infarct Reduction in acute stroke / TIA patients with large artery stenosis and microembolic signals氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较,CLAIR: 研究设计,前瞻性、随机、平行对照、结局盲法评定 (PROBE),CLAIR: 研究人群,卒中/TIA 7天CT排除颅内出血和颅内肿瘤有TCD或MRA检测证实的供应相应脑区的颅内外ICA或MCA显著狭窄签署知情同意书MES 阳性 (根据当地中心),氯吡格雷75mg联合ASA治疗第2天，MES的阳性率显著降低达42%,氯吡格雷75mg联合ASA治疗第7天，MES阳性率进一步显著降低达54.4%,氯吡格雷联合ASA的微栓子信号(MES)数目较ASA显著减少,CLAIR: ASA单药治疗组有2例卒中复发氯吡格雷联合ASA组未发现严重出血并发症和死亡,*2例为皮肤粘膜轻微出血,结合 CARESS & CLAIR 研究结果，ASA单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合ASA,联合治疗 单药治疗p 氯吡格雷ASA ASA卒中 CARESS1070 4 CLAIR980 2总体0 60.03卒中/TIA CARESS1075 12 CLAIR982 3总体7 150.18,TIA不应做为RCT的临床终点，因为TIA难以诊断，及临床相关性不强-H.C. Diener， 2008 ESC 2nd TIA symposia,CLAIR研究结论,提供了亚洲人群卒中急性期短期应用双联抗血小板治疗的新证据在颅内动脉粥样硬化为主的亚洲患者中，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林可以有效减少微栓子信号联合治疗较单药治疗有减少卒中再发的趋势，结合CARESS研究结果，联合治疗显著减少治疗7天内的卒中再发风险,抗血小板治疗应该使用多长时间?,动脉粥样硬化血栓形成疾病患者3年事件率高达28.4%，是一年事件率的两倍！,* 所有的事件率经年龄和性别校正,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,不同血管床病变中，脑血管病变患者的缺血事件发生率最高！,缺血事件：MI/卒中/血管性死亡,MI, 心肌梗死; CAD, 冠状动脉疾病; CVD, 脑血管病; PAD, 外周动脉病,* 所有的事件率经年龄和性别校正,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,脑血管病变患者的卒中再发率最高,MI, 心肌梗死; CAD, 冠状动脉疾病; CVD, 脑血管病; PAD, 外周动脉病,* 所有的事件率经年龄和性别校正,随访3年事件率不同基线病变情况,European Heart Journal Advance Access published August 31, 2009 presented at ESC 2009,所有的预防药物对所有人效果都一样吗？,卒中风险分层指导抗血小板药物使用 Essen评分,1. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events Lancet 1996;348:1329-1339,基于CAPRIE卒中亚组开发的卒中预测模型,ESSEN评分：预测卒中复发或严重血管事件的风险,REACH登记研究68,236名患者,“结果显示：ESRS可以预测处于稳定期的卒中门诊和住院患者发生卒中和复合CV事件(CV死亡、心梗、卒中)的风险 ”,CV = 心血管; ESRS = Essen卒中风险评分;,Stroke. 2009;40:350-354,84,研究人群,REACH登记研究68,236名患者,18,992 TIA / 缺血性卒中,16,448名合格患者,排除2,544位房颤患者,15,605名患者入组研究,排除843位未进行1年随访的患者,TIA = 短暂性脑缺血发作,Stroke. 2009;40:350-354,Christian Weimar, et al. The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events. Stroke, 2009, 40:350-354.,REACH:ESSEN评分越高，卒中和复合心血管事件发生率越高,REACH研究入选15,605例病情稳定的缺血性卒中/TIA门诊患者(排除房颤患者)，随访1年无论住院或门诊患者，ESSEN评分有助于识别高危患者，评估卒中患者再发风险,事件率/年%,SCALA：近60%的患者处于高复发风险,Weimar C. Rother J. et al. J Neurol, 2007, 254 (11).1562-1568,Essen卒中风险评分,SCALA研究（前瞻性观察队列），85家卒中单元，德国，852例，急性缺血性卒中/TIA，不予干预，平均随访17.5个月,ESSEN评分的应用,极高危,高危，卒中风险4,中危，卒中风险4,ESSEN评分的应用,极高危,高危，卒中风险4,中危，卒中风险6的卒中极高危患者比例较低(仅96位患者，占1.4%)，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉-动脉栓塞,卒中事件率/年(%),2007年8月-2008年7月全国132个医院前瞻性连续登记研究随访时间点：发病后十二个月终点事件卒中事件复发：致死性+非致死性联合血管事件：卒中复发+其他血管,中国急性脑血管病事件登记(RACE)数据库ESSEN效度分析,RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009,按Essen卒中风险分层量表中危险因素分布 %( N=13082),RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009,高危：46.05%，卒中事件与联合血管事件的复发增加！,高危（46.05%）,ESSEN量表得分分布,不同ESSEN分层对卒中事件/联合血管事件（%）的预测价值,RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009,CNSRChina National Stroke Registry,指南的推荐,* old recommendation: Class IIa, Level A,ER-DP = extended-release dipyridamole; ASA = aspirin; CP = clopidogrel,N