(吴瑞芳)子宫颈癌筛查方法及评价

1 子宫颈癌筛查方法及其评价 北京大学深圳医院吴瑞芳 2 提要子宫颈癌筛查的概念子宫颈癌筛查技术子宫颈癌筛查技术的应用 方案的选择及评价 3 子宫颈癌筛查的概念 4 子宫颈癌筛查的概念 筛查是对危险人群的公共健康状态的调查 在无症状的妇女中检测癌前病变 而不是个例的诊断筛查对象为所有有患宫颈癌危险的妇女这些妇女大多没有任何症状筛查目的是筛查出可能发展成癌的癌前病变者筛查不是诊断阳性病例需进一步确诊 5 人乳头瘤病毒 HPV 子宫颈癌 无包膜的20面体对称的核壳病毒表面有72个壳微粒病毒颗粒由单拷贝DNA和蛋白质组成基因结构为双股环状DNA 6 HPV型别与致癌性 约40种型别涉及生殖道感染 20种与肿瘤相关低危型HPV 6 11 42 43 44等主要引起 低度子宫颈上皮内瘤样病变生殖器尖锐湿疣高危型HPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59 68等出现在 低或高度子宫颈上皮内瘤样病变 CIN 子宫颈癌多种型别混合感染超过30 高危型HPV持续感染才引起子宫颈癌 7 宫颈的特殊部位 转化区对高危型HPV敏感致癌过程分多个阶段第一阶段 转化区细胞感染高危型HPV 部分持续感染大多数在感染HPV9 15个月后通过自身免疫排毒5 10 的高危HPV感染在35岁以后呈持续感染状态第二阶段 持续感染妇女出现细胞学异常第三阶段 少数持续感染妇女病变进展 8 9 BasalCellLayer StratumSpinosum Parabasal StratumGranulosum Intermediate SuperficialLayer 基底层细胞 10 游离形式和整合形式HPV的作用 HPV 从基底细胞到表层细胞l 4Week早期基因表达E4 E5 6周早期基因表达E6 E7 病毒DNA继续快速复制 HPV感染 CIN2 3 8周L1L2蛋白形成 病毒重组 将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物 游离 整合 11 Episomal Histologyofalow gradelesion wartyprotuberance MultipleHPVvirionspercellnucleusNotintegratedwithhumanDNA 12 子宫颈癌前病变子宫颈上皮内瘤样病变 CIN 依不典型增生的程度分为 CINI CINII CINIIILSIL CINIHDIL CINII CINIII 13 CIN是发生在癌前的病变宫颈外观可正常细胞或组织学已发生异常增殖CIN转归 双向发展恢复正常进一步恶变CIN时期相对较长可无任何症状长达5 20年早期发现可以治愈 14 简化的模示图 HPV感染 CIN1 CIN2 3 浸润癌 宫颈局部 宫旁浸润 远处转移 正常 转归受HPV感染型别和年龄的影响 15 子宫颈癌筛查的重要意义 子宫颈癌不治疗 将危及生命浸润癌治愈率 与诊断时的分期及治疗措施密切相关子宫颈癌有效干预 包括筛查 治疗癌前病变与癌症 子宫颈癌前病变多无症状 妇科检查亦难发现 有症状的患者80 以上就诊时已为浸润癌从HPV感染到宫颈癌前病变长达5 20年 此阶段有足够时间筛查 早期发现 治愈 16 子宫颈癌筛查技术 17 细胞学涂片 唯一用于大样本筛查 并证实能有效减少子宫颈癌发病率与死亡率的方法VIA VILI HPV等检测技术 已证实了其作用 但没有证据表明可与细胞学涂片相媲美筛查出的阳性结果 需要阴道镜及活检病理进一步的诊断证实 子宫颈癌筛查方法 18 肉眼检查 visualinspection 指用化学溶液涂抹宫颈后 直接肉眼观察诊断子宫颈病变VIA visualinspectionwithaceticacid 3 5 的冰醋酸涂抹子宫颈后1分钟 观察宫颈上皮的反应根据白色病变的厚薄 边界 轮廓和消失的快慢作出诊断VILI visualinspectionwithLugol siodine 4 5 的碘液涂抹子宫颈后 未着色区为病变区根据未着色的程度 局部平坦或隆起 边界状态 距鳞柱交界的距离 病灶大小 单块或多块病灶等作出初步诊断 19 20 21 子宫颈细胞学技术 子宫颈细胞学检查可发现未来可能转化为癌细胞的异常细胞 涂片质量直接影响癌前病变与宫颈癌的早期诊断 22 传统巴氏细胞学涂片1941年Papanicolaou 巴氏 发明筛查人群子宫颈浸润癌的发病率降低了70 90 技术人员经长期严格培训才能稳定 准确判别结果准确性受影响因素多 取材 制片 染色 阅片假阴性率约为15 40 23 20世纪末细胞病理学的创新 制片技术创新 自动液基细胞制片系统筛阅片创新 人工光镜筛片计算机筛片系统理论创新 巴氏分级TBS诊断形式 24 薄层液基细胞学技术 AutoCytePrep ThinPrep两种提高了样本收集率 细胞均匀单层分布在玻片上去除血液 黏液及过多的炎性细胞薄片中的不正常细胞容易被观察提高了发现低度和高度病变的敏感度识别高度病变的灵敏度和特异度分别为87 和94 25 液基细胞学检测样本采集器 宫颈癌好发部位 26 子宫颈液基细胞学技术 液基细胞薄层涂片技术自动制片 染色 27 巴氏涂片 超薄液基制片 细胞学检查 28 TBS描述性诊断的特点 对涂片质量的判断对细胞病变的描述对诊断及治疗的建议 29 HPVDNA检测 杂交捕获 HC 试验 是用于检测HPVDNA的新技术HC2已获FDA批准用于子宫颈癌筛查HC2同时检测13种高危型HPVHPV 16 18 31 33 35 39 45 51 52 56 58 59和68 30 HC2HPV检测样本采集器 31 杂交捕获试验的特点 检测方法简单检测效率高实验室无特殊要求高危型HPV检测敏感度较高重复性好适用于大样本筛查价格昂贵不能具体分型 32 HPVDNA检测的用途对于ASC US是进一步诊断的有效方法单独或与细胞学联合用于子宫颈癌的初筛子宫颈上皮内瘤变和癌症治疗后的监测 33 新的筛查技术 TruScreen 34 阴道镜检查 Colposcopy 强光源下双目立体放大镜直接观察宫颈和下生殖道上皮的病变发现肉眼看不见的亚临床病变在可疑病变处定位活检提高活检的阳性率和诊断的准确率临床可疑或细胞学检查异常时行阴道镜检查与细胞学合用减少假阴性 提高早诊率颈管刮术或锥切 筛查阳性进一步诊断的金标准 病理诊断 35 子宫颈癌筛查技术的应用 方案的选择及评价 36 子宫颈癌预防的三个主要措施 鼓励妇女参加筛查采用高质量的筛查方法采取有效的治疗手段 RoblesS PAHO 2003 37 通过发现和治疗CIN降低子宫颈癌患病率和死亡率 子宫颈癌筛查项目的目标 38 中国 子宫颈癌筛查及早诊早治指南 筛查建议 1 筛查对象 3年性生活从HPV感染到CIN至少需要3 5年 21岁有性行为19岁以下的宫颈癌极为罕见 39 中国 子宫颈癌筛查及早诊早治指南 筛查建议 2 筛查最佳起始年龄经济发达区 25 30岁经济欠发达区 35 40岁高危人群筛查起始年龄提前终止年龄65岁后可不再筛查 40 中国 子宫颈癌筛查及早诊早治指南 筛查建议 3 筛查间隔每年一次 连续2年正常 则3年一次连续2年细胞学 HPV正常 可5 8年一次高危人群每年一次 41 中国 子宫颈癌筛查及早诊早治指南 筛查建议 4 筛查方案最佳筛查方案 HPV检测 液基细胞检测 灵敏度98 特异度 80 HPV 筛查间隔3 5年 HPV 者每年随访一次一般筛查方案 HPV 巴氏涂片基本筛查方案 仅用肉眼观察 灵密度70 可发现2 3以上患者 假阳性率25 42 经济发达地区妇女筛查方案 医生取材液基细胞学检查 HPV检测 HPV阴性Cyto ASC US HPV阳性Cyto ASC US HPV阴性Cyto ASC H HPV阳性Cyto ASC H 阴道镜检查 多点活检 ECC 相应治疗 随访 次 3 5年 随访 次 年 43 经济欠发达地区妇女筛查方案 医生取材液传统巴氏涂片 HPV检测 HPV阴性Cyto ASC US HPV阳性Cyto ASC US HPV阴性Cyto ASC H HPV阳性Cyto ASC H 阴道镜检查 多点活检 ECC 相应治疗 随访 次 3 5年 随访 次 年 44 贫困地区妇女筛查方案 肉眼观察 VIA VIA阳性 VIA阴性 相应治疗 定期随访 45 根据筛检结果确定筛查间隔 中国癌症研究基金会 HPV 细胞学 ASCUS 1次 3 5年HPV 细胞学 ASCUS 次 年HPV 细胞学 LSILHPV 细胞学 ASCUS均应做阴道镜检多点活检和宫颈管诊刮 ECC 并做相应处理 46 人群的筛查 利用巴氏涂片筛查已有50年经验国际资金支持的流行病学调查部分地区政府资金支持的筛查慈善资金支持的筛查机会性筛查 医院对就诊病人的筛查 我国筛查方案的实施 47 集中宣读知情同意书 研究对象签署知情同意书 填写调查表 阴道镜检查 细胞学 HPV取材 VIA 醋酸试验 碘试验 阴道镜检查异常 阴道镜检查正常 细胞学结果正常 细胞学LSIL或ASCUS HPV阳性 筛查结束 阴道镜活检或ECC 直接活检或ECC 细胞学 HPV 人群流调筛查流程 48 人群液基细胞学结果与HPV感染的关系 LCTHPV H阳性N ORARP 正常78 7 9 1 0ASCUS AGC44 42 3 4 477 2LSIL27 93 1 39 897 5HSIL10 100 LSIL LSIL合计159 14 深圳1137例人群流调 49 液基细胞学结果与HPV感染的关系 深圳1137例人群流调 1137份标本经LCT制片获满意结果1127例 50 人群122例阴道镜活检病理结果与HPV感染的关系n 深圳1137例人群流调 51 深圳1137例人群流调 人群细胞学与阴道镜病理结果对照n 阴道镜病理 深圳1137例人群流调 8 0 8 0 7 10 3 2 2 9 11 30 6 3 8 3 5 45 5 2 18 2 1 33 3 2 66 7 29 2 6 10 0 9 细胞不满意标本10例 其中病理正常9例 慢性炎1例 3 27 3 942 92 4 37 54 4 4 11 1 1 9 1 0 984 86 5 52 患者因其他病就诊 经患者知情同意做子宫颈癌筛查项目 其他筛查方法 阴道镜检查 HPV 细胞学 醋酸试验 碘试验 阴道镜检查异常 细胞学结果正常 LSIL或ASCUS HPV阳性 筛查结束 巴氏涂片 液基薄片 机会性筛查流程 高危因素 可疑 活检或 ECC病理诊断 53 院内液基细胞学结果与HPV感染的关系 北大深医36130例机会性筛查 54 院内阴道镜活检病理结果与HPV感染的关系n 阴道镜下宫颈病理3324例 诊断CIN以上病变2229例 北大深医36130例机会性筛查 55 院内阴道镜病理与细胞学结果对照n 阴道镜病理 北大深医36130例机会性筛查 56 液基细胞学结果与HPV感染的关系 LCTHPV H阳性n 人群医院正常78 7 9 789 15 92 ASCUS AGC44 42 3 1811 41 12 LSIL27 93 1 1126 74 86 HSIL10 100 328 93 71 合计161 14 3759 34 18 深圳1137例人群流调与北大深医36130例机会性筛查比较 57 病理学结果与HPV感染的关系 病理HPV H阳性n 人群医院正常 炎症1087 8 3 47 8 1095 70 7 CIN 36 77 8 1341 85 4 CIN 11 100 454 94 3 CIN 39 100 351 97 7 早浸癌040 97 5 浸润癌043 97 7 合计1137 14 3324 83 5 深圳1137例人群流调与北大深医36130例机会性筛查比较 58 病理学结果与细胞学的关系 细胞ASCUSLSILHSIL病理人群医院人群医院人群医院CIN CIN CIN 深圳1137例人群流调与北大深医36130例机会性筛查比较 504231488846301845272202433296144 59 北大深医36130例机会性筛查 细胞学 41例HPV 细胞学 479例HPV HPV 134例细胞学 HPV 2474例细胞学 阴道镜检查 发现1806个病例 只发现12个病例 发现223个病例 只发现66个病例 3128例 60 N 3128 100 HPV HPV HPV HPV CIN 195cases CIN 18cases CIN 9cases CIN 1067cases CIN 309cases CIN 364cases Cancer1cases 阴道镜检查 活捡 病理学 Cyto Cyto 479例 5 31 2474例 79 09 3128例细胞学 HPV检测 阴道镜检查 病理学检查 ASCUS AGC 北大深医36130例机会性筛查 Cancer66cases CIN 11cases CIN 1cases Cancer3cases CIN 43cases CIN 11cases CIN 9cases 此3例LCT为外院结果 41例 1 3 134例 4 28 175例 5 59 2953 94 4 61 深圳1137例人群流调 细胞学 916HPV 细胞学 62HPV HPV 78细胞学 HPV 81细胞学 阴道镜检查 发现40个病例 发现3个病例 只发现5个病例 只发现2个病例 0 CINII 0 1 0 62 筛查方法的评价 N 122 1137 评价的金标准是122例病理学结果 1128例多种方法同步检测HPV 细胞学检测对CIN2 的阴性预测值达100 0 99 9 深圳1137例人群流调 63 细胞学和HPV HC 检测 CIN2 3病变的敏感度和阴性预测值 机会性筛查 细胞学 HPV检测对CIN2 的阴性预测值达99 87 3128例有病理者人群筛查 细胞学 HPV检测对CIN2 的阴性预测值达100 0 深圳1137例人群流调与北大深医30387例机会性筛查比较 92 9 100 0 100 0 64 高危型HPV感染对于病理诊断 CIN2病变 1137例敏感度100 0 特异度87 1 阳性预测值8 8 阴性预测值100 0 3324例病理敏感度96 33 特异度21 01 阳性预测值29 22 阴性预测值94 42 深圳1137例人群流调与北大深医36130例机会性筛查比较 65 IARC